藏药二十味肉豆蔻丸源流考证与现代研究进展.pdf

中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1,Sep 2023macy,School of Pharmaceutical Sciences,Jinan250012,China)Abstract:Model-informeddrugdevelopment(MIDD)is the application of a various mathematical,statistical,and biological models tofacilitate drug development,decision making andregulatory review.As a quantitative tool,MIDDapproaches allow an integration of informationobtained from non-clinical studies and clinicaltrials in a drug development program.Generalunderstandings of the underlying biology,pathophysiology,and pharmacology can also be incorporated into the model.MIDD is centered onknowledge and inferences generated from integrated models of the physicochemical characteristics of a molecule,its disposition in the body,and its mechanism of action,and how the drugmight affect a disease from both an efficacy anda safety perspective.MIDD approaches have thepotential to significantly streamline drug development,by improving clinical trial efficiency,optimizing dose and regimen and waive unnecessary clinical studies.This presentation will usecases studies to demonstrate how to apply MIDDin early phase of clinical trials.Keywords:model-informed drug development;drug development;integration of informationCorrespondence:ZHAOWei,E-mail:中医脑科学分论坛Z1 专家论坛Z1-1藏药二十味肉豆蔻丸源流考证与现代研究进展侯路娥1，赵宏伟1，齐冬梅2，程肖蕊1，谢和兵3，丹增次诊4（1.山东中医药大学中医药创新研究院，山东 济南250355；2.山东中医药大学实验中心，山东 济南250355；3.西藏神猴药业有限责任公司，日喀则857000；4.西藏藏医药大学，拉萨 850000）摘要：藏药二十味肉豆蔻丸源于 1506 年达旺活佛秘制，收载于地方药典1979版 藏药标准 和1995 版国家药典 中华人民共和国卫生部药品标准 藏药（第一册）中。本文通过以“二十味肉豆蔻丸”为关键词，查阅中国知网、读秀数据库、济南泉方本地 PubMed 等数据库搜集与二十味肉豆蔻丸相关的中英文文献及藏医相关的书籍，排除有且仅有方名的文献或书籍，有明确组成、配比或功效的保留，总结了藏药二十味肉豆蔻丸的传承、组成、方解及现代研究。结果发现二十味肉豆蔻丸在传承过程中其组成虽稍有改变，但主要功效为镇静安神。现代临床研究主要涉及妇科病、心脑血管疾病、内分泌疾病和藏医中的宁塞病；基础研究的资料主要涉及羟基红花黄色素A、去氢二异丁香酚、丁香酚、肉豆蔻醚等化学成分。希望此文对二十味肉豆蔻丸的进一步研究与应用提供参考与借鉴价值。二十味肉豆蔻丸为传统藏药，由肉豆蔻 降香 沉香 石灰华 广枣 红花 藏茴香 丁香 大蒜（炭）豆蔻 阿魏 草果 诃子 乳香 毛诃子 儿茶 余甘子 力嘎都 檀香 牛黄=75 80 100 75 65 90 80 40 35 35 20 35 200 100 80 70 100 60 50 1 组成（图11），是2002年9月6日获批在我国上市的镇静安神药（国药准字Z20023260），用于治疗“宁隆”病引起的神志紊乱、烦燥、精神恍惚、失眠、头晕、健忘耳鸣、颤抖、惊悸。在藏医，宁为心脏，隆为藏医三因学说之一2。四部医典 记载，根据所在部位和功能不同，“隆”分为五类：“持命隆（索增隆）”、“上行隆（更久隆）”、“遍行隆（恰不其隆）”、“伴火隆（酶年隆）”和“下泻隆（吐色隆）”，此外尚有宁隆、赤隆和培隆3 2。宁隆是主心脏的隆，它失调则出现心脏病，症状为心慌气短、神志模糊、背部发胀、心情烦躁、心悸失眠等3 2；其还记载藏医中的“心脏病”是由于心情忧郁，烦乱，饮食失调，失眠，易怒等原因导致，有心悸、心绞痛、心热、心脏积水、心闷、心脏虫病和心怒症7种疾病，二十味肉豆蔻丸治疗的是藏医中心脏病的心悸疾病的症状3 142。本文对其源流、方解及其临床与基础研究进行了系统梳理，希望对于二十味肉豆蔻丸的进一步研究与应用提供参考与借鉴价值。1 渊源考证关于二十味肉豆蔻丸的出处，西藏神猴药业公司提供其源于1506年达旺活佛秘制。而网络藏医学者认为此方成方于公元8世纪，由印度藏药大师比玛拉米扎研制，公元17世纪由著名藏药医学家达莫门让巴 洛桑曲扎将本处方的配方及功能主治收载于其编著的 达莫秘籍 中，但具体古籍资料并 40中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1，Sep 2023未找到。目前找到的明确说明组成、药量及配比的最早记载于 1978 版、1979 版 藏药标准 中，后经中药辞海 证实，1995年正式被收录在国家药典中华人民共和国卫生部药品标准 藏药（第一册）中，一直延用至今，但经查2015版、2020版药典并未记载此方。自二十味肉豆蔻丸使用以来，医书对其相关使用记录和修改并不多，但记载的相关文献书籍不少（表1、2）。其中 中国药品实用手册 临床中成药物学 中国常用药品集 中国民族药医院制剂目录 第一卷与药典的组成、功效一致，但剂量并未记载。藏族大辞典 中藏医诊治歌诀 藏汉合璧常用藏成药实用手册 常用藏药功效手册 常用藏药目录 常见疾病用药指导 实用临床药物学 明确记载其功效。在单味药组成方面，二十味肉豆蔻丸在继承和发展的过程中，其组方中有15味药物及其配比都未曾改变，1978年初次定稿，后将紫檀香、西藏猫乳木、岩白菜，广酸枣依次改为降香、生等膏、力嘎都、广枣，剂量不变，1979 年最终定稿 藏药标准。1995版国家药典标准记载，用儿茶代替生等膏，大蒜煅烧成灰成为大蒜炭，剂量不变。在剂型方面，1995版中国药典和2004版 新修晶珠本草 明确记载有散剂。在功效方面，其镇静安神的传统功效基本未变，用于“宁隆”病引起的神志紊乱、烦燥、精神恍惚、失眠、头晕、健忘、耳鸣、颤抖、惊悸。除了传统功效以外，二十味肉豆蔻丸还可治疗隆型心绞痛，用于心肌缺血、心律不齐，有着开窍醒神，提高记忆力和注意力的功效。目前国家药品监督管理局官网显示，市场上只售有二十味肉豆蔻丸一种剂型，组成、药量及配比和1995版国家药典记载的一致，生产企业共有6家。综上所述，二十味肉豆蔻丸的方剂组成虽经历少许变化，但整方功效基本一致。2 二十味肉豆蔻丸单味药组成药效及方解通过查询中国自然标本馆官网（https:/）、国家药典21、中华本草全10册1及咨询西藏神猴药业有限公司获取二十味肉豆蔻丸所含单味药的基本信息。图1 二十味肉豆蔻丸的方剂组成1剂型丸剂丸/散剂散剂丸剂文献出处西藏、青海、四川、甘肃、云南、新疆等六省区卫生局编写的 藏药标准 第1、2分册合编本（藏药方剂宝库 证实19784 320）西藏、青海、四川、甘肃、云南、新疆等六省区卫生局编写的 藏药标准 第 1、2 分册合编本（1979）5中药辞海（1993）6 21证实中华人民共和国卫生部药品标准藏药（第一册）（1995）7 165-166新修晶珠本草（2004）8 931百种藏成药研究（2015）9 83药味组成及剂量差别（g）紫檀香80 g降香80 g广酸枣65 g广枣65 g大蒜35 g大蒜（炭）35 g西藏猫乳木70 g生等膏70 g儿茶70 g岩白菜60 g力嘎都60 g剂量相同药味（g）肉豆蔻75 g，沉香100 g，石灰华75 g,红花90 g，藏茴香80g，丁香40g，豆蔻35 g，阿魏20 g，草果35 g，诃 子200 g，乳香100g，毛诃子80g，余甘子100g，檀香50g，牛黄1 g表1 二十味肉豆蔻丸（散）文献出处、组成及剂量变化 41中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1,Sep 2023文献出处达旺活佛秘制（1506）藏药标准4-5中药辞海（1993）6中华人民共和国卫生部药品标准藏药(第一册)（1995）7中国药品实用手册（2002）10556藏族大辞典（2003）11203新修晶珠本草（2004）8临床中成药物学（2004）12184中藏医诊治歌诀（2005）13460藏汉合璧常用藏成药实用手册（2006）14337-338中国常用药品集（2006）151420常用藏药功效手册（2007）1635-36常用藏药目录（2008）17127常见疾病用药指导（2014）18269百种藏成药研究（2015）9实用临床药物学（2019）19555中国民族药医院制剂目录 第一卷（2020）20219作者西藏神猴药业有限责任公司西藏、青海、四川、甘肃、云南、新疆六省等卫生局合编余传隆中华人民共和国药典委员会潘学田丹珠昂奔罗达尚揭金阶王智森、栗广林、索郎其美索郎顿珠张瑶华、李端格琼索朗扎西、尼玛次仁、巴桑邓庆华、苏湲淇谷雨龙徐世军中央民族大学民族药医院制剂目录课题组出版社-甘肃民族出版社、青海人民出版社中国医药科技出版社广东科技出版社中医古籍出版社甘肃人民出版社四川科学技术出版社湖北科学技术出版社中国科学技术出版社民族出版社上海交通大学出版社西藏人民出版社西藏人民出版社中国医药科技出版社中央民族大学出版社中国医药科技化学工业出版社功效镇静、安神。用于神志紊乱、烦躁、精神恍惚、失眠、健忘、头晕、耳鸣、颤抖、惊悸。隆型心绞痛镇静，安神。用于“宁隆”病，神志紊乱，精神恍惚，失眠，头晕，健忘，耳鸣，颤抖，惊悸。养心宁神，开窍醒神，镇静清心。主治心神受扰证。症见烦躁不安，精神恍惚，甚至神志紊乱，失眠健忘，注意力和记忆力下降，舌红苔腻，脉数。镇静，安神。用于“宁隆”病，神志紊乱，烦燥，精神恍惚，失眠，头晕，健忘，耳鸣，颤抖，惊悸表2 二十味肉豆蔻丸（散）文献出处及功效 42中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1，Sep 20232.1 单味药基原1（1-10册）肉豆蔻，又称迦拘勒、肉果、顶头肉、玉果，来源于肉豆蔻科肉豆蔻（Myristica fragrans Houtt）的干燥种仁，其味辛，性温。归脾、胃、大肠经。温中行气，涩肠止泻，用于脾胃虚寒，久泻不止，脘腹胀痛，食少呕吐21141。降香，又称花梨母、降真香、紫藤香，来源于豆科黄檀属降香檀（Dalbergia odorifera T.Chen）树干和根的干燥心材，味辛，性温，归肝、脾经。化瘀止血，理气止痛，用于吐血，衄血，外伤出血，肝郁胁痛，胸痹刺痛，跌扑伤痛，呕吐腹痛21 240。沉香，又称土沉香、女儿香、六麻树、莞香、芽香树，来 源 于 瑞 香 科 白 木 香Aquilaria sinensis（Lour.）Gilg 含有树脂的木材，味辛、苦，性微温。归脾、胃、肾经。行气止痛，温中止呕，纳气平喘，用于胸腹胀闷疼痛，胃寒呕吐呃逆，肾虚气逆喘急21 192。石灰华，又称孔石、钙华，为碳酸盐类方解石族travertine矿物，主要成分碳酸钙（CaCO3），味甘，性凉。清肺热，利黄疸，解毒，用于各种肺热病，疮伤炎症，热毒附骨，疫疠，眼黄病。广枣，又称南酸枣、醋酸果、山桉果、山枣子、五眼果、人面子、冬东子、鼻涕果，为漆树科南酸枣属南酸枣 Choerospondias axillaris（Roxb.）Burtt et Hi1l干燥成熟果实，味甘、酸，性平。行气活血，养心安神，用于气滞血瘀、胸痹作痛、心悸气短、心神不安。红花，又称草红花、红蓝花、刺红花，为菊科植物红花（Carthamus tinctorius L.）的干燥花，味辛，性温，归心、肝经。活血通经，散瘀止痛，用于经闭，痛经，恶露不行，癥瘕痞块，胸痹心痛，瘀滞腹痛，胸胁刺痛，跌扑损伤，疮疡肿痛21 157。藏茴香，又称野胡萝卜、小防风、马缨子、郭乌、贡蒿，为伞形科葛缕子（Carum carvi L.）的果实，味辛，性温。理气，止痛，解毒，用于“隆”病，眼病，食欲不振，胃痛，腹痛，疝气，“培根”病，夜盲。丁香，又称丁子香、公丁香、雄丁香、瘦香娇、支解香、如宇香、索瞿香、百里馨，为桃金娘科植物丁香（Eugenia caryophyllata Thunb.）的干燥花蕾，味辛，性温，归脾、胃、肺、肾经。温中降逆，补肾助阳，用于脾胃虚寒，呃逆呕吐，食少吐泻，心腹冷痛，肾虚阳痿21 4。大蒜，为百合科大蒜（Allium sativum L.）的鳞茎，经煅烧成炭，味辛，性温。归脾、胃、肺经。解毒消肿，杀虫，止痢，用于痈肿疮疡，疥癣，肺痨，顿咳，泄泻，痢疾21 25。豆蔻，又称扣米、白豆蔻、圆豆蔻、白蔻、壳蔻、多骨，为姜科白豆蔻（Amomum kravanh Pierre exGagnep）的干燥成熟果实，味辛，性温。归肺、脾、胃经。化湿行气，温中止呕，开胃消食，用于湿浊中阻，不思饮食，湿温初起，胸闷不饥，寒湿呕逆，胸腹胀痛，食积不消21 175。阿魏，又称熏渠、魏去疾、哈昔泥、臭阿魏、五彩魏，为伞形科新疆阿魏（Ferula sinkiangensis K.M.Shen）的树脂，味苦、辛，性温，归脾、胃经，消积，化癥，散痞，杀虫，用于肉食积滞，瘀血癥瘕，腹中痞块，虫积腹痛21 198。草果，又称草果仁、草果子、老蔻，为姜科豆蔻属草果（Amomum tsaoko Crevost et Lemaire）的干燥成熟果实，味辛，性温，归脾、胃经。燥湿温中，截疟除痰，用于寒湿内阻，脘腹胀痛，痞满呕吐，疟疾寒热，瘟疫发热21249。诃子，又称诃黎勒、诃梨、诃黎、随风子，为使君子科诃子（Terminalia chebula Retz）的干燥成熟果实，味苦、酸、涩，性平，归肺、大肠经。涩肠止泻，敛肺止咳，降火利咽，用于久泻久痢，便血脱肛，肺虚喘咳，久嗽不止，咽痛音哑21194。乳香，又称乳头香、塌香、马思答吉、天泽香、摩勒香、杜噜香、多伽罗香、浴香，为橄榄科乳香（Boswellia carterii Birdw.）树皮渗出的树脂，味辛、苦，性温，归心、肝、脾经。活血定痛，消肿生肌，用于胸痹心痛，胃脘疼痛，痛经经闭，产后瘀阻，癥瘕腹痛，风湿痹痛，筋脉拘挛，跌打损伤，痈肿疮疡21233。毛诃子，又称毗黎勒，为使君子科毗黎勒 Terminalia bellirica（Gaertn.）Roxb.的干燥成熟果实，味甘、涩，性平。清热解毒，收敛养血，调和诸药，用于各种热证，泻痢，黄水病，肝胆病，病后虚弱2175。儿茶，又称儿茶膏、铁儿茶、粉儿茶、孩儿茶、黑儿茶、乌爹泥、乌垒泥、乌丁泥、西谢，为含羞草科儿茶 Acacia catechu（L.f.）Willd.的去皮枝、干的干燥煎膏，味苦、涩，性微寒，归肺、心经。活血止痛，止血生肌，收湿敛疮，清肺化痰，用于跌扑伤痛，外伤出血，吐血衄血，疮疡不敛，湿疹、湿疮，肺热咳嗽2110。余甘子，又称油甘子、土橄榄、庵摩勒、橄榄子、喉甘子、牛甘子、望果、鱼木果、庵摩落迦果，为大戟科植物余甘子（Phyllanthus emblica L.）的干燥成熟果实，味甘、酸、涩，性凉，归肺、胃经。清热凉血，消食健胃，生津止咳，用于血热血瘀，消化不良，腹胀，咳嗽，喉痛，口干21186。力嘎都，又称土三七、红景天、狮子七，为景天科植物狭叶红景天 Rhodiola kirilowii（Regel）Maxim.的根及根茎，苦寒，有小毒。解毒除瘟，清热止痢，祛风通痹。檀香，又称白檀、真檀、旃檀、檀香木、浴香，为 43中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1,Sep 2023檀香科植物檀香（Santalum album L.）树干的干燥心材，味辛，性温，归脾、胃、心、肺经，行气温中，开胃止痛，用于寒凝气滞，胸膈不舒，胸痹心痛，脘腹疼痛，呕吐食少21397。牛黄，又称丑宝、犀黄，各一旺，为牛科黄牛（Bostaurus domesticus Gmelin）的干燥胆结石，味甘，性凉，归心、肝经，清心，豁痰，开窍，凉肝，息风，解毒，用于热病神昏，中风痰迷，惊痫抽搐，癫痫发狂，咽喉肿痛，口舌生疮，痈肿疔疮2172。2.2 方解由于高热量的饮食有助于生活在高海拔地区的人们抵御寒冷，所以藏族人民主要以食牛羊肉和奶制品为主。长此以往，容易使人体滋生火热、痰湿，伤害脾胃运化，加重肾脏负担。火热为阳邪，易扰心神，轻者导致心神不宁致心烦、失眠，重者可扰心神影响脑功能，出现狂躁不安，神昏谵语等症状。火热燔灼趋上，易袭阳位，主要侵袭心脏和肝脏。火热之邪侵袭心脏，心火炽盛，热扰心神则见心烦、失眠；火热伤津耗气，炼液为痰，痰蒙心神，则见神志抑郁、错乱、痴呆健忘，甚至昏迷；煎熬血液成块致瘀血，瘀血痹阻心脉则见惊悸，怔忡。火热燔灼津液侵袭肝脏，肝火旺盛，则头目胀痛、眩晕、面红目赤；火热内扰，神魂不安出现急躁易怒、失眠多梦；肝胆火热上冲于耳，则耳鸣耳聋；肝火劫伤肝阴，阴虚阳亢，肝阳升发无制，引动肝风，则手足震颤、眩晕欲扑而颤抖。痰湿为阴邪，重着黏腻易阻气机，侵袭脾脏，脾失健运，津液不化，聚湿成痰，上渍于肺，见痰嗽喘咳。中医基础理论认为，以膈肌和脐中为界，可将人体分为上中下三焦。上焦有心脏和肺脏，中焦为肝胆和脾胃，下焦有肾脏。心肝火旺，不能温通下焦肾水，使下焦阴盛则寒，此为典型上热下寒之症。而中焦脾胃为人体气机升降之枢纽，故应调理脾胃打开人体上下通道，清泻上焦心肺中焦肝脏之火，温煦下焦肾脏之寒。二十味肉豆蔻丸中肉豆蔻、沉香、广枣归脾胃经，温中行气、活血止痛、祛风养心安神为君药；辅以归脾胃经的大蒜、阿魏祛风散寒、杀虫消积、清热解毒，归心肝经的牛黄除瘟解毒，清心肝火热，开窍醒神，共为臣药，助君药祛风清热、养心安神；红花、乳香、力嘎都、降香、藏茴香、石灰华、儿茶清热养肝、活血祛瘀、凉肺除烦、行气止痛；豆蔻、草果温肾暖胃；檀香温中行气止痛、丁香温通命脉；诃子、余甘子清热化痰、利水燥湿共为佐药，毛诃子调和诸药为使药；二十味肉豆蔻丸清上焦火热，除中焦痰湿，调理气机，温通下焦寒水，诸药相合，共同起到镇静安神的效果。3 现代研究进展自二十味肉豆蔻丸记载使用以来，临床研究尚未见二十味肉豆蔻丸单独用于治疗某种疾病的报道，可见的是二十味肉豆蔻丸与其他藏药联合应用用于治疗相关疾病，但年代较久远，故急需开展大样本的临床实验研究；基础研究则主要为化学成分研究，大量的动物实验基础研究也需进一步开展。3.1 临床研究截止目前为止，二十味肉豆蔻丸参与临床治疗的疾病主要涉及妇科病（经行头痛、围绝经期综合征）、心脑血管疾病（心血管神经症、胆心综合征）、内分泌疾病（失眠症）和藏医中的宁塞病，其临床疗效甚好，值得我们进一步研究。3.1.1 经行头痛每遇经期或行经前后，出现以头痛为主要症状，经后辄止者，中医称之经行头痛，而西医称为月经期偏头痛22。临床试验往往无法区分被诊断为经期偏头痛的女性在经期发作时是否与月经有关23。西医治疗用三苯氧胺、曲坦类药物、非曲坦类药物或联合用药，口服此类药物要慎用24。中医认为此病多由情志内伤，肝郁化火，上扰清窍；瘀血内阻，经络不通；素体血虚，经行时阴血不足，脑失所养所致25，刘志辉等26用头痛散治疗经期头痛 30 例患者，总有效率为 60%；魏燕飞27以柴胡疏肝散为基础方通过疏肝活血法治疗56例经行头痛患者总有效率达 89.2%；而藏医科研工作者李毛才让等28对40例经行头痛患者给予二十味肉豆蔻丸、二十五味珊瑚丸、仁青芒觉、二十五味鬼臼丸、十一味能消丸、十一味甘露丸、三十五味沉香丸、石榴日轮丸、十八味沙棘膏丸药物，每天3/4种药治疗18个月。以治愈为症状完全消失；显效为诸症明显好转或减轻；无效为症状无变化或者加重为疗效评判标准。结果总有效率为 97.50%，可见，与中药、西药治疗效果相比，藏药二十味肉豆蔻丸治疗效果最佳。3.1.2 围绝经期综合征围绝经期综合征，西医又称更年期综合征，指在绝经前后（4555岁），因卵巢功能衰退引起性激素波动或减少，导致血管舒缩和自主神经功能紊乱及精神神经异常，出现以月经失调、潮热、出汗、失眠、情绪异常、骨关节肌肉疼痛等为主要表现的一组症候群，中医称为“绝经前后诸证”、“经断前后诸证”29。对此病的治疗，有文献表明中医药联合西药治疗更年期综合征总有效率优于西药治疗，可有效缓解更年期女性潮热盗汗、睡眠障碍、异常子宫出血等症状29。王新华等30用戊酸雌二醇片治疗 44中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1，Sep 202356例患者总有效率为75%，戊酸雌二醇片和六味地黄丸治疗 56例患者总有效率为 96.43%的结果证明了这一点，金焱等31用戊酸雌二醇片治疗36例患者总有效率为 77.78%，戊酸雌二醇片和一贯煎加味治疗 38例患者总有效率为 94.74%的结果同样证明了这一点。目前，西药主要通过雌激素替代疗法来治疗围绝经期综合征，但长期使用雌激素会导致乳房肿痛、阴道出血等副作用32。中医通过辨证论治治疗此病，可谓八仙过海，各显神通。刘宗玉自拟“逍遥两地汤”治疗，疗效显著，但缺乏系统大样本病例来验证33。朱玲等34用知柏地黄丸和滋肾疏肝饮各治疗围绝经期综合征30例，其总有效率分别为 66.67%和 93.33%。李洪忠等35运用甘麦大枣汤治疗50例，其有效率为72%，用七七汤加减方治疗 50例，总有效率为 98%。而藏医研究者蔡秀清36将卵巢功能早衰、月经紊乱甚至停经、或者有卵巢疾病史、情志异常、烘热汗出、潮热面红、烦躁易怒、眩晕耳鸣、心悸失眠、浮肿便溏、腰背酸楚、皮肤蚊行样感等一系列症状诊断为围绝经期综合征，收集60例患者，给予二十味肉豆蔻丸、二十五味珊瑚丸、二十五味鬼臼丸、二十五味大汤丸、十一味能消丸、十一味甘露丸、十一味维命丸、三十五味沉香丸、石榴日轮丸、十八味沙棘膏丸进行联合治疗每日三四种药，一种药每日口服1次，治疗23个月，临床治愈及显效列为有效，结果发现这种联合治疗方式的总有效率为 98.33%。以上数据和疗效表明，藏医二十味肉豆蔻丸参与的围绝经期综合征的治疗效果要优于中医、中西医结合和西医的治疗效果。3.1.3 心血管神经症心血管神经症又称心脏神经官能症，以心悸、呼吸困难、心前区痛等为主要表现，多由于神经功能失调导致的情志疾病所引发一系列心脏功能紊乱性的临床综合征，属于无器质性病变的心脏病，好发于中青年，女性多于男性，更年期女性多见37-38，马丽红教授认为其典型的临床症状为胸痛、心悸、气短、乏力、多伴失眠、多梦、疲乏无力、头晕、多汗、焦虑等，归属于中医学“胸痹”、“惊悸”、“不寐”的范畴39，而喻正科教授认为此证也可归于“郁证”，中医可运用“整体观念”、“辨证论治”治疗，但缺乏大量的临床病例数据作支撑，而西医通过心理辅导比单纯用抗抑郁的西药疗效显著40，西药临床治疗局限性大，崔山龙临床研究证实了这一点，其还表示中医治疗效果也不太理想41。谢小路等42认为安神定志丸可缓解或消除心脏神经官能症某个症状，最高总有效率达 92.11%。而采用中西医结合的方法治疗此病，效果优于单纯西药、中药的治疗。王丽萍等43、孙国朝等44和郝丽丽等45运用大量的临床研究证实这一点，最高总有效率可达95.35%。李秀尤等46针对心情忧郁、烦乱、饮食失调、失眠、易怒等原因所致的“维命隆”功能紊乱引起的心血管神经症患者，联合给予十一味维命丸（早）、森杰德吉散（中）、二十味肉豆蔻丸（晚）治疗，受试者中女性66例、男性57例，将显效、有效均计入总有效，结果发现这种联合药物疗法的总有效率为95%，可以与中西医结合方法治疗效果相媲美。3.1.4 宁塞病藏医宁塞病是藏医心脏疾病中的常见类型，通常由于心情忧郁、劳心过度、烦乱、饮食失调、失眠、易怒等所诱发，症状是胸前区疼痛、心脉紊乱、尿出现隆血。项措卓玛等47采用二十味肉豆蔻丸与八味沉香散、常松八味沉香散共同治疗 32例宁塞病患者，以显效和有效之和作为总有效率的指标，发现这种疗法的总有效率为75%。3.1.5 胆心综合征胆心综合征是指由于胆道系统疾病神经反射引起冠状动脉收缩，导致冠状动脉供血不足，从而引起心绞痛、心律不齐，甚至心肌梗死等症状的临床综合征，此病可由油腻食物或情绪激动而诱发48。巩子汉等49人研究，中医学并无“胆心综合征”这一病名，其特有症状群与 诸病源候论 所载：“心腹痛者，由于脏腑虚 弱邪气发作与正气相击，上冲于心则心痛，下攻 于腹则腹痛。上下相攻，故心腹绞痛，气不得息”症状 相似，可归属于中医学“惊悸”、“怔忡”、“胸痹”等范畴。单纯治疗胆心综合征的西药未见报道，一般作为并发症出现50-51，包括胆囊疾病的症状和心脏疾病的症状，主要以手术切除术为主52。黄淼53认为胆心综合征是由胆汁、肝气郁结致使，应该疏泄肝胆，给予胆石利通片治疗37例患者总有效率为 72.97%，若胆石利通片与柴胡加龙骨牡蛎汤联合用药治疗 37例，其总有效率为91.86%。郑晶晶等54研究疏肝利胆片、参麦注射液、氧氟沙星等西药和自拟柴胡利胆汤各治疗 42例，发现西药总有效率为 80.95%，且复发人数较多，而中药治疗总有效率可达 97.62%，复发人数少。尼玛才让55对66例患者给予二十味肉豆蔻丸和南杰格瓦、六味能消散联合治疗，结果显示，总有效率为 92.42%，可见藏药二十味肉豆蔻丸参与治疗的胆心综合征疗效效果较佳。3.1.6 失眠症次仁德吉56对50例失眠患者使用二十味肉豆蔻丸和八味沉香散、二十味沉香丸、八味阿魏丸、二十五味维命丸、十五味沉香丸、安神丸、十一味维命 45中国药理学与毒理学杂志2023年9月第37卷增刊1Chin J Pharmacol Toxicol，Vol 37，Suppl 1,Sep 2023丸、三十五味沉香丸、十一味甘露丸、二十五味珍珠丸、七十味珍珠丸、怡德散（医院自制），加上针灸、按摩等外治疗法进行治疗以症状消失为显效，症状改善为好转，症状无改善甚至加重为无效为评判标准来观察，结果表明，这种混合疗法显效38例，好转10例，无效2例，有效率为96%，充分体现了镇静安神的功效。3.2 基础研究二十味肉豆蔻丸的实验研究以化学研究为主。已有研究表明，二十味肉豆蔻丸中含有羟基红花黄色素A、去氢二异丁香酚、丁香酚、肉豆蔻醚等成分。康新莉等57利用反相高液相色谱（RP-HPLC）法检测二十味肉豆蔻丸中羟基红花黄色素 A的含量，结果从10份样品中得出平均含量为0.629 mgg-1。羟基红花黄色素A（C27H32O16）来源于红花，羟基红花黄色素A抗急性创伤性脑损伤58，可以减轻动脉粥样硬化59，改善心肌缺血/再灌注损伤60，改善认知功能，抗帕金森病61。杨巧虹等62采用RP-HPLC法测定二十味肉豆蔻丸中去氢二异丁香酚含量，结果从三批样品测得的含量结果分别为 0.107，0.112和 0.108 mgg-1。吴梅等63采用 HPLC 法测定去氢二异丁香酚的含量，结果从八份样品中得出相对含量为 0.0800.140 mgg-1。去氢二异丁香酚来源于肉豆蔻，有较强的抑菌、抑制肝内脂质氧化作用，还可以抑制结肠癌生长64，为肉豆蔻的活性成分65。谭锐等66采用 HPLC 法测定二十味肉豆蔻丸中丁香酚的含量，从三个受试样品中得出丁香酚的含量为 1.784，1.120 和 1.313 mgg-1，平均值为1.406 mgg-1。而小尼玛等67采用气相色谱法测定二十味肉豆蔻丸中丁香酚的含量，从3个受试样品中得出丁香酚的含量为 0.280 mgg-1（两份）、0.320 mgg-1，平均值为0.293 mgg-1。丁香酚来源于丁香，芳香物质具有改善认知功能的作用，促进学习记忆能力，提高注意力68，还可以抗炎、抗氧化69。巴桑卓嘎等70采用HPLC法测定肉豆蔻醚的含量，结果从10份样品中得出肉豆蔻醚的平均含量为0.793 mgg-1。肉豆蔻醚来源于肉豆蔻，是抗肝脏脂质过氧化的有效成分，也有致幻、麻醉作用71。4 结语根据已查到的文献表明，二十味肉豆蔻丸最早记载于地方药典 藏药标准 中，首次且仅记载在1995版国家药典中，并沿用至今。从源流考证分析发现记载二十味肉豆蔻丸的书籍不少，在传承过程中其组成、配比、功效变化不大。通过分析二十味肉豆蔻丸的适应症，根据中医整体观念和辨证论治两大体系特点推理病理因素为过度饮食肥甘厚味之品而导致食积产生火热、痰湿等病邪，病邪侵袭心肺、肝胆、脾胃和肾等内脏，治疗原则和治疗方法为清上焦热盛，除中焦痰湿，温下焦肾寒，共同达到镇静安神的目的。现代研究方面主要有临床研究和物质基础研究，临床研究主要用于妇科病、心脑血管疾病、内分泌疾病和藏医中的宁塞病，临床疗效甚好，但是缺乏单独使用以及大样本临床应用报道；在物质基础研究方面虽有零星报道，但研究缺乏系统性与深度，而其作用机制或现代作用原理也未见研究报道。为了使二十味肉豆蔻丸广泛用于临床治疗实践中，开展大量的动物实验进行物质基础研究迫在眉睫。二十味肉豆蔻丸是传统藏药，急需科研工作者挖掘其药理化学性质，更好的投入临床实验，造福人类。关键词：二十味肉豆蔻丸；方解；联合用药；化学成分基 金 项 目：中 央 引 导 地 方 科 技 发 展 专 项 基 金（YDZX2021083）；西 藏 自 治 区 科 技 计 划 项 目（XZ202201ZY0026G）作者简介：侯路娥，硕士研究生，主要从事中药药理学研究，E-mail：通讯作者：程肖蕊，研究员，山东省神经科学学会中医脑科学分会主任委员，E-mail:参考文献：1 国家中医药管理局 中华本草 编委会.中华本草（全10册）第一版M.上海：上海科学技术出版社,1999.9.2 斗周才让.藏医艾灸治疗宁隆病的技术J.中国民族医药杂志,2016,22(7):39.3 元丹贡布编 宇.四部医典M.上海：上海科学技术出版社,1987.4 毛继祖.藏药方剂宝库M.兰州：甘肃民族出版社,2009.5 西藏卫生局等编.藏药标准 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