胞外体在肿瘤发展中的作用及其在肿瘤诊疗中应用的研究进展.pdf

2023,43(8)http:/J Clin Pathol Res 临床与病理杂志胞外体在肿瘤发展中的作用及其在肿瘤诊疗中应用的研究进展张霞1,2，王晓岩3，黄艳萍2 综述 张斌2 审校(1.大连市第五人民医院肿瘤科，辽宁 大连 116081；2.大连医科大学附属第一医院肿瘤科，辽宁 大连 116021；3.大连市第五人民医院放射科，辽宁 大连 116081)摘要 胞外体来源于机体细胞，具有纳米级囊泡结构，在恶性肿瘤发生和发展中发挥重要作用。囊泡可运载不同成分，成为肿瘤药物治疗的有效传递工具。胞外体具有天然的生物学起源，不易被免疫系统排斥，可参与基因转录、基因翻译调节、生长、增殖、再生及发育等生理功能，在恶性肿瘤诊疗中发挥重要作用。肿瘤来源胞外体可以通过多途径促进肿瘤侵袭、迁移和血管生成，诱导化学治疗耐药及肿瘤免疫逃逸，从而促进癌症发生和发展。胞外体可通过进行新型肿瘤标志物的探索、肿瘤疫苗的开发研究、作为药物传递的载体等方面发挥对肿瘤诊疗的作用，有望成为肿瘤药物治疗的有效靶向运载工具。关键词 胞外体；肿瘤；药物载体；诊断；治疗Advanced research on the role of exosomes in tumor development and its application in diagnosis and treatment of tumorZHANG Xia1,2,WANG Xiaoyan3,HUANG Yanping2,ZHANG Bin2(1.Department of Oncology,Fifth Peoples Hospital of Dalian,Dalian Liaoning 116081;2.Department of Oncology,First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian Liaoning 116021;3.Department of Radiology,Fifth Peoples Hospital of Dalian,Dalian Liaoning 116081,China)ABSTRACT Exosomes are derived from body cells and have nanoscale vesicle structures,and play a crucial role in the occurrence and development of malignant tumors.These vesicles can carry various components,making them effective delivery vehicles for tumor therapy.DOI：10.11817/j.issn.2095-6959.2023.220040收稿日期(Date of reception)：2023-02-12第一作者(First author)：张霞，Email:,ORCID:0009-0009-2471-1361通信作者(Corresponding author)：张斌，Email:zhangbin_,ORCID:0000-0002-5309-4333基金项目(Foundation item)：辽宁省教育厅科学研究经费项目(LJKZ0861)；大连市医学科学研究计划(2011012)。This work was supported by the Scientific Research Fund Program of Liaoning Educational Department of Liaoning Province(LJKZ0861)and the Medical Science Research Program of Dalian(2011012),China.REVIEWS 综 述1561临床与病理杂志,2023,43(8)http:/Exosomes have natural biological origins,are less susceptible to immune system rejection,and participate in physiological functions such as gene transcription,gene translation regulation,proliferation,regeneration,and development,making them vital in the diagnosis and treatment of malignant tumors.Tumor-derived exosomes can promote tumor invasion,migration,growth and angiogenesis through various pathways.They can induce resistance to chemotherapy and tumor immune escape,thereby promoting cancer occurrence and development.Exosomes play an important role in tumor diagnosis and treatment through the exploration of novel tumor markers,the development of tumor vaccines,and as drug delivery carriers.It is expected to become an effective targeted delivery vehicle for tumor drug therapy.KEY WORDS exosome;tumor;drug carrier;diagnosis;treatment1983年，Harding等1首次在鼠和绵羊的网织红细胞中发现细胞外囊泡，该囊泡的分泌使网织红细胞丧失大部分的活性膜蛋白，转化为成熟红细胞，是细胞排出多余膜蛋白的方式。随着对该囊泡研究的深入，Johnstone等2在1987年将其正式命名为胞外体(曾称：外泌体)。胞外体是细胞间信息交流的重要媒介，并在疾病发生和发展过程中发挥不可或缺的作用3-4。胞外体形成包括质膜2次内陷和晚期内吞体的形成2个部分5。质膜首次内陷包裹许多表面膜蛋白及腔外可溶性蛋白，形成早期内体。早期内体在高尔基体等细胞器及胞内体蛋白分选转运复合物等作用下形成晚期内体。晚期内体第2次质膜内陷生成含有多个腔内囊泡的晚期内吞体。晚期内吞体一方面可以选择与自噬体进行结合，从而导致“货物”降解被细胞重新摄取；另一方面可以与质膜进行融合并释放胞外体6，将胞外体脱落到细胞外间隙或唾液7、尿液8、血液9、母乳10-11等各种体液中。胞外体通过体液运输到达受体细胞附近后，通过多种方式与受体细胞相互作用。首先胞外体膜表面配体与受体细胞膜表面受体结合，进而被识别、内吞至胞内发挥作用12；其次胞外体膜表面的配体与细胞膜表面的受体结合，激活下游信号通路，影响靶细胞功能；再次细胞通过脂筏、吞噬、巨胞饮等作用完整内吞胞外体；最后胞外体膜与细胞膜通过膜融合，将腔内物质释放到胞内发挥作用。在肿瘤演变过程中，胞外体起到不可忽视的作用13。本文就胞外体的组成、促进肿瘤发生和发展的机制、诊疗应用及胞外体载药等相关研究进行综述。1 胞外体的组成 胞外体由磷脂双分子层包裹，内含丰富的蛋白质、脂质、核酸等生物活性成分。1.1 蛋白质胞外体蛋白质包括膜蛋白和膜内蛋白。膜蛋白可细分为2类：1)非特异性膜蛋白，区别于胞外体与其他细胞外囊泡的标志物，如CD9、CD63、CD81、CD82；2)特异性膜蛋白，用来鉴定特定细胞来源的胞外体，如结肠上皮细胞来源的胞外体含有A33蛋白14，急性肾损伤患者尿液中胞外体胎球蛋白A表达显著升高15，黑色素瘤患者血浆中胞外体富含肿瘤相关标志物窖蛋白-116。膜内蛋白主要是热激蛋白(heat shock protein，HSP)70、HSP60、HSP90等，晚期内吞体合成蛋白(凋亡诱导因子6相互作用蛋白抗体、肿瘤易感基因101重组蛋白)，细胞骨架蛋白(肌动蛋白、微管蛋白)，人表皮受体家族等6,16。1.2 脂质脂质富含鞘磷脂、胆固醇、磷脂酰肌醇等成分17。脂质分子不仅参与维持胞外体形态，也可作为信号分子参与生物学过程，如传递前列腺素、磷酸激酶C、磷酸激酶D等。胞外体可通过作用于受体细胞改变受体细胞脂质(特别是胆固醇和鞘磷脂)组成，进而影响细胞内稳态18-19。1.3 核酸核酸是胞外体的重要成分之一，微核糖核酸(micro-ribonucleic acid，miRNA)和 信 使 核 糖 核 酸1562胞外体在肿瘤发展中的作用及其在肿瘤诊疗中应用的研究进展 张霞，等(messenger ribonucleic acid，mRNA)是在胞外体中发现的第1类核苷酸。随着研究不断深入，转移核糖核酸(transfer ribonucleic acid，tRNA)、长 链 非 编 码RNA和病毒RNA等其他类型RNA也陆续在胞外体中发现，且在细胞靶向、基因沉默、癌变及肿瘤进展中发挥作用18-19。2 胞外体促进肿瘤发生和发展的机制 正常人血液中约含有2 000万亿个胞外体，肿瘤患者血液中约含有4 000万亿个胞外体，提示胞外体是影响肿瘤发生和发展的重要因素20。胞外体促进癌症发生和发展的机制主要分为以下4方面：1)促进肿瘤侵袭和转移；2)促进肿瘤血管生成；3)促进肿瘤细胞耐药；4)促进肿瘤免疫逃逸(图1)。2.1 促进肿瘤侵袭和转移肿瘤转移是恶性肿瘤细胞从原发部位，经淋巴管、血液或者体腔到达其他部位继续生长的过程。胞外体在肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用。胃癌细胞MGC803来源的胞外体中miR-21-5p高表达，可以抑制转化生长因子-Smad信号通路中Smad 7蛋白的表达，促进间充质细胞从上皮表型向间充质表型转化21。胰腺癌患者与健康人血清纯化的胞外体相比，蛋白质表达水平有显著差异，用癌症患者血清纯化的胞外体处理胰腺癌细胞，胰腺癌细胞钙黏蛋白表达水平显著下降且波形蛋白表达水平显著升高，证明胰腺癌患者来源的胞外体能促进上皮-间充质转化22。胰腺癌细胞来源的胞外体可以富集整合素 v5，选择性黏附于肝脏内细胞外基质较丰富区域，进而激活Src蛋白的磷酸化以及促炎因子S100基因的表达，触发炎症反应和免疫抑制性细胞的富集，利于转移前微环境形成23。肺癌细胞来源的胞外体可以诱导转移前微环境中组织驻留巨噬细胞上调免疫抑制分子程序性死亡受体配体 1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的表达并分泌大量乳酸，从而建立免疫抑制微环境以利于肿瘤转移24。乳腺癌细胞分泌胞外体miR-21可以刺激破骨细胞分化，也有助于重建肿瘤细胞骨转移的转移前微环境形成24。卵巢癌细胞来源胞外体富含CD44，CD44可以通过胞外体转移至腹膜间皮细胞，使其形态转换为纺锤式，并诱导间皮细胞释放基质金属蛋白酶-9，参与破坏间皮屏障，促进癌细胞侵袭25。2.2 促进肿瘤血管生成肿瘤部位血管生成过程包括血管内皮基质降解，内皮细胞移行、增殖等26。内皮细胞来源的胞外体维持内皮细胞稳态，但肿瘤来源的胞外体则会打破稳态，促进异常血管生成。结直肠癌细胞系来源的胞外体miR-25-3p转移到内皮细胞附近，调节血管内皮细 胞 生 长 因 子(vascular endothelial growth factor，VEGF)受体水平并调控闭锁小带蛋白1和血脑屏障紧密连接相关蛋白表达，导致血管通透性升高27。可溶性E-钙黏蛋白在卵巢癌患者血清和腹水中高表达，提示不良预后。可溶性E-钙黏蛋白阳性胞外体在内皮细胞迁移和血管形成实验中表现出显著促血管反应28。慢性粒细胞白血病系LAMA-84细胞的胞外体可以促进人血管内皮细胞中血管细胞黏附因子1、可溶性血管细胞黏附分子1、细胞间黏附因子1和白细胞介素(interleukin，IL)-8的表达，促进新生血管生成29。VEGF及其同源受体VEGF受体2已被公认为主要负责刺激血管生成，卵巢上皮癌细胞OVACAR-3来源的胞外体可以诱导VEGF表达和分泌，促进内皮细胞增殖和迁移30。2.3 促进肿瘤化学治疗耐药化学治疗(以下简称“化疗”)耐药是癌症治疗的难题，胞外体可以参与肿瘤化疗耐药。胞外体作用于癌细胞产生耐药的机制涉及多个方面：1)胞外体介导的药物直接排出，减少药物在胞内停留时间，导致药效降低。顺铂在胞内主要位于溶酶体，Safaei等31发现对顺铂耐药的肿瘤细胞系中溶酶体区室比对顺铂敏感的肿瘤细胞系要小，耐药细胞以胞外体的形式排出顺铂，弥漫大B细胞淋巴瘤患者多选择进行免疫治疗，但仍会出现疾病复发。弥漫性大B细胞淋巴瘤将蒽环类药物如阿霉素和吡喹酮蒽二酮以胞外体的形式向外排出，产生耐药性32。但是如果在治疗过程中联合使用吲哚美辛抑制胞外体转运过程中的腺苷三磷酸结合盒转运蛋白A3会促进药物在核内滞留，增强药物抗肿瘤效果。细胞外环境酸化会使黑色素瘤细胞释放胞外体数量增加以便排出顺铂药物，有助于黑色素瘤细胞对顺铂治疗产生耐药性33。2)肿瘤细胞之间对药物敏感性的差异促使耐药细胞通过胞外体向敏感细胞传送自身携带蛋白质或者核酸诱导敏感细胞产生耐药。药物转运蛋白p-糖蛋白是编码多重耐药蛋白1基因的关键分子。分别用紫杉醇处理对紫杉醇耐药或敏感的卵巢癌细胞系一段时间后发现，耐药癌细胞内紫杉醇含量少，但其分泌的胞外1563临床与病理杂志,2023,43(8)http:/体内却含有大量紫杉醇。胞外体内p-糖蛋白表达量显著上调。将耐药株与敏感株进行共培养发现，敏感株内p-糖蛋白也显著富集，同时对紫杉醇耐药性也显著提高31。顺铂耐药肺癌细胞 A549 分泌的胞外体miR-100-5p表达量显著下调，并以哺乳动物雷帕霉素靶蛋白依赖的形式使得敏感细胞获得耐药性34。另一项实验研究35也证实耐索拉非尼的肝细胞癌细胞中circRNA-SORE显著上调，而沉默circRNA-SORE则显著增加索拉非尼诱导的肝细胞癌细胞凋亡，同时也发现circRNA-SORE通过胞外体在细胞间传播，介导非耐药细胞获得耐药性。胞外体介导的耐药性传播现象在卵巢癌和前列癌也已有文章36报道。2.4 促进肿瘤免疫逃逸癌症进展与免疫细胞亚群失调密切相关，肿瘤细胞通过复杂机制介导肿瘤细胞逃脱免疫调控。肿瘤来源胞外体促进免疫抑制和炎症富集，利于癌症进展。肺癌细胞释放的胞外体可重编程肿瘤微环境中的巨噬细胞代谢过程。通过Toll样受体激活核因 子B，增加PD-L1表达，调节巨噬细胞代谢过程，使经典型巨噬细胞转变为免疫抑制表型，为癌症转移提供了“良好”的环境37。另一项实验研究38也证实肿瘤来源的胞外体可以转运过多脂肪酸到树突状细胞，脂肪酸累积随即诱导树突状细胞代谢状态由糖酵解转为氧化磷酸化，从而导致树突状细胞免疫功能障碍。NKG2D 分子是自然杀伤(natural killer，NK)细胞重要的激活性受体，它通过识别肿瘤细胞表面的配体，在肿瘤内发挥免疫抑制作用。Lundholm等39发现:前列腺癌细胞来源的胞外体表面表达NKG2D分子配体，并以剂量依赖性下调NK细胞和CD8+T细胞中NKG2D分子表达水平，进而使其细胞杀伤功能受损，导致免疫抑制和肿瘤免疫逃避。宫颈癌细胞分泌的胞外体miR-1468-5p刺激癌症相关淋巴管内皮细胞形成免疫抑制微环境，进而逃避免疫清除40。在人急性T淋巴细胞白血病细胞中，包裹PD-L1的胞外体可以抑制干扰素-分泌和诱导CD8+T细胞凋亡，进而抑制免疫功能41。在鼻咽癌细胞中，胞外体通过抑制信号转导及转录激活因子3磷酸化抑制T细胞增殖并激活调节性T细胞42。3 胞外体在肿瘤诊疗中的应用 目前胞外体在肿瘤诊疗中的应用主要涉及以下3方面：1)探究新型肿瘤标志物；2)肿瘤疫苗研发；3)作为药物传递载体。3.1 探究新型肿瘤标志物肿瘤特异标志物已成为肿瘤诊疗中不可或缺的检测项目。首先，胞外体中含有大量亲本细胞来源的核酸和蛋白质等，可以反映机体的状态。健康受试者和患有不同疾病的患者释放到体液和血液中胞外体的蛋白质和RNA成分不同43。胰腺癌患者血清中富含磷脂酰肌醇蛋白聚糖1，其是胰腺癌患者肿瘤细胞来源的胞外体特有的蛋白多糖，可用来区别胰腺癌的早晚期44。Jin等45通过对健康受试者、肺腺癌、肺鳞状细胞癌患者血浆中的胞外体进行miRNA测序分析发现：与健康受试者相比，癌症患者miRNA存在差异性表达。结肠癌患者血清的胞外体环状RNA-PNN(circ PNN/hsa_circ_0101802)表达量显著高于健康受试者，同时 has-miR-6833-3p 和 has-miR-1301-3p 与 circ-PNN 表达量呈负相关46。其次，胞外体在疾病早期诊断中具有重要的研究价值。血浆的胞外体miRNA有望替代脑脊液，作为新型液体活体组织检查指标来预测非小细胞肺癌软脑膜转移47-48。胶质母细胞瘤患者来源的循环胞外体中表皮生 长 因 子 受 体(epidermal growth factor receptor，EGFR)vIII突变体水平增加，检测EGFRvIII mRNA可用于诊断胶质母细胞瘤，避免手术等创伤性操作49。癌症患者的血浆长链非编码RNA LINC00152表达水平显著升高，其对癌症诊断的敏感性和特异性分别为48.1%和85.2%。可作为新的血源性生物标志物用于癌症的诊断50。3.2 肿瘤疫苗研发肿瘤来源的胞外体含有肿瘤抗原，会激发自身免疫，激活抗原提呈细胞，促进T细胞免疫和抑制肿瘤。I期临床试验51-54发现：相比于树突状细胞疫苗，树突状细胞来源的胞外体的疫苗稳定性更好。2020年以来，新型冠状病毒感染的流行严重影响人们身体健康及日常生活。考虑到新型冠状病毒主要通过飞沫经呼吸道黏膜进行传播，研究55设计基于胞外体的可吸入新型冠状病毒疫苗，与肌肉注射相比，吸入式疫苗可产生针对新型冠状病毒的中和抗体，并触发黏膜免疫系统产生抗原特异性分泌型免疫球蛋白A和T细胞反应，抑制肺上皮细胞对新型冠状病毒的摄取。B细胞淋巴瘤来源的胞外体可以诱导T细胞的克隆性扩增，并促进IL-6和肿瘤坏死因子-分泌，同时抑制免疫抑制因子IL-4和IL-10表达，有望成为抗肿瘤疫苗56。1564胞外体在肿瘤发展中的作用及其在肿瘤诊疗中应用的研究进展 张霞，等3.3 作为药物传递载体传统化疗药物由于溶解度低，难以通过屏障，且容易被人体免疫系统排异，到达肿瘤部位的药物浓度较低，难以达到理想的治疗效果。胞外体来源于细胞，不易被人体免疫系统识别，且仅有纳米级大小，能通过血脑屏障等生物屏障，可作为天然药物载体；胞外体稳定性比较好，能在体内实现长时间运输而不被巨噬细胞吞噬和溶酶体降解57-58。胞外体作为载体递送“货物”已经被广泛报道。近年来，研究人员使用纳米颗粒作为药物载体进行研究：将蒽环类药物阿霉素装载在脂质体中可以减轻蒽环类药物的心脏毒性59，而把紫杉醇装载在白蛋白的纳米颗粒中，通过白蛋白结合紫杉醇的形式大幅提高紫杉醇的溶解度，避免使用有毒溶媒，从而消除有毒溶媒的不良反应，提高安全性60。但是，合成的纳米颗粒不能在血液中稳定存在，且容易被人体网状内皮系统或单核吞噬细胞系统清除61。3.3.1 作为小分子的药物传递载体姜黄素是在姜黄根茎中发现的天然多酚，具有抗炎、抗肿瘤的活性。但是由于姜黄素存在肠肝代谢差、稳定性低、溶解度低等问题，导致其应用受到限制。相比于游离姜黄素，包裹于胞外体中的姜黄素向靶细胞输送能力增强，抗炎活性提高62。向大脑输送包裹槲皮素的胞外体可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶5介导的TAU蛋白磷酸化，减少不溶性神经纤维缠结形成，从而改善阿尔兹海默症患者认知功能63。Pascucci等64将骨髓间充质干细胞与紫杉醇一起孵育，在分离胞外体中发现紫杉醇的存在，紫杉醇装载入间充质干细胞衍生的胞外体可显著抑制胰腺癌细胞CFPAC-1的生长。研究65使用电穿孔的方法将阿霉素加载到iRGD肽功能化的胞外体中，发现装载阿霉素的胞外体表现出的肿瘤靶向能力和抗肿瘤能力显著提高。3.3.2 作为蛋白质的药物传递载体过氧化氢酶是自然界主要的抗氧化剂之一，装载有过氧化氢酶的胞外体能保留过氧化氢酶的活性，通过血脑屏障，为中枢神经系统疾病的治疗提供的新的方法66。携带信号调节蛋白的胞外体相比于铁蛋白纳米笼对CD47拮抗作用更有效，增强骨髓衍生巨噬细胞对癌细胞的吞噬功能67。3.3.3 作为核酸的药物传递载体胞外体装载核酸类药物主要包括小干扰 RNA(small interfering RNA，siRNA)、miRNA、mRNA等。使用胞外体传递miRNA let-7a靶向至表达EGFR的乳腺癌细胞中，可抑制肿瘤细胞生长，表明胞外体可携带核酸物质靶向表达EGFR的癌组织进行治疗68。经过工程改造后的胞外体能够运送特异性地靶向KRAS突变基因的siRNA或短发夹RNA，从而抑制胰腺导管癌小鼠病情进展，提高总存活率69。胰腺癌细胞来源的胞外体可以输送miRNA到树突状细胞，通过miR-212-3p抑制RFXAP的表达70。使用电穿孔的方法可以将外源的 siRNA 装载进入血浆胞外体，从而运输到单核细胞和淋巴细胞71。胞外体理想的载药方式既要保证药物的装载效率，又要保证胞外体的完整性和功能性。胞外体载药方式主要包括以下2种：1)对母体细胞进行化学转染，或者是将药物与母体细胞进行共同培养，使母体细胞分泌出的胞外体含有药物，再经过分离、纯化得到载药的胞外体。该方式可保证胞外体的完整性和功能性，但是载药效率较低72-79。2)通过对已经分泌的胞外体进行电穿孔、被动孵育、皂苷治疗、冻融循环、超声波、挤压等处理，将药物载入胞外体。该方式是目前最常用载药策略，载药效率相对较高，但是胞外体完整性会遭到破坏。相比于后者，将货物与母体细胞进行共同培养的方法由于存在货物转染是否进入细胞，最终纯化出的胞外体载药量等原因，其普通适用性不高5,80-87。4 结 语 胞外体是来源于机体细胞的纳米级囊泡结构，具有天然的生物学起源，不易被免疫系统排斥。胞外体在恶性肿瘤的诊断以及药物运载方面也有研究80,88-96，但是若将胞外体用于装载药物并投入大规模使用，还需要考虑以下因素：1)缺乏经济、高效的胞外体提取手段；2)胞外体体内功能及其生物安全性问题；3)检测的样本中可能会含有其他来源的类似大小的细胞碎片，胞外体的分离纯化值得深一步研究。综上所述，胞外体有望成为肿瘤药物治疗的有效靶向载药工具。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。1565临床与病理杂志,2023,43(8)http:/图1 胞外体在肿瘤发生和发展中的作用及诊疗的相关机制Figure 1 Role of exosomes in tumor development and related mechanisms of diagnosis and treatmentExosomes can promote epithelial-mesenchymal transition by affecting TGF-and Smad7 protein expression by miRNAs or directly promoting the EMT pathway.High expression of integrin v5 and PD-L1 in exosomes can promote the formation of premetastatic environment,and MMP9 can also be induced to destroy the mesothelial barrier by high expression of CD44 to facilitate the invasion and metastasis of tumor cells.miRNA regulation of VEGFR levels in exosomes can affect downstream ZO-1/claudin5 expression thereby increasing vascular permeability,and VEGF,sE-cad,CAM-1,ICAM-1,and IL-8 are enriched in exosomes,involved in neovascularization and endothelial cell proliferation,and may be associated with chemoresistance.Exosome transport drugs are regulated by ABCA3 and P-gp.Exosomes can switch macrophages to an immunosuppressive phenotype by increasing PD-L1 expression through toll-like receptors,which can lead to their immune dysfunction;enrichment of NKG2D ligands competitively inhibits NK cell and CD8+T cell activation and inhibition of p-STAT3 and IFN-affects T cell proliferation leading to tumorimmune escape.TGF-:Transforming growth factor-;EMT:Epithelial-mesenchymal transition;PD-L1:Programmed cell death-ligand 1;MMP:Matrix metalloprotein;VEGF:Vascular endothelial growth factor;VEGFR:Vascular endothelial growth factor receptor;CAM-1:Cell adhesion molecule-1;ICAM-1:Intercellular cell adhesion molecule-1;ZO-1:Zonula occludens-1;IL-8:Interleukin-8;ABCA3:ATP-binding cassette transporter A3;ATP:Adenosine triphosphate;P-gp:P-glycoprotein;circRNA-SORE:Circular RNA-SORE;NKG2D:Natural killer cell group 2D;p-STAT3:Phosphorylation-signal transduction and activator of transcription 3;IFN-:Interferon gamma;NK:Natural killer.1566胞外体在肿瘤发展中的作用及其在肿瘤诊疗中应用的研究进展 张霞，等参考文献1Harding C,Heuser J,Stahl P.Receptor-mediated endocytosis of transferrin and recycling of the transferrin receptor in rat reticulocytesJ.J Cell Biol,1983,97(2):329-339.https:/doi.org/10.1083/jcb.97.2.329.2Johnstone RM,Adam M,Hammond JR,et al.Vesicle formation during reticulocyte 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