病毒性脑膜炎患儿脑脊液β2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、淀粉样蛋白A、铁蛋白水平变化及临床意义.pdf

短篇论著967Clin J Med Offic,Sep,2023NO.9临床军医杂志2023年9 月第51卷第9 期病毒性脑膜炎患儿脑脊液2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、淀粉样蛋白A、铁蛋白水平变化及临床意义罗宁，杨凡，徐建，余财桃，罗毅，沈珍1四川大学华西第二医院儿童保健科出生缺陷与相关妇儿疾病教育部重点实验室，四川成都6 10 0 41;2.眉山市第二人民医院儿科，四川眉山6 2 0 50 0摘要目的探讨病毒性脑膜炎患儿脑脊液2-微球蛋白（2-m）、乳酸脱氢酶（LDH）、淀粉样蛋白A（SA A）、铁蛋白水平变化及其与感染程度和预后的关系。方法选取自2 0 2 0 年1月至2 0 2 2 年1月收治于四川大学华西第二医院的10 0 例病毒性脑膜炎患儿为研究对象。依据患儿病情严重程度将其分为轻症组（n=52）与重症组（n=48）；另选取同期我院收治的排除颅内感染的50 例头痛患儿设为无颅内感染组。检测所有患儿的脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平。再依据病毒性脑膜炎患儿预后将其分为预后良好组与预后不良组。比较不同预后患儿的脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平,采用受试者工作特征（ROC)曲线分析和多因素回归分析探讨脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平与病毒性脑膜炎患儿预后的关系。结果重重症组和轻症组患儿的脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平均高于无颅内感染组,且重症组高于轻症组，组间比较，差异均有统计学意义（P0.05）。10 0 例病毒性脑膜炎患儿中,6 1例纳人预后良好组,31例纳人预后不良组；预后不良组患儿脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平均高于预后良好组，差异均有统计学意义（P0.05）。脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白单独预测病毒性脑膜炎患儿预后不良的ROC曲线下面积（AUC)均低于四项指标联合预测的AUC(P0.05）。发热持续时间14d、脑电图检查中重度异常、脑脊液2-m3.26g/L、脑脊液铁蛋白15.58 g/L和脑脊液LDH379.45U/L是病毒性脑膜炎患儿预后不良的独立预测因素(P 0.0 5）,具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准。所有患儿家属均知情同意。1.2研究方法1.2.1治疗及分组方法病毒性脑膜炎患儿均接受相关的退热、降颅压、纠正水电解质紊乱、抗病毒等综合治疗，治疗14d后，依据患儿预后情况进行分组，其中，临床症状消失、无后遗症者纳入预后良好组，死亡或遗留精神异常、运动障碍、癫痫等后遗症者纳人预后不良组。收集预后良好组和预后不良组患儿的一般资料，分析影响病毒性脑膜炎患儿预后的因素。1.2.2月脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白检测创所有病毒性脑膜炎和无颅内感染组患儿均于人院后1d内取侧卧位进行无菌腰椎穿刺术，常规采集脑脊液，部分用于常规生化指标检测和病原学检查，另留取脑脊液1.5ml冻存于-70条件下。取冻存的脑脊液标本，经解冻后采用美国贝克曼LX20型全自动生化分析仪检测脑脊液2-m、LD H 及铁蛋白水平，利用酶联免疫吸附试验进行测定，试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司提供，所有操作均严格按照说明书进行。LDH采用速率法，试剂盒购自英国朗道公司；2-m采用放射免疫分析法，试剂盒购自上海抚生实业有限公司；铁蛋白采用化学发光免疫分析法，试剂购自美国拜耳公司；SAA采用免疫散射比浊法，仪器为德国西门子公司BN型蛋白分析仪。1.3乡统计学方法采用SPSS20.0统计学软件对数据进行处理。计量资料用均数标准差(xs)表示,组间比较采用t检验。计数资料用例（百分率）表示，组间比较采用x检验。采用多元Logistic回归模型进行多因素分析；通过受试者工作特征（receiver operator characteristic，R O C）曲线分析脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白对病毒性脑膜炎患儿预后的评估价值，以曲线下面积（area underthe curve，A U C）0.7表示预测价值较好。以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1病毒性脑膜炎患儿脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平与感染程度的关系重症组和轻症组患儿的脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平均高于无颅内感染组，且重症组高于轻症组,组间比较，差异均有统计学意义（P0.05）。见表1。表1不同感染程度患儿脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平比较（xs）组别2-m/g L-1LDH/UL-1SAA/mgL-1无颅内感染组1.09 0.25233.47 36.940.48 0.11轻症组2.31 0.420360.49 41.46 9.59 1.36重症组3.83 0.93 382.07 35.3915.30 3.430注：与无颅内感染组比较，P0.05；与轻症组比较，P0.052.2不同预后病毒性脑膜炎患儿脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平比较100例病毒性脑膜炎患儿中,6 1例（6 1.0 0%）临床症状消失、无后遗症遗留，纳入预后良好组（n=6 1）；8 例（8.0 0%）死亡，15例（15.0 0%）遗留精神异常，9 例（9.0 0%）运动障碍，7 例（7.0 0%）癫痫，均纳人预后不良组（n=39）。预后不良组患儿脑脊液2-m、LD H、SA A及铁蛋白水平均高于预后良好组，差异有统计学意义（P0.05)。见表2。2.3脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白对病毒性脑膜炎患表2不同预后患儿脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平比较（xs)指标2-m/g L-1LDH/UL-1SAA/mgL-1铁蛋白/ugL-l预后良好组2.56 0.35352.69 37.4911.05 2.2812.85 2.21预后不良组3.78 0.46399.25 41.2814.36 2.1416.08 2.23t值15.0155.8227.257.104P值0.0010.0010.0010.001儿预后不良的预测价值直ROC曲线分析结果显示，脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白单独预测病毒性脑膜炎患儿预后不良的AUC均低于四项指标联合预测的AUC(P0.05）；且脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白单独预测病毒性脑膜炎预后不良时的截断值分别为3.2 6 g/L、37 9.45U/L、13.64mg/L和15.58 g/L。见图1、表3。2.4影响病毒性脑膜炎患儿预后的单因素分析两组的发热持续时间、脑电图检查、低钾血症、脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平比较,差异均有统计学意义(P0.05）。见表4。2.5病毒性脑膜炎患儿预后不良的多因素回归分析以病969ClinJMedOffic,Sep,2023临床军医杂志2023年9 月第51卷第9 期1.00.80.60.42-mLDHSAA铁蛋白0.2联合预测参考线00.20.40.60.81.01-特异度图1脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白预测病毒性脑膜炎患儿预后的ROC曲线毒性脑膜炎患儿预后不良作为因变量（预后良好=0，预后不良=1）,将单因素中差异存在统计学意义的因素作为自变量，并进行赋值，包括发热持续时间（持续时间 14d=0，持续时间14d=1）、脑电图检查（轻度异常=0,中重度异常=1)、低钾血症(无=0,有=1)、脑脊液2-m水平(2-m3.26g/L=0,2-m3.26g/L=1)、脑脊液LDH水平(LDH379.45 U/L=0,LDH379.45U/L=1)、脑脊液SAA 水平(SAA 13.64 mg/L=0,SAA 13.64 mg/L=1)、脑脊液铁蛋白（铁蛋白 15.58 g/L=0，铁蛋白15.58g/L=1）,并将其纳人Logisitic回归模型中，结果显示，发热持续时间14d、脑电图检查中重度异常、脑脊液2-m3.26g/L、脑脊液铁蛋白15.58 g/L和脑脊液LDH379.45U/L是病毒性脑膜炎患儿预后不良的独立预测因素。见表5。表3各脑脊液生化指标预测病毒性脑膜炎的AUC指标AUC值SE值P值截断值95%可信区间2-m0.7680.0470.0003.26 g/L0.676 0.859LDH0.7200.0530.000379.45 U/L0.617 0.823SAA0.7630.0480.00013.64 mg/L0.669 0.857铁蛋白0.7070.0530.00115.58 g/L0.6040.810联合预测0.8920.0340.0000.8240.959表4景影响病毒性脑膜炎患儿预后不良的单因素分析/例（百分率/%）变量预后不良组(n=39)预后良好组(n=61)值P值318(46.2)23(37.7)男性24(61.5)32(52.5)性别0.7960.372女性15(38.5)29(47.5)1423(59.0)51(83.6)发热持续时间/d7.5030.0061416(41.0)10(16.4)轻度异常20(51.3)46(75.4)脑电图检查6.1720.013中重度异常19(48.7)15(24.6)有4(10.3)2(3.3)感觉障碍2.0540.152无35(89.7)59(96.7)有7(17.9)3(4.9)低钾血症4.4880.034无32(82.1)58(95.1)3.2614(35.9)39(63.9)2-m/g L-17.5070.0063.2625(64.1)22(36.1)379.4511(28.2)35(57.4)LDH/UL-18.1500.004379.4528(71.8)26(42.6)13.6417(43.6)41(67.2)SAA/mgL-15.4500.02013.6422(56.4)20(32.8)15.5815(38.5)43(70.5)铁蛋白/ugL-110.0190.00215.5824(61.5)18(29.5)下转第9 7 4页）.970Clin J Med Offic,Sep,2023临床军医杂志2023年9 月第51卷第9 期表5病毒性脑膜炎患儿预后不良的多因素Logisitic回归分析因素值SE值Wald值P值比值比95%可信区间发热持续时间14d0.7810.3186.0320.0142.1841.171 4.073脑电图检查中重度异常0.8020.3246.1270.0142.2301.182 4.208脑脊液2-m3.26 g/L0.7050.3174.9460.0272.0241.087 3.767脑脊液铁蛋白15.58 g/L0.7360.3095.6730.0182.0881.139 3.825脑脊液LDH379.45U/L0.7780.3355.3930.0212.1771.129 4.1983讨论由于儿童免疫系统和血脑屏障发育不完善,病毒性脑膜炎在小儿中的发病率较高,若不能得到及早诊断和治疗,其病死率和致残率较高，且往往会遗留多种神经系统后遗症，预后较差12-13。临床上寻找合适的生物学指标以早期筛查病毒性脑膜炎不良预后的高风险人群并尽早实施预防和干预措施具有积极的意义。本研究结果显示,重症组和轻症组患儿的脑脊液2-m、LDH、SA A 及铁蛋白水平均高于无颅内感染组，且重症组高于轻症组,组间比较差异均有统计学意义（P0.05）,这提示，与颅内未感染患儿比较,LDH、SA A 及铁蛋白水平在病毒性脑膜炎患儿脑脊液中明显升高,且与患儿病情严重程度有关。2-m是人体内有核细胞合成的一种小蛋白,具有识别和激活免疫活性细胞的作用,在正常脑脊液中含量很少14。铁蛋白是一种含铁蛋白的复合物，血脑屏障正常时不易进入脑脊液，当发生一般性细菌或病毒感染时，可出现血清铁蛋白水平升高，但脑脊液铁蛋白含量不受影响。LDH是广泛存在于人体组织的一种糖酵解酶，在人体出现脑组织损伤和血脑屏障损害时,其在脑脊液中的水平显著升高15-16 。病情严重的重症病毒性脑膜炎患儿由于血脑屏障受损严重,血液中2-m、LD H、铁蛋白突破屏障进人脑脊液，同时,受损坏死的脑组织中合成并释放出2-m、LD H、铁蛋白,使脑脊液中2-m、LD H、铁蛋白含量增加17-18 。SAA是评价机体炎症活动的敏感指标，在细菌或病毒感染时可出现血清水平升高。病毒性脑膜炎患儿由于病毒感染和复制使脑组织损害，破坏了正常血脑屏障,使脑脊液中SAA水平升高19 。较高的2-m、LD H、SA A、铁蛋白水平提示患儿脑损伤严重，感染和病情程度严重，患儿极容易出现死亡或遗留神经系统后遗症等预后不良情况2 0 本研究结果还显示，脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白联合预测病毒性脑膜炎患儿预后不良的AUC明显高于四项指标单独预测时的AUC,表明脑脊液2-m、LD H、SA A 及铁蛋白水平联合预测病毒性脑膜炎患儿预后的价值更高，可作为预测病毒性脑膜炎患儿预后的可靠指标。本研究结果显示，发热持续时间14d、脑电图检查中重度异常、脑脊液2-m3.26g/L、脑脊液铁蛋白15.58g/L和脑脊液LDH379.45U/L是病毒性脑膜炎患儿预后不良的独立预测因素，这提示，患儿的不良预后与脑脊液2-m、铁蛋白、LDH水平和发热持续时间、脑电图检查结果有关。患儿发热持续时间越长，基础代谢率增高，不但会增加患儿痛苦，还会引起肺部感染、营养不良等，影响其机体免疫功能,使病情加重，导致预后不良2 1-2 。脑电图检查是颅内感染性疾病常采用的检查手段,在小儿病毒性脑膜炎诊断和评估预后方面具有重要作用。流感病毒、肠道病毒等多种病毒感染并侵犯患儿脑膜及脑实质后，可刺激脑细胞及脑血管内皮细胞产生炎症反应,引起脑电图改变2 3-2 5。患儿脑电图检查异常程度越高，提示病情越严重，造成不良预后的风险越高。临床上可重点关注脑电图检查重度异常和发热持续不退的患儿，及早采取干预和治疗措施以改善其预后。综上所述,2-m、LD H、SA A 及铁蛋白在病毒性脑膜炎患儿的脑脊液中呈较高水平,并与患儿感染严重程度和预后有关，四项指标联合检测对于临床上预测病毒性脑膜炎患儿预后具有较高的价值。参考文献：1 de Oliveira DB,Candiani TM,Franco-Luiz APM,et al.Etiologicalagents of viral meningitis in children from a dengue-endemic area,Southeast region of Brazil J.J Neurol Sci,2017,375（4):390-394.2胡文静，杨理明，廖红梅，等.小儿重症病毒性脑炎临床特点、预后及其相关因素分析J.中国感染控制杂志,2 0 18,3（17)：63-68.3杜开先，李曼曼，张华玲，等.细菌性脑膜炎及病毒性脑炎患儿脑脊液陷窝蛋白-1、基质金属蛋白酶-9 及白细胞介素-1的变化J.中华实用儿科临床杂志，2 0 19,34（10）：7 49-7 52.4Nazir M,Wani WA,Malik MA,et al.Cerebrospinal fluid lactate:adifferential biomarker for bacterial and viral meningitis in child-renJ.J Pediatr(Rio J),2018,94(1):88-92.5Chen H,Li H.Clinical implication of cystatin C and 2-microglob-ulin in early detection of diabetic nephropathy J.Clin Lab,2017,63(2):241-247.6Seth P,Csizmadia E,Hedblom A,et al.Deletion of lactate dehydro-genase-A in myeloid cells triggers antitumor immunity J.CancerRes,2017,77(13):3632-3643.7Zhou H,Chen M,Zhang G,et al.Suppression of lipopolysaccha-ride-induced inflammatory response by fragments from serum amy-loid AJ.J Immunol,2017,199(3):1105-1112.雪莹）上接第9 7 0 页）.974.Clin J Med Offic,Vol.No.9,Sep,2023临床军医杂志2023年9 月第51卷第9 期综上所述，育龄期女性盆腔结核主要表现为下腹痛、月经失调、白带增多等，附件区包块、盆腔粘连、输卵管增粗为影响盆腔结核患者生育状况的危险因素。参考文献：1Sharma JB.Sharmas parachute sign a new laparoscopic sign in ab-domino pelvic tuberculosis J.Indian J Tuberc,2021,68(3):389-395.2Taha A,Rogers J,Bishop T,et al.Spinal-pelvic dissociation inpregnancy:surgical fixation of culture-negative extrapulmonary tu-berculosisJ.Case Rep Orthop,2020,2020:9769076.3Fowler ML,Mahalingaiah S.Case report of pelvic tuberculosis re-sulting in Ashermans syndrome and infertility J.Fertil ResPract,2019,5:8.4Munne KR,Tandon D,Chauhan SL,et al.Female genital tubercu-losis in light of newer laboratory tests:a narrative review J.Indi-an J Tuberc,2020,67(1):112-120.5李翼，丁菡.复治菌阳肺结核个体化治疗及疗效评估J.创伤与急危重病医学,2 0 2 0,8(3）：19 4-19 6.6Orazulike N,Sharma JB,Sharma S,et al.Tuberculosis(TB)inpregnancy-A review J.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2021,259:167-177.7Garg K,Saini V,Kaur J,et al.Hormonal changes and reproductivehealth issues in females with tuberculosis J.Indian J Tuberc,2020,67(1):3-7.8王利花,刘燕燕,唐神结.女性生殖系统结核的诊断进展J.结核病与肺部健康杂志,2 0 17,6(1)：6 1-6 3.9Zhou G,Luo Q,Luo S,et al.Interferon-release assays or tubercu-lin skin test for detection and management of latent tuberculosis in-fection:a systematic review and meta-analysis J.Lancet InfectDis,2020,20(12):1457-1469.81Ng CT,Yip GWC,Chen ES,et al.Gold nanoparticles induce serumamyloid A 1-Toll-like receptor 2 mediated NF-kB signaling in lungcells in vitroJ.Chem Biol Interact,2018,289(1):81-89.9位艳伟，柳达，付平，等.血清铁蛋白与血清铁调素在老年原发性高血压合并骨质疏松中作用的研究J.中国骨质疏松杂志,2 0 18,2 4(1):9 2-9 5.10胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学（第7 版）M.北京：人民卫生出版社，2 0 12：12 0 4-12 0 5.11Domingues RB,Fernandes GBP,Leite FBVM,et al.Performanceof lactate in discriminating bacterial meningitis from enteroviralmeningitis J.Rev Inst Med Trop Sao Paulo,2019,61(4):20-24.12McGill F,Griffiths MJ,Bonnett LJ,et al.Incidence,aetiology,andsequelae of viral meningitis in UK adults:a multicentre prospec-tive observational cohort study J.Lancet Infect Dis,2018,18(9):992-1003.13Geteneh A,Kassa T,Alemu D,et al.Viral etiologies of meningitisin patients with presumed pyogenic meningitis at university hospi-tals in ethiopia J.Infect Drug Resist,2021,17（14):1083-1088.14 Pires FR,Franco ACBF,Gilio AE,et al.Comparison of enterovir-us detection in cerebrospinal fluid with bacterial meningitis scorein childrenJ.Einstein(Sao Paulo),2017,15(2):167-172.15赵辉，白玉彦，温桂莲，等.血清心肌酶与脑脊液LDH及TNF-对神经内科颅内感染患者的诊断分析J.中华医院感染学杂志,2 0 18,2 8(10)：149 6-149 9.16张勤，张帆，崔凯，等.LDH、C SF2-MG及中性粒细胞CD64对老年患者中枢神经系统感染诊断价值J.中国病原10Dewi DNSS,Mertaniasih NM,Soedarsono,et al.Characteristicprofile of antibody responses to PPD,ESAT-6,and CFP-10 of My-cobacterium tuberculosis in pulmonary tuberculosis suspected ca-ses in Surabaya,Indonesia J.Braz J Infect Dis,2019,23(4):246-253.11Sorsa A.The diagnostic performance of chest-X-ray and erythro-cyte sedimentation rate in comparison with GeneXper for tuber-culosis case notification among patients living with human immu-nodeficiency virus in a resource-limited setting:a cross-sectionalstudyJ.Risk Manag Healthc Policy,2020,13:1639-1646.12Wang H,Qu X,Liu X,et al.Female peritoneal tuberculosis withascites,pelvic mass,or elevated CA 125 mimicking advanced o-varian cancer:a retrospective study of 26 casesJ.J Coll Physi-cians Surg Pak,2019,29(6):588-589.13 Agbodande AK,Dodo RL,Issa A,et al.Rare location of tubercu-losis:endometrial tuberculosis J.Pan Afr Med J,2019,33:45.14 骆洁，陈建儿，孟茶卿.育龄女性盆腔结核患者的生育需求及其对心理的影响J.中国妇幼保健，2 0 2 1,36（2 3）：5403-5405.15孙健，丁锦，杨剑，等.芜湖地区52 例女性生殖结核流行病学和临床特征分析J.皖南医学院学报,2 0 2 1,40（5)：462-465.16胡襄军，景红霞，胡培，等.女性盆腔结核超声表现与鉴别J.湖北医药学院学报,2 0 2 0,39(1)：6 8-7 0.17 Madjid TH,Ardhi I,Permadi W,et al.Correlation of clinical fea-tures,laboratory finding,and pelvic ultrasonography of pulmonarytuberculosis women with infertilityJ.Int J Gen Med,2019,12:485-489.18 Walles J,Tesfaye F,Jansson M,et al.Tuberculosis infection inwomen of reproductive age:a cross-sectional study at antenatalcare clinics in an ethiopian city J.Clin Infect Dis,2021,73(2):203-210.（收稿日期：2 0 2 3-0 2-15；本文编辑：谷谷媛）生物学杂志,2 0 18,13(10):10 9-111,119.17Rist PM,Jimnez MC,Rexrode KM.Prospective association be-tween 2-microglobulin levels and ischemic stroke risk amongwomenJ.Neurology,2017,88(23):2176-2182.18Kalmi G,Javeri F,Vanjak A,et al.Drug-induced meningitis:a re-view of the literature and comparison with an historical cohort ofviral meningitis cases J.Therapie,2020,75(6):605-615.19祁晓燕.淀粉样蛋白A在中枢神经系统感染性疾病中的临床价值J.中国卫生检验杂志,2 0 19,2 9（14）：17 54-17 56.20熊学琴,胡家胜,刘智胜，等.乳酸脱氢酶和中性粒细胞CD64与脑脊液2微球蛋白检测对小儿中枢神经系统感染的诊断分析J.中华医院感染学杂志,2 0 17,2 7（2 2）：52 47-52 50.21范新凤，李艳玲，孙晓宝，等.小儿重症病毒性脑炎的预后因素分析J.中国现代医学杂志,2 0 2 0,30（9）：10 0-10 4.22Ai J,Xie Z,Liu G,et al.Etiology and prognosis of acute viral en-cephalitis and meningitis in Chinese children:a multicentre pro-spective studyJ.BMC Infect Dis,2017,17(1):490-494.23蒋绍清，潘宣任，庞宗钦，等.小儿危重病例评分联合格拉斯哥昏迷量表评分及视频脑电图对小儿重症病毒性脑炎预后的评估价值研究J.中国全科医学，2 0 2 0,2 3（2 7）：340 2-3407,3415.24Hudson JA,Broad J,Martin NG,et al.Outcomes beyond hospitaldischarge in infants and children with viral meningitis:a systemat-ic reviewJ.Rev Med Virol,2020,30(2):2080-2083.25Ko Y,Jeon W,Chae MK,et al.Clinical characteristics of enterovi-ral meningitis without pleocytosis in children:a retrospective sin-gle center observational study in the Republic of Korea J.BMCPediatr,2019,19(1):331-335.（收稿日期：2 0 2 3-0 8-0 3；本文编辑：杨