Nrf2抗氧化通路在血管衰老相关疾病中的研究进展.pdf

中西医结合研究2 0 2 3年1 0月第1 5卷第5期 R e s e a r c h o fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n eO c t.2 0 2 3,V o l.1 5,N o.5d o i:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 4-4 6 1 6.2 0 2 3.0 5.0 1 0 文 献 综 述*济南市高校自主培养创新团队(N o.2 0 2 0 G X R C 0 1 2)通信作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:w a n g 1 3 8 6 4 0 91 6 3.c o mN r f 2抗氧化通路在血管衰老相关疾病中的研究进展*赵 丽1 王 华21山东中医药大学第一临床医学院,济南 2 5 0 0 0 02山东省中医院老年医学科,济南 2 5 0 0 0 0关键词 N r f 2抗氧化通路;氧化应激;血管衰老;研究进展中图分类号 R 3 3 9.3 8 文献标志码 A 随着生物年龄的逐渐增加及外界环境刺激的逐渐积累,人体自身生理机能随之减退,内环境稳定能力及应对外界环境刺激的能力逐渐降低,这种最终走向死亡的不可逆转现象称为衰老1;其中因不断的内源性和外源性应激及损伤导致的衰老,称为应激性衰老2。衰老可导致多种系统疾病,在过去几十年中,虽然人类的预期寿命大大增加,但健康寿命并没有增长3。动脉粥样硬化(a t h e r o s c l e r o s i s,A S)、高血压、糖尿病、冠心病是最常见的老年性疾病,并可相互影响,在很多患者中常同时出现2种甚至多种疾病相兼为病,严重影响患者的生活质量,并给家庭及社会带来沉重的负担,其共同特征均与血管衰老密切相关。研究证明,血管衰老与氧化应激密切相关,而核因子-E 2-相关 因 子2(n u c l e a rf a c t o r-E 2-r e l a t e df a c t o r2,N r f 2)抗氧化通路是目前已知的最强大内源性抗氧化信号通路,基于此,本文探讨N r f 2抗氧化通路在A S、高血压、糖尿病、冠心病中的作用机制,以期为后续的研究及相关疾病的治疗提供思路与参考。1 N r f 2抗氧化通路在血管衰老中的作用机制血管衰老与氧化应激密切相关。正常情况下,体内氧化剂的产生与机体抗氧化能力处于平衡状态;血管衰老时,机体氧化系统和抗氧化系统失衡,从而导致血管衰老性改变4。许多抗氧化途径参与细胞氧化还原稳态,其中N r f 2抗 氧 化 通 路 的 作 用 是 最 突出的。1.1 N r f 2抗氧化通路的结构特征N r f 2属于帽领(c a p n c o l l a r,C N C)家族的碱性亮氨酸拉链转录因子,在体内抗氧化途径中处于核心地位,具有调控多种抗氧化剂表达的作用5。N r f 2存在于细胞骨架中,与K e l c h样E CH相关蛋白1(k e l c h-l i k eE CH-a s s o c i a t e dp r o t e i nl,K e a p 1)(N r f 2降解的适配器)相邻6,形成N r f 2/K e a p 1-抗氧化反应元件(a n t i o x i d a n tr e s p o n s ee l e m e n t,A R E)抗 氧 化 通 路。在生理条件下,N r f 2结合于K e a p 1,然后迅速被蛋白酶体降解,半衰期约为2 0m i n,导致很多类型的细胞中N r f 2蛋白维持在较低水平7。在氧化应激条件下,具有亲电性的N r f 2诱导剂,如叔丁基对苯二酚和衣康酸盐等,与K e a p 1中的半胱氨酸巯基反应,K e a p 1构象随之发生变化,导致N r f 2与K e a p 1解离,然后聚集于细胞核,并与小M a f蛋白反应,形成异二聚体,随后与A R E结合8,启动多种抗氧化剂的转录,例如谷胱甘 肽 过 氧 化 物 酶(g l u t a t h i o n ep e r o x i d a s e,G S H-P x)、超氧化物歧化酶(s u p e r o x i d ed i s m u t a s e,S O D)、谷胱甘肽还原酶(g l u t a t h i o n er e d u c t a s e,G R)、血红素加氧酶-1(h e m eo x y g e n a s e1,HO-1)、铁蛋白和NA D(P)H:醌 氧 化 还 原 酶1NA D(P)H:q u i n o n eo x i-d o r e d u c t a s e1,NQO 1 等,从 而 触 发 保 护 性 抗 氧 化反应9。1.2 氧化应激导致血管衰老的作用机制研究证明,应激性衰老与血管内皮细胞(e n d o t h e-l i a l c e l l,E C)1 0及血管平滑肌细胞(v a s c u l a rs m o o t hm u s c l ec e l l s,V S MC s)1 1功能障碍密切相关。而E C和V S MC s功能障碍构成了血管衰老的主要特征1 2。与年轻人相比,老年人的血管抗氧化能力及应激耐受性减弱,内稳态修复机制失衡,使血管状态失去平衡1 3。内皮功能障碍主要由内皮源性舒张因子的产生减少或作用减弱引起1 4。E C合成和释放一系列内皮源性舒张因子,包括一氧化氮(n i t r i co x i d e,NO)、前列腺素、内皮依赖性超极化因子等。其中NO对内皮功能至关重要1 5,在老化的血管中,NO的生物利用933中西医结合研究2 0 2 3年1 0月第1 5卷第5期 R e s e a r c h o fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n eO c t.2 0 2 3,V o l.1 5,N o.5度降低,活性氧(r e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s,R O S)的产生却增加,R O S与NO存在拮抗作用,二者相互作用,造成内皮功能障碍,进一步导致血管衰老1 6。V S MC s作为血管的组成部分,也参与了氧化应激损伤的病理过程。相关研究证明,与年轻小鼠的V S MC s相比,年老的小鼠V S MC s中R O S的产生显著增加,导致年老细胞中的线粒体D NA损伤增加,内源性抗氧化活性也随之降低1 7。V S MC s可以分为收缩表型和合成表型2种1 8,NA D P H-4作为调节R O S生成的酶蛋白,其激活或表达增加能够增强过氧化氢(h y d r o g e np e r-o x i d e,H2O2)的 产 生,并 将V S MC s转 变 为 促 炎 表型1 9,炎症反过来又可促进氧化应激的产生,二者在调节血管平滑肌的衰老中具有协同作用2 0。1.3 N r f 2抗氧化通路在血管衰老中的作用在年轻的血管中,血管抗氧化能力与氧化应激处于平衡状态,随着人体生物年龄的增加,血管的抗氧化能力不足以抵抗氧化应激导致的血管损伤,造成血管衰老2 1。衰老诱导的微小核糖核酸(m i c r o R NA,m i R NA)表达、N r f 2激活调节因子和核转位途径失调及细胞 骨 架 的 改 变 会 导 致N r f 2的 抗 氧 化 反 应 失调2 2。N r f 2缺乏导致的氧化应激增加及其导致的E C促炎表型的改变共同损害内皮功能,出现细胞增殖受损、细胞迁移减少和毛细血管样结构的形成能力受损等改变2 3。除了调节血管生成过程外,N r f 2缺乏还会导致E C凋亡率增加,并引起微血管稀疏、新形成的毛细血管结构完整性受损等后果2 4。在V S MC s中,其稳态随着N r f 2驱动的自由基解毒功能的下降及R O S导致的慢性低度血管炎症逐渐降低2 5。另外N r f 2功 能 障 碍 被 认 为 是 促 进 血 管 衰 老 的 新 机 制。N r f 2功能障碍在诱导细胞衰老时,血管细胞经历细胞周期停滞,从而降低血管系统的修复和重塑能力;衰老细胞还获得高度炎症性的衰老相关分泌表型,包括促炎细胞因子、趋化因子、基质金属蛋白酶的分泌增加,以及气体递质和类花生酸介质的释放等,共同导致血管衰老的发生2 6。而N r f 2激活则可抑制细胞衰老诱导的不良反应。研究证明,清除转基因小鼠中衰老标志物细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p 1 6I NK 4 a表达阳性的衰老细胞可延长其寿命和总体健康寿命2 7,改善血管健康2 8。由上可知,N r f 2抗氧化通路功能障碍及R O S生成增加促进了血管衰老并加剧了年龄相关血管疾病的发病。与年轻血管相比,在老年血管系统中,相同的病理应激源会加剧氧化应激反应,导致A S、高血压、糖尿病、冠心病等多种疾病的发生。2 N r f 2抗氧化通路在几种血管衰老性疾病中的作用2.1 N r f 2抗氧化通路与A SA S以血脂异常和炎症为特征,系涉及动脉内中膜病变的慢性多因素疾病2 9。研究证明,A S的形成与发展与氧化应激密切相关3 0。N r f 2抗氧化通路主要通过保护血管内皮的完整、调控V S MC s功能、减少脂质的蓄积及抑制炎症的进展而发挥抗A S的作用。E C的完整性在A S的形成过程中具有重要作用,N r f 2抗氧化通路可通过多种途径发挥保护E C的作用。A S形成过程中的微小胆固醇结晶具有显著抑制E C中N r f 2表达的作用,而激活N r f 2可以显著减轻微小胆固醇结晶诱导的内皮功能障碍3 1。另有研究证明,阻断N r f 2抗氧化通路的表达,氧化型低密度脂蛋白刺激的脐静脉E C中S O D、G S H-P x、过氧化氢酶(c a t a l a s e,C AT)等抗氧化酶的活性显著降低,而内皮损伤因子、R O S以及丙二醛(m a l o n d i a l d e h y d e,MD A)等氧化应激产物明显升高3 2。V S MC s在A S形成过程中存在表型转换、增殖和迁移、钙化、衰老和凋亡等病理变化,并贯穿于A S形成过程的始终3 3-3 4,而N r f 2抗氧化通路在其中发挥了重要的作用3 5-3 6。H e等3 5认为N r f 2可被胆碱激活,通过上调其下游抗氧化蛋白HO-1和NQO-1的表达,发挥抑制V S MC s表型转换、增殖、迁移和血管重塑的作用。S h i等3 7用H2O2诱导制备了V S MC s氧化损伤模型,并用N r f 2激活剂激活了N r f 2及其下游抗氧化基因的表达,发现N r f 2激活可以抑制H2O2增强导致的V S MC s增殖及收缩表型向合成表型的转换,降低V S MC s迁移能力和凋亡率。徐沐琳等3 8通过高磷诱导小鼠V S MC s钙化模型,并通过R NA干扰技术敲除细胞内N r f 2、慢病毒转染技术过表达细胞内N r f 2,发现N r f 2敲除组V S MC s内钙含量较单纯V S MC s钙化模型增高,N r f 2过表达组V S MC s内钙含量较单纯V S MC s钙化模型降低。M a l t e s e等3 9发现,可溶性k l o t h o蛋白可通过诱导N r f 2及其下游抗氧化酶HO-1和过氧化物酶-1(p e r o x i r e d o x i n-1,P r d x-1)的表达,提高人主动脉平滑肌细胞中谷胱甘肽(g l u-t a t h i o n e,G S H)水平,发挥保护血管紧张素(a n g i o-t e n s i n,A n g)介导的人主动脉平滑肌细胞的凋亡和衰老的作用。脂质在动脉壁中蓄积,导致大量泡沫细胞的形成是A S的重要特征4 0。Y a n g等4 1研究发现丹参二醇C可激活巨噬细胞中N r f 2和沉默信息调节因子2相关酶1(s i l e n ti n f o r m a t i o nr e g u l a t i o n2h o m o l o g-1,043中西医结合研究2 0 2 3年1 0月第1 5卷第5期 R e s e a r c h o fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n eO c t.2 0 2 3,V o l.1 5,N o.5S I R T 1)的表达,随后二者协同作用,激活P r d x/三磷酸腺 苷 结 合 盒 转 运 体A 1(AT P-b i n d i n gc a s s e t t et r a n s p o r t e rA 1,A B C A 1)信号,保护巨噬细胞免受氧化型低密度脂蛋白诱导的泡沫细胞形成的影响。炎症参与了A S及其并发症形成的全过程。R e n等4 2发现N r f 2/HO-1信号通路在金鱼草素处理的脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)诱导的小鼠巨噬细胞R AW2 6 4.7中表达增加,白介素(i n t e r l e u k i n,I L)-1、I L-6等促炎因子的表达下降,但加入HO-1抑制剂锡-原卟啉(S n-p r o t o p o r p h y r i n,S n p p)则可显著消除金鱼草素在L P S刺激的R AW2 6 4.7细胞中的抗炎作用,认为N r f 2/HO-1信号通路的激活可有效缓解炎症。激活N r f 2抗氧化通路可发挥抗A S形成的作用。柚皮素可以促进R AW2 6 4.7细胞中N r f 2的核内聚集,增加细胞中N r f 2含量,促进NQO-1、谷胱苷肽S-转移酶(g l u t a t h i o n eS-t r a n s f e r a s e,G S T)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶(g l u t a m a t e-c y s t e i n el i g a s e,G C L)等期解毒酶的表达,发挥降低A S模型小鼠主动脉血管炎症反应、抑制A S的作用4 3。S a j i等4 4用H2O2刺激诱发人脐静脉内皮细胞(h u m a nu m b i l i c a lv e i ne n-d o t h e l i a l c e l l s,HUV E C s)氧化损伤模型,发现从米糠中提取的酚类化合物可通过上调HUV E C中的N r f 2及其下游抗氧化因子的表达,发挥抗氧化和抗炎活性,减轻内皮功能障碍。同样,多齿蹄盖蕨多糖可增加N r f 2和及其下游HO-1基因的表达,减少R O S的产生,从而提高H2O2损伤的HUV E C存活率4 5。综上,N r f 2抗氧化通路可作用在A S形成的各个环节,该通路的激活可减轻氧化应激导致的A S形成。2.2 N r f 2抗氧化通路与高血压高血压以血压持续性升高为特点,氧化应激与抗氧化系统失衡是高血压发生发展的重要机制之一。N r f 2抗氧化通路可通过多种途径调节高血压及其并发症的发生4 6。H e等4 7发现茯苓酸可以通过激活N r f 2抗氧化通路显著抑制缺氧诱导的大鼠肺动脉平滑肌细胞的增殖并促进其凋亡,减少R O S及氧化产物MD A表达,促进G S H-P x和S O D等抗氧化因子的表达,从而逆转右心室肥厚和肺血管重塑,改善肺动脉高压。另有研究表明,经钴-原卟啉C o(I I I)p r o t o-p o r p h y r i nI Xc h l o r i d e,C o P P 治疗后,自发性高血压心肌梗死大鼠HO-1表达升高,血压下降,梗死面积减少,心功能恢复,而与(HO活性抑制剂)锡中卟啉(T i nm e s o p o r p h y r i nI X d i c h l o r i d e,S n MP)联 合 给 药 后,HO-1表达受体抑制,则抑制了上述有益功能,由此认为C o P P通过上调N r f 2下游靶基因HO-1发挥心血管保护作用4 8。F a r o o q u i等4 9用促氧化剂L-丁硫氨酸-亚砜亚胺(L-b u t h i o n i n es u l f o x i m i n e,B S O)制备高血压小鼠模型,经N r f 2抑制剂ML 3 8 5联合治疗后,小鼠NQO-1显著下调,炎症细胞因子水平、血压、氧化应激较前显著升高,认为N r f 2抑制通过减少期抗氧化防御而加剧了氧化应激和炎症,并促进了小鼠高血压的发展,反向证明了N r f 2抗氧化通路与高血压的密切关系。而激活N r f 2抗氧化通路具有降低高血压的作用。李文娣等5 0发现丹参酮A可以增加自发性高血压模型大鼠血液中N r f 2及其下游NQO 1和HO-1的蛋白表达,降低A n g、内皮素和血栓素B 2的含量而发挥降压作用。孟哲等5 1发现积雪草酸能够提高血清中N r f 2活性,S O D、NQO 1、HO-1蛋白表达以及总抗氧化能力,并降低氧化应激产物MD A的含量,认为积雪草酸通过激活N r f 2抗氧化通路,可以使心肌组织的抗氧化活性增强,减轻自发性高血压大鼠的心肌纤维化。高血压病病程长,并可以引起A S、脑出血等多种并发症。氧化应激增强是高血压发生发展的重要机制之一,研究N r f 2抗氧化通路在高血压及其并发症中的作用,可以为后续高血压并发症的治疗及新型降压药的研制提供新思路。2.3 N r f 2抗氧化通路与糖尿病在糖尿病患者中,高血糖会促进E C的氧化应激。氧化应激及其导致的炎症反应是促进糖尿病并发症发展的共同刺激因素5 2。税晓平等5 3发现,2型糖尿病模型大鼠经有氧或抗阻运动8周后,大鼠海马中的N r f 2和脑源性神经营养因子蛋白表达水平均显著升高,且有氧运动组N r f 2下游抗氧化蛋白HO-1表达水平显著升高;认为2型糖尿病大鼠海马中氧化应激增强,而抗阻运动和有氧运动可通过N r f 2途径降低大鼠海马中的氧化应激,减轻海马神经的损伤。胡寅等5 4发 现 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 模 型 小 鼠 抗 氧 化 酶S O D、神经节凋亡相关蛋白B a x和切割型半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶-3(c l e a v e dC a s p a s e-3)均较正常小鼠表达增多,氧化应激相关产物MD A和8-羟基脱氧鸟苷、视网膜厚度及神经节数量均较正常小鼠降低,而白藜芦醇可改善高糖引起的视网膜损伤,且若N r f 2敲除会显著降低白藜芦醇的有益作用,认为白藜芦醇通过激活N r f 2和HO-1,发挥抑制氧化应激、保护糖尿病性视网膜病变小鼠视网膜和神经节细胞的作用。孔畅等5 5发现不同配比的黄芪-当归处理的2型糖尿病小鼠肾脏中N r f 2及HO-1mR NA表达水平显著升高,认为黄芪-当归药对能够通过激活N r f 2/HO-1抗143中西医结合研究2 0 2 3年1 0月第1 5卷第5期 R e s e a r c h o fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n eO c t.2 0 2 3,V o l.1 5,N o.5氧化通路改善糖尿病小鼠的肾脏损伤。比起糖尿病本身,糖尿病并发症引起的损害更为严重。N r f 2抗氧化通路在糖尿病肾病、糖尿病脑病、糖尿病视网膜病变等方面均有不同程度的改善作用。研究N r f 2抗氧化通路在糖尿病及其并发症中的作用,对改善糖尿病症状及长期预后有积极意义。2.4 N r f 2抗氧化通路与冠心病冠心病以冠状动脉粥样硬化导致冠状动脉血管狭窄为主要特征,而氧化应激是其发生发展过程中的主要影响因素。H u a n g等5 6通过高脂饮食制备冠心病小鼠模型,分别 给 予1 0 m g/k g、2 0 m g/k g和4 0m g/k g儿茶素没食子酸,并设置0.5%胆酸钠对照组,结果发现没食子酸可降低血清中甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平,升高高密度脂蛋白胆固醇、S O D浓度并上调HO-1、NQO 1和N r f 2的表达;认为没食子酸可通过激活N r f 2/HO-1/NQO 1抗氧化通路发挥抗氧化、改善血脂水平、减少A S斑块、减轻冠心病小鼠心脏组织病理损伤的作用。郭伟伟等5 7用饲喂高脂饲料联合腹腔注射垂体后叶注射液的方法建立冠心病大鼠模型,发现大鼠心肌损伤标记物肌酸激酶同工酶(c r e a t i n ek i n a s e i s o e n z y m e s,C K-MB)、血清心肌肌钙蛋白I(c a r d i a c t r o p o n i nI,c T n I)及氧化应激指标S O D、G S H、乳酸脱氢酶(l a c t a t ed e h y d r o-g e n a s e,L DH)和MD A的含量均有不同程度的升高,而给予不同浓度的三七皂苷后,大鼠上述指标均有不同程度的降低,降低程度呈剂量依赖性,且腺苷酸活化蛋白激酶(a d e n o s i n em o n o p h o s p h a t e-a c t i v e t e dp r o-t e i nk i n a s e,AMP K)/N r f 2/HO-1信号通路蛋白的表达上调;认为三七皂苷通过激活AMP K/N r f 2/HO-1信号通路抑制心肌细胞氧化应激,发挥改善冠心病大鼠心肌损伤的作用。可见,N r f 2抗氧化通路具有抗A S形成、改善心肌细胞损伤的作用,对改善冠心病预后有积极意义。3 小结与展望本文总结了近年来关于N r f 2抗氧化通路在A S、高血压、糖尿病、冠心病发生发展过程中的研究进展。N r f 2抗氧化通路是作用最广泛的内源性抗氧化通路,与血管衰老关系密切;而血管衰老是A S、高血压、糖尿病、冠心病等多种老年性疾病的共同致病因素,研究N r f 2抗氧化通路在上述疾病发生发展中的作用,对改善患者预后具有重要意义。但N r f 2抗氧化通路在相关疾病中的作用大多数仍停留在动物实验层面,想要应用于临床还需要进行更深层次的研究。参 考 文 献1 童坦君,张宗玉.衰老机制及其学说J.生理科学进展,2 0 0 7,3 8(1):1 4-1 8.2 R o s s m a nM J,G i o s c i a-R y a nR A,C l a y t o nZ S,e ta l.T a r g e-t i n gm i t o c h o n d r i a l f i t n e s sa sas t r a t e g yf o rh e a l t h yv a s c u-l a ra g i n gJ.C l i nS c i(L o n d),2 0 2 0,1 3 4(1 2):1 4 9 1-1 5 1 9.3 L iZ,Z h a n gZ,R e nY,e ta l.A g i n ga n da g e-r e l a t e dd i s e a-s e s:f r o m m e c h a n i s m s t o t h e r a p e u t i c s t r a t e g i e sJ.B i o g e r o n t o l o g y,2 0 2 1,2 2(2):1 6 5-1 8 7.4 K i m b a l l J S,J o h n s o nJ P,C a r l s o nD A.O x i d a t i v es t r e s sa n do s t e o p o r o s i sJ.JB o n eJ o i n tS u r gAm,2 0 2 1,1 0 3(1 5):1 4 5 1-1 4 6 1.5 H eF,R uX,W e nT.N R F 2,a t r a n s c r i p t i o n f a c t o r f o r s t r e s s r e-s p o n s e a n db e y o n dJ.I n t JM o l S c i,2 0 2,2 1(1 3):4 7 7 7.6 D o d s o nM,d e l aV e g aMR,C h o l a n i a n sA B,e t a l.M o d u l a-t i n gN R F 2i nd i s e a s e:t i m i n gi se v e r y t h i n gJ.A n n uR e vP h a r m a c o lT o x i c o l,2 0 1 9,5 9:5 5 5-5 7 5.7 L i uQ,G a oY,C iX.R o l eo fN r f 2a n d i t sa c t i v a t o r s i nr e-s p i r a t o r yd i s e a s e sJ.O x i dM e dC e l lL o n g e v,2 0 1 9,2 0 1 9:7 0 9 0 5 3 4.8 S i v i n s k i J,Z h a n gD D,C h a p m a nE.T a r g e t i n g N R F 2t ot r e a tc a n c e rJ.S e m i nC a n c e rB i o l,2 0 2 1,7 6:6 1-7 3.9 Y uC,X i a oJ H.T h eK e a p 1-N r f 2s y s t e m:am e d i a t o rb e-t w e e no x i d a t i v es t r e s sa n da g i n gJ.O x i dM e dC e l lL o n-g e v,2 0 2 1,2 0 2 1:6 6 3 5 4 6 0.1 0戴春梅,林桐,罗文威,等.应激性衰老导致血管内皮细胞能量代谢及线粒体功能异常的研究J.中国科技论文,2 0 1 9,1 4(8):8 6 7-8 7 3.1 1王尧,刘大男,赵广建,等.I r i s i n/P P A R 信号通路对小鼠主动脉平滑肌细胞增殖的作用机制J.中国组织工程研究,2 0 2 3,2 7(3 3):5 3 2 0-5 3 2 6.1 2D uS,L i n gH,G u oZ,e ta l.R o l e so fe x o s o m a lm i R NAi nv a s c u l a ra g i n gJ.P h a r m a c o lR e s,2 0 2 1,1 6 5:1 0 5 2 7 8.1 3K o u t s a l i a r i sI K,M o s c h o n a sI C,P e c h l i v a n iLM,e ta l.I n-f l a mm a t i o n,o x i d a t i v es t r e s s,v a s c u l a ra g i n ga n da t h e r o-s c l e r o t i c i s c h e m i cs t r o k eJ.C u r r M e dC h e m,2 0 2 2,2 9(3 4):5 4 9 6-5 5 0 9.1 4W e nJ,L i uC,D e n gC.R e s e a r c hp r o g r e s so nt h em e c h a-n i s mo fa g i n go fv a s c u l a re n d o t h e l i a lc e l l sa n dt h ei n t e r-v e n t i o no f t r a d i t i o n a lC h i n e s em e d i c i n e:a r e v i e wJ.M e d-i c i n e(B a l t i m o r e),2 0 2 2,1 0 1(4 9):e 3 2 2 4 8.1 5M i k h e d Y,D a i b e rA,S t e v e nS.M i t o c h o n d r i a lo x i d a t i v es t r e s s,m i t o c h o n d r i a lD NAd a m a g ea n dt h e i rr o l ei na g e-r e l a t e dv a s c u l a rd y s f u n c t i o nJ.I n tJ M o lS c i,2 0 1 5,1 6(7):1 5 9 1 8-1 5 9 5 3.1 6R o s s m a nM J,L a R o c c aT J,M a r t e n sC R,e t a l.H e a l t h y l i f-e s t y l e-b a s e da p p r o a c h e s f o r s u c c e s s f u l v a s c u l a ra g i n gJ.243中西医结合研究2 0 2 3年1 0月第1 5卷第5期 R e s e a r c h o fI n t e g r a t e dT r a d i t i o n a lC h i n e s ea n dW e s t e r nM e d i c i n eO c t.2 0 2 3,V o l.1 5,N o.5JA p p lP h y s i o l(1 9 8 5),2 0 1 8,1 2 5(6):1 8 8 8-1 9 0 0.1 7M o o nS K,T h o m p s o nL J,M a d a m a n c h iN,e t a l.A g i n g,o x-i d a t i v er e s p o n s e s,a n dp r o l i f e r a t i v ec a p a c i t yi nc u l t u r e dm o u s ea o r t i c s m o o t hm u s c l e c e l l sJ.AmJP h y s i o lH e a r tC i r cP h y s i o l,2 0 0 1,2 8 0(6):H 2 7 7 9-H 2 7 8 8.1 8李晶,谢文辉,柯一郎,等.血管平滑肌细胞在血管衰老发生发展过程中作用的研究现状J.中华老年心脑血管病杂志,2 0 2 1,2 3(6):6 6 4-6 6 6.1 9C a iX,Y a n gC,S h a oL,e t a l.T a r g e t i n gN O X4b yp e t u n i-d i ni m p r o v e sa n o x i a/r e o x y g e n a t i o n-i n d u c e d m y o c a r d i u mi n j u r yJ.E u rJP h a r m a c o l,2 0 2 0,8 8 8:1 7 3 4 1 4.2 0C h iC,L iDJ,J i a n gYJ,e ta l.V a s c u l a rs m o o t hm u s c l ec e l l s e n e s c e n c ea n da g e-r e l a t e dd i s e a s e s:s t a t eo ft h ea r tJ.B i o c h i mB i o p h y sA c t aM o lB a s i sD i s,2 0 1 9,1 8 6 5(7):1 8 1 0-1 8 2 1.2 1袁蓉,信琪琪,施伟丽,等.血管衰老加剧动脉粥样硬化主要机制及中医药干预作用J.中 国 中西 医结 合杂 志,2 0 2 3,4 3(5):6 2 7-6 3 1.2 2U n g v a r iZ,T a r a n t i n i S,N y u l-T o t hA,e t a l.N r f 2d y s f u n c-t i o na n d i m p a i r e dc e l l u l a r r e s i l i e n c et oo x i d a t i v es t r e s s o r si nt h e a g e dv a s c u l a t u r e:f r o mi n c r e a s e dc e l l u l a r s e n e s c e n c et ot h ep a t h o g e n e s i so fa g e-r e l a t e dv a s c u l a rd i s e a s e sJ.G e r o s c i e n c e,2 0 1 9,4 1(6):7 2 7-7 3 8.2 3Hw a n gH J,K i m N,H e r m a nA B,e ta l.F a c t o r sa n dp a t h-w a y sm o d u l a t i n ge n d o t h e l i a lc e l ls e n e s c e n c ei nv a s c u l a ra g i n gJ.I n t JM o lS c i,2 0 2 2,2 3(1 7):1 0 1 3 5.2 4d eO l i v e i r aMR,B r a s i lF B,F u r s t e n a uC R.N r f 2m e d i a t e st h ea n t i-a p o p t o t i ca n da n t i-i n f l a mm a t o r ye f f e c t si n d u c e db yg a s t r o d i n i nh y d r o g e np e r o x i d e-t r e a t e dS H-S Y 5 Yc e l l sJ.JM o lN e u r o s c i,2 0 1 9,6 9(1):1 1 5-1 2 2.2 5Z h o uT,Z h a n gM,Z h a oL,e ta l.A c t i v a t i o no fN r f 2c o n-t r i b u t e st ot h ep r o t e c t i v ee f f e c to fe x e n d i n-4a g a i n s ta n-g i o t e n s i nI I-i n d u c e dv a s c u l a rs m o o t h m u s c l ec e l ls e n e s-c e n c eJ.Am J P h y s i o lC e l lP h y s i o l,2 0 1 6,3 1 1(4):C 5 7 2-C 5 8 2.2 6K i m MN,M o o nJ H,C h oYM.S o d i u m-g l u c o s ec o t r a n s-p o r t e r-2i n h i b i t i o nr e d u c e sc e l l u l a rs e n e s c e n c e i nt h ed i a-b e t i ck i d n e yb yp r o m o t i n gk e t o n eb o d y-i n d u c e dN R F 2a c-t i v a t i o nJ.D i a b e t e s O b e s M e t a b,2 0 2 1,2 3(1 1