SALL4的促癌功能及治疗意义.pdf

生物技术进展生物技术进展 2023 年 第 13 卷 第 5 期 704 711Current Biotechnology ISSN 20952341进展评述进展评述ReviewsSALL4的促癌功能及治疗意义杜琳琳，谢飞*，马雪梅*北京工业大学环境与生命学部，北京 100124摘要：婆罗双树样基因4(spalt-like transcription factor 4,SALL4)是2002年发现的SALL转录因子家族新成员，在维持胚胎干细胞(embryonic stem cells,ESCs)自我更新和多能性方面起着至关重要的作用。SALL4在胚胎干细胞和生殖细胞中特异表达，而在大多数成体细胞中表达下调或沉默。然而，近年来的研究表明，SALL4可以在白血病、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤中表达，显示出癌胚抗原特性，且SALL4表达水平与肿瘤进展及患者的不良预后和生存期直接相关。SALL4在肿瘤中的表达是由多种细胞因子介导的，并作为转录因子调控下游基因表达和信号通路，进而促进肿瘤的发生、转移、代谢和耐药等。靶向抑制SALL4的表达或生物学功能已经显示出显著的抗肿瘤效果。由于SALL4在肿瘤组织中的高表达和促进肿瘤发展的特性，它被认为是新的肿瘤标志物和潜在的治疗靶点。简要概述了SALL4蛋白的结构和功能，探讨了其激活表达的分子机制，并着重介绍了SALL4在肿瘤发生和发展中的作用机制、其在诊断上的价值以及靶向治疗的潜在意义。希望能够为肿瘤的临床治疗提供有益的参考数据。关键词：SALL4；生物标志物；靶向治疗DOI：10.19586/j.20952341.2023.0049 中图分类号：Q279，R979.1 文献标志码：APro-oncogenic Function and Therapeutic Significance of SALL4DU Linlin，XIE Fei*，MA Xuemei*Faculty of Environment and Life，Beijing University of Technology，Beijing 100124，ChinaAbstract：Spalt-like gene 4（SALL4），a new member of the SALL transcription factor family discovered in 2002，plays a crucial role in maintaining self-renewal and pluripotent embryonic stem cells（ESCs）.SALL4 is specifically expressed in embryonic stem cells and germ cells，but is down-regulated or silenced in most adult cells.However，recent studies have shown that SALL4 is re-expressed in leukemia，breast cancer，stomach cancer，ovarian cancer，liver cancer，lung cancer，melanoma and other tumors，showing its characteristics of proto-oncogene，and the expression level of SALL4 is directly correlated to tumor progression，poor prognosis and survival of patients.The re-expression of SALL4 is mediated by a variety of cytokines，and acts as a transcription factor to regulate expressions of downstream gene and signaling pathways to promote tumor occurrence，metastasis，metabolism and drug resistance.Targeted inhibition of SALL4 expression and biological function shows obvious antitumor effect.SALL4 has become a new tumor marker and potential therapeutic target due to its properties of re-expression in tumor tissues and promoting tumor occurrence and development.The article summerized the structure and function of SALL4 protein，and its molecular mechanism of activation expression.This article focused on the mechanism and diagnostic value of SALL4 molecule in the development of tumor and the significance of targeted therapy，which was expected to provide reference data for cancer therapy.Key words：SALL4；biomarker；targeted therapy婆罗双树样基因4（spalt-like transcription factor 4，SALL4）是锌指蛋白转录因子 SALL 基因家族（SALL1SALL4）的新成员，与果蝇Spalt基因具有同源性1。在小鼠和人类的正常发育过程中，收稿日期：20230414；接受日期：20230607基金项目：军委后勤保障部开放研究重点项目（BHJ17L018）。联系方式：杜琳琳 E-mail:LinlinD*通信作者 谢飞 E-mail:；马雪梅 E-mail:杜琳琳，等：SALL4的促癌功能及治疗意义SALL4已被证实发挥着至关重要的调节作用2。SALL4不仅在维持胚胎干细胞多能性和自我更新方面发挥着重要的作用，且与遗传性疾病、血液系统肿瘤、生殖细胞肿瘤等多种恶性肿瘤密切相关。SALL4在多种肿瘤中异常高表达，与肿瘤的发生、增殖、迁移和侵袭关系密切3。通过抑制SALL4的表达可有效抑制肿瘤的增殖和转移，因此 SALL4成为肿瘤治疗潜在的新靶标。本文主要阐述了 SALL4的异常表达机制及其在肿瘤进展和肿瘤治疗中的价值。1SALL4 蛋白分子结构与功能SALL4 基因位于人类第 20 号染色体 q13.13-q13.2，全长约18 000 bp，由4个外显子组成 4。通过选择性剪切2号外显子产生2种SALL4 mRNASALL4A 和 SALL4B。人类 SALL4 蛋白含有 4 个C2H2（Cys 2 His 2）型锌指簇（ZFC）结构域，包括：N端1个C2H2锌指簇，中间2个C2H2锌指簇，C端1 个锌指簇。SALL4A 蛋白有 4 个锌指簇，而SALL4B 经选择性剪切后其蛋白缺乏 ZF2和 ZF3锌指簇4。最新的研究发现，在正常胚胎干细胞（ESCs）和SALL4依赖的肿瘤中，SALL4蛋白分子的ZFC结构域通过结合特异性基因DNA序列调节其表达。例如，SALL4 在 ESCs 中可以通过C2H2 ZFC4与短的AT-rich基序结合，维持多能性并抑制分化5；SALL4的C端ZFC与DNA结合，在侵袭性肝癌细胞中负调控组蛋白3赖氨酸9特异性去甲基酶家族的表达6。除了ZFC结构域外，SALL4蛋白的N端含有一个富含谷氨酰胺（Q）的区域，这是与不同亚型 SALL家族成员形成二聚体结构所必需的。SALL4作为转录调节因子，主要定位于细胞核中，其在6467氨基酸上有核定位信号（nuclear localization signal，NLS）4。SALL4主要在胚胎发育期和干细胞中表达，在干细胞的干性维持、自我更新与多项分化潜能方面发挥重要作用。SALL4是维持早期胚胎发育的关键基因，SALL4缺失的小鼠在着床后不久就会死亡2。SALL4 突变会导致 Okihiro/dune-radial综合征和Holt-Oram综合征，这两种疾病都是常染色体显性遗传病，表现为眼睛、上肢、肾脏发育异常和先天性心脏缺陷1，7。研究表明，SALL4可以与Oct4、Nanog、Sox2等关键干性调控因子形成转录调控网络来维持ESCs的自我更新8；另一项研究发现，SALL4缺失的ESC在小鼠囊胚中自发分化，表明其在维持多能性方面至关重要9。除生殖细胞和造血干细胞外，SALL4在多数成人组织中的表达被沉默，但在许多恶性肿瘤中被重新激活3。2SALL4激活表达的分子机制SALL4的表达水平受到转录、转录后、翻译后和表观遗传水平等多层次分子机制的调控。在转录水平，SALL4表达受多个转录因子调控。研究表明，转录因子CDX1和STAT3分别在乳腺癌和胃癌中激活SALL4的表达10-11。SALL4与转录因子Oct4、Sox2和Nanog可以形成一个相互连接的自动调节网络，在小鼠胚胎干细胞中调控彼此及自身的表达8。此外，SALL4启动子区含有 TCF/LEF的结合位点序列，SALL4的表达可以被LEF1或TCF4E激活，这表明SALL4是典型WNT信号通路的靶标12。在胚胎干细胞中，BAF复合物占据SALL4 启动子，表明 BAF 复合物也可能在肿瘤SALL4的激活表达中发挥调控作用13。在转录后水平上，多个miRNAs可以调节SALL4基因的表达。miR-15a 在 SALL4 mRNA 的 3UTR中有一个结合位点，并在肝癌细胞中抑制SALL4 14 的表达。miR-16和miRNA-485-5p分别抑制胃癌和急性髓性白血病细胞中SALL4的表达 15-16。其他多种miRNA对SALL4的调控作用见表1。在翻译后水平上，SALL4受赖氨酸残基上的SUMO修饰。SALL4有 4个 SUMO修饰位点，SUMO 修饰可以促进 SALL4的活性27。研究表明，一种E3泛素蛋白连接酶TRIM21通过靶向SALL4B序列中的Lys-190残基参与核SALL4降解28。核受体结合蛋白 1（nuclear receptor binding protein 1，NRBP1）通过负调控SALL4的表达降低乳腺癌细胞的迁移侵袭能力，促进细胞凋亡，增加对化疗药物的敏感性29。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通过激活ERK1/2通路诱导SALL4的表达30。在表观遗传水平上，SALL4启动子区 CpG岛的异常低甲基化是其高表达的原因之一，位于SALL4 TSS 下游的 CpG 位点发生去甲基化时，使STAT3和OCT4结合，招募含有BRG1的染色质重705生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology塑复合物，并增加RNA聚合酶与SALL4染色质的关联，从而增强SALL4转录31。此外，用甲基化抑制剂处理B-ALL细胞可导致SALL4调控区去甲基化进而过表达32。3SALL4 在肿瘤中的促癌作用及分子机制3.1SALL4参与肿瘤发生SALL4与肿瘤发生的关系最早是在研究白血病时发现的33。在正常造血过程中，SALL4 在CD34+HSC/HPC 群体中表达，而在成熟的血细胞中，SALL4的表达沉默。相反，SALL4在急性髓细胞性白血病（acute myelocytic leukemia，AML）和髓系白血病细胞系中重新表达。进一步研究发现，SALL4转基因小鼠模型的造血功能失调并出现骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）样症状，最终发展为AML，这表明SALL4促进白血病的发生。此外，功能丧失研究表明，SALL4下调会导致白血病细胞凋亡，显著降低免疫缺陷小鼠的肿瘤发生能力，这表明SALL4对白血病细胞特性的维持至关重要34。Bmi-1是一种可以调节干细胞多能性的癌基因，SALL4可直接与Bmi-1启动子结合，增加内源性Bmi-1的表达，使白血病原始细胞获得干细胞特性，如自我更新和/或去分化，从而成为白血病干细胞（leukemia stem cells，LSCs）33。在黑色素瘤研究中也发现SALL4的重新表达，并且其表达是原发黑色素瘤形成所必需的35。此外，过表达SALL4能够促进体内移植瘤的形成，而抑制SALL4可降低乳腺癌细胞的体内致瘤性36。3.2SALL4维持肿瘤增殖，抑制肿瘤凋亡在胃癌研究中发现，SALL4 通过直接激活CD44的表达来促进胃癌的进展，而SALL4基因敲除可以抑制胃癌细胞的克隆形成能力，诱导细胞凋亡和细胞周期停滞在G1期，从而抑制胃癌细胞的生长37。还有研究发现，SALL4通过HK-2介导的糖酵解促进胃癌细胞的增殖38。此外，胃癌细胞中的SALL4特异性结合DANCR（anti-differentiation noncoding RNA）的启动子区域，上调其表达，并通过激活-catenin信号途径来促进胃癌细胞的生长39。在胆管癌中，SALL4高表达组织中细胞增殖标志蛋白Ki67也呈现高表达，表明SALL4高表达是促进肿瘤增殖加快的重要因素40。此外，SOX2/SALL4轴通过上调Notch信号通路相关基因来维持食管鳞癌细胞的自我更新能力41。表 1肿瘤中靶向SALL4的miRNAs汇总Table 1Summary of miRNAs targeting SALL4 in tumorsmiRNAsmiR-16miR-188-5pmiR-219-5pmiR-33bmiR-195miR-103/miR-195/miR-15bmiR-181bmiRNA-485-5pmiR-107miR-3622a-3pmiR-15amiR-98肿瘤类型胃癌、胶质瘤胃癌结直肠癌乳腺癌胃癌胶质瘤胶质瘤急性髓系白血病胶质瘤结直肠癌肝癌肺癌miRNAs对SALL4的调控下调SALL4上调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4下调SALL4功能抑制肿瘤增殖和迁移促进增殖和迁移抑制细胞增殖、迁移和侵袭，降低耐药性，促进细胞凋亡抑制乳腺癌转移抑制人胃癌细胞的迁移、侵袭及上皮间质转化抑制胶质瘤的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡抑制胶质瘤的增殖、迁移和侵袭，促进细胞凋亡抑制急性髓系白血病的增殖抑制胶质瘤细胞增殖并促进细胞凋亡抑制增殖、细胞周期、迁移、侵袭和干性特征，促进细胞凋亡抑制增殖、迁移、侵袭和生存抑制肺癌增殖、迁移和侵袭参考文献15,171819202122231624251426706杜琳琳，等：SALL4的促癌功能及治疗意义3.3SALL4促进肿瘤迁移、侵袭及转移多项研究证实，SALL4与许多恶性肿瘤的迁移和转移密切相关。研究发现，SALL4的高表达与胃癌患者淋巴结转移密切相关 42。干扰SALL4表达可显著抑制乳腺癌细胞的迁移侵袭，而SALL4的过表达增强了乳腺癌细胞的迁移和侵袭36。进一步研究发现，SALL4过表达可促进间质标志物Twist1、N-钙粘蛋白的表达，抑制上皮标志物E-钙粘蛋白的表达，从而诱导胃癌细胞发生上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。此外，SALL4还通过诱导 Bmi-1和 Lin28b促进胃癌细胞获得肿瘤干细胞特性，提示SALL4通过调节 EMT 和细胞干性在胃癌中发挥致癌作用43。还有研究报道，SALL4通过与组蛋白去乙酰化酶2相互作用，直接共结合侵袭性基因来负向调节黑色素瘤细胞的侵袭35。此外，SALL4在乳腺癌细胞中能够上调整合素基因ITGA6和ITGB1的表达，促进细胞迁移44。3.4SALL4改变肿瘤代谢途径肿瘤细胞代谢重编程是恶性肿瘤的重大特征之一。正常细胞主要依靠线粒体氧化磷酸化获取能量，而大多数肿瘤细胞主要依赖于有氧糖酵解来满足其生物能量和合成代谢需求，即在氧气存在的情况下癌细胞也以糖酵解获取能量，又被称为 Warburg效应45。研究表明，多种转录因子（c-Myc、HIF1、p53、NF-B、STAT3、TWIST1）通过直接调控糖酵解基因（如GLUT1、HK2、LDHA、PFK等）调节肿瘤有氧糖酵解过程46。而SALL4可通过直接或间接的方式调节这些转录因子或糖酵解关键酶基因的表达，从而参与肿瘤代谢调控。Kim等 47 证明SALL4通过促进异染色质蛋白1（heterochromosomal protein 1，HP1）的泛素化，从而增 加 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 1（glucose transporter 1，GLUT1）的表达，促进糖酵解。此外，还有研究表明，SALL4基因敲除抑制了胃癌细胞的葡萄糖摄取、乳酸生成、乳酸脱氢酶活性、ATP水平和己糖激酶（hexokinase，HK）活性，降低了糖酵解基因和蛋白的表达38。然而，有研究发现SALL4依赖性肿瘤细胞没有表现出Warburg 效应，更倾向于以OXPHOS 获取能量。ChIP-seq 数据分析显示，SALL4与近50%的线粒体氧化磷酸化基因结合，以激活它们的转录，进而增加癌细胞的耗氧量、线粒体膜电位和 ATP 生成，从而驱动肿瘤的发生48。体内和体外试验表明，SALL4高表达的肿瘤对极低剂量的氧化磷酸化抑制剂更敏感49。3.5SALL4诱导肿瘤耐药性和放疗抵抗肿瘤耐药是影响治疗效果的重要因素，研究发现，SALL4 可促进多种癌症的化疗耐药性。SALL4 可通过募集 E3 泛素连接酶 CUL4B（cullin 4B）降解 HP1蛋白及染色质开放，上调 Glut1基因表达，进一步促进糖酵解发生，增强肿瘤细胞DNA损伤反应和DNA修复能力，从而诱导化疗耐药47。在研究子宫内膜癌50时发现，SALL4可以通过上调其下游靶基因c-Myc和ABCA1的表达来诱导化疗药物卡铂的耐药性。相反，抑制SALL4可以增强癌细胞对抗癌药物（顺铂、卡铂和紫杉醇）的敏感性，例如下调 SALL4 可以通过 AKT/mTOR 信号通路恢复耐药肺癌细胞对卡铂的敏感性51。放射治疗是肿瘤的主要治疗方式之一，其疗效受到内源性和获得性放射抗性发展的限制。研究人员对 SALL4在放射抗性中的作用进行了探究，发现SALL4沉默增加了鼻咽癌细胞中辐射诱导的 DNA 损伤、细胞凋亡和 G2/M 阻滞，抑制 p-ATM、p-Chk2、p-p53和抗凋亡蛋白 Bcl-2的表达，促凋亡蛋白被上调。综上，SALL4 可通过 ATM/Chk2/p53 途径及其与凋亡相关的下游蛋白诱导放射抗性52。3.6SALL4促进肿瘤血管生成持续的血管生成是癌症的特征之一，既为癌细胞高度增殖提供氧气和营养，也为逃逸的肿瘤细胞扩散到继发部位提供通道53。考虑到SALL4和新生血管在肿瘤转移中的作用，SALL4可能与血管生成有关。但 SALL4在血管生成中的作用研究较少，Sun等54研究发现 SALL4通过靶向血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGFA）促进内皮细胞的生长，从而参与血管生成过程，而SALL4基因敲除抑制了内皮细胞中VEGFA水平和血管生成。在透明细胞肾细胞癌研究中发现，SALL4通过调控Akt/GSK-3信号通路和VEGFA的表达发挥促肿瘤和血管生成作用 55。4SALL4在肿瘤诊断中的价值SALL4在多种实体瘤和血液系统肿瘤中表达上调，如生殖细胞肿瘤、肝癌、结肠癌、胃癌、肺癌、707生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnology乳腺癌、子宫内膜癌、胶质瘤、急性髓细胞白血病和慢性髓系白血病。SALL4在胃癌组织中的表达水平较正常对照组织明显升高，并且SALL4的表达水平与淋巴结转移和 TNM 分期呈正相关。SALL4 阳性胃癌患者预后差、生存期短，因此SALL4可作为胃癌的预后指标42。在肝癌患者的血清中也检测到高水平的SALL4蛋白表达，且血清SALL4水平高的肝癌患者预后不良，肿瘤复发率较高，总生存率较低，提示高水平血清 SALL4是一种新的肝细胞癌预后生物标志物56。结直肠癌患者外周血中 SALL4 基因的表达水平显著升高，且与肿瘤侵袭深度和肿瘤分化程度显著相关，提示SALL4可作为早期结直肠癌筛查、诊断和预测的生物标志物，与癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）标志物相比，SALL4对结直肠癌的诊断具有更高的敏感性和特异性57。在肺癌研究中发现，肺癌复发患者化疗前SALL4的表达水平明显高于未复发患者，表明SALL4可以作为肺癌患者辅助化疗后是否复发的良好指标58。SALL4在 AML中的表达与疾病进展及患者治疗状态有关 33，而与治疗敏感的AML患者相比，治疗耐药的AML患者SALL4表达水平较高 59，因此，SALL4可作为AML的诊断和预后指标。5SALL4在肿瘤治疗中的价值近年来，为了实现精准医疗的目标，分子靶向治疗癌症引起了广泛的关注。SALL4 与肿瘤发生、进展、耐药和转移的功能表明，以SALL4为靶点可以有效地抑制癌细胞恶性特征60。目前，靶向 SALL4 的治疗策略主要从干扰 SALL4 与表观遗传复合体的相互作用、直接抑制SALL4的表达和药物重定位3个方面进行。5.1干扰SALL4与表观遗传复合体的相互作用早期研究发现，SALL4主要通过聚集HDAC/NuRD复合物至抑癌基因PTEN的启动子区域来抑制其表达，进而促进多种肿瘤的发生发展。研究者们在此基础上设计出一种可与 SALL4竞争结合 NuRD复合物的 12-AA多肽，这种多肽可以阻断SALL4与NuRD的结合，逆转其对PTEN的抑制作用从而诱发肿瘤细胞凋亡61。体外研究发现，该多肽抑制剂治疗可诱导高表达SALL4的多种肿瘤（尤其白血病、肝癌）细胞的凋亡及抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。后来的研究通过肝癌小鼠模型证实了抗 SALL4多肽在治疗肝癌中的体内活性62。由于多肽在体内传递效率差，其临床用途受到限制。另 一 方 面，由 于 SALL4 可 以 聚 集 HDAC/NuRD 复合物，因此 HDAC 抑制剂被认为可以间接抑制 SALL4。Yong 等63通过 Cmap 分析发现HDAC 抑制剂 Entinostat 是治疗表达 SALL4 癌症的潜在药物，可以靶向抑制SALL4B表达，发挥治疗肺癌的作用。为了扩大 SALL4靶向治疗癌症的范围，一项研究64发现临床上使用的去甲基化药物如 5-氮-2-脱氧胞苷可以激活和/或上调SALL4，HDAC预处理能将SALL4阴性的肺癌细胞启动为SALL4阳性，使其对Entinostat治疗敏感。5.2直接抑制SALL4的表达如表 1所示，miR-16、miR-188、miR-219、miR-103、miR-33b、miR-195、miR-107等多种miRNA调控 SALL4 或被 SALL4 调控，因此，利用 SALL4-miRNA相互作用可能是一种新的治疗途径。使用LIN28抑制剂阻断其对Let 7/miR-98的抑制，能降低 SALL4 的表达65。研究发现对 SALL4 表达产生负面影响的 Entinostat 通过上调 miRNA-205起作用。在体内，SALL4表达降低导致细胞活力下降，凋亡增加66。利用脂质体和纳米颗粒等载体将SALL4特异性siRNA36，51或shRNA37传递到癌细胞靶向抑制SALL4的表达，从而使多种癌细胞的存活率降低，迁移和侵袭能力减弱及肿瘤生长减慢。研究发现，免疫调节药物IMiDs可诱导包括SALL4A在内的超过11种锌指蛋白的降解。沙利度胺作为一种IMiDs，通过与E3泛素连接酶中的Cereblon（CRBN）结合，能够促进ZFC2 C2H2结构域上SALL4A的泛素化和降解67。5.3药物重定位抑制SALL4表达药物重定位是指从现有药物中发现对SALL4有抑制作用的药物，也称老药新用，优点在于候选药物的结构、生物活性及安全性已知，降低了开发和临床试验的成本60。Tan等49采用高通量筛选方法从1 597个合成化合物和21 575个天然化合物中筛选出对SALL4有抑制作用的化合物，得分最高的是氧化磷酸化抑制剂寡霉素。寡霉素是ATP合酶抑制剂，在体内外对SALL4高表达肿瘤细胞均有抑制作用，提示氧化磷酸化抑制剂可能用于高水平SALL4肿瘤的治疗。此外，苦参碱和708杜琳琳，等：SALL4的促癌功能及治疗意义芹菜素、吲哚及其衍生物TFPHC等化合物已被证明可以抑制白血病细胞中SALL4的表达 68。白花蛇舌草-半边莲组成药可以通过下调SALL4表达，抑制结肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭，进而诱导细胞凋亡 69。6展望转录因子SALL4在胚胎发育、干性维持和肿瘤发生发展起着重要作用。本文对 SALL4自身表达的调控因素进行探索，包括形成转录因子网络、WNT 信号通路的激活、miRNAs 的转录后调控、SUMO修饰、泛素化修饰以及启动子区的低甲基化，都对SALL4在肿瘤中的异常表达起着关键作用。同时，本文也对SALL4发挥促癌功能的分子机制进行了汇总，SALL4通过基因转录和表观遗传水平调控参与肿瘤的发生、增殖和凋亡、迁移侵袭、肿瘤耐药、肿瘤代谢、血管生成等生物学行为，从而促进肿瘤的发生发展。具体来讲，SALL4通过调节DANCR、Bmi-1、CD44、HK-2、TGF-、c-Myc和 ABCB1 等多种基因和 Wnt/-catenin、TGF-/SMAD、EMT、糖酵解等多种信号途径促进肿瘤进展。此外，多项研究表明SALL4通过上调c-Myc、ABCA3、ABCG2 等基因的表达和激活 AKT/mTOR信号通路促进子宫内膜癌、急性髓系白血病和肺癌的耐药性。同时，SALL4通过促进糖酵解参与肿瘤的代谢重编程，但具体机制需要进一步研究。SALL4在免疫逃避等肿瘤其他特征中的作用研究较少，值得进一步探讨。SALL4在肿瘤组织和血清中高表达且与肿瘤患者生存期及不良预后显著相关，提示 SALL4可能是肿瘤早期筛查、预后判断和治疗监测的潜在标志物。采取有效手段抑制SALL4的表达可能是一种新的抗癌策略，抑制SALL4的蛋白-蛋白相互作用和其上游miRNA，以及使用抗 SALL4 siRNA、shRNA都可以靶向抑制SALL4的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移。此外，氧化磷酸化抑制剂等现有药物也表现出对表达 SALL4的肿瘤细胞有抑制作用。这一证据有力地支持了SALL4作为癌症诊断、治疗靶点的重要性。深入研究 SALL4异常表达的机制和下游通路及靶向 SALL4在肿瘤中的治疗效果以及临床转化，将为人类战胜癌症带来新的希望。参考文献 1 AL-BARADIE R,YAMADA K,HILAIRE C S T,et al.Duane radial ray syndrome(Okihiro syndrome)maps to 20q13 and results from mutations in SALL4,a new member of the SAL familyJ.Am.J.Hum.Genet.,2002,71(5):1195-1199.2 ELLING U,KLASEN C,EISENBERGER T,et al.Murine inner cell mass-derived lineages depend on Sall4 functionJ.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2006,103(44):16319-16324.3 SUN B,XU L,BI W,et al.SALL4 oncogenic function in cancers:mechanisms and therapeutic relevanceJ/OL.Int.J.Mol.Sci.,2022,23(4):20532023-04-06.https:/doi.org/10.3390/ijms23042053.4 TATETSU H,KONG N R,CHONG G,et al.SALL4,the missing link between stem cells,development and cancerJ.Gene,2016,584(2):111-119.5 PANTIER R,CHHATBAR K,QUANTE T,et al.SALL4 controls cell fate in response to DNA base compositionJ.Mol.Cell,2021,81(4):845-858.6 KONG N R,BASSAL M A,TAN H K,et al.Zinc finger protein SALL4 functions through an AT-rich motif to regulate gene expressionJ/OL.Cell Rep.,2021,34(1):1085742023-04-06.https:/doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108574.7 LI B,CHEN S,SUN K,et al.Genetic analyses identified a SALL4 gene mutation associated with holt-oram syndromeJ.DNA Cell Biol.,2018,37(4):398-404.8 LIM C Y,LTAM W,ZHANG J,et al.Sall4 regulates distinct transcription circuitries in different blastocyst-derived stem cell lineagesJ.Cell Stem Cell,2008,3(5):543-554.9 ZHANG J,LTAM W,TONG G Q,et al.Sall4 modulates embryonic stem cell pluripotency and early embryonic development by the transcriptional regulation of Pou5f1J.Nat.Cell Biol.,2006,8(10):1114-1123.10 FUJII Y,YOSHIHASHI K,SUZUKI H,et al.CDX1 confers intestinal phenotype on gastric epithelial cells via induction of stemness-associated reprogramming factors SALL4 and KLF5J.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2012,109(50):20584-20589.11 BARD J D,GELEBART P,AMIN H M,et al.Signal transducer and activator of transcription 3 is a transcriptional factor regulating the gene expression of SALL4J.FASEB J.,2009,23(5):1405-1414.12 BHM J,SUSTMANN C,WILHELM C,et al.SALL4 is directly activated by TCF/LEF in the canonical Wnt signaling pathwayJ.Biochem.Biophys.Res.Commun.,2006,348(3):898-907.13 HO L,JOTHI R,RONAN J L,et al.An embryonic stem cell chromatin remodeling complex,esBAF,is an essential component of the core pluripotency transcriptional networkJ.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2009,106(13):5187-5191.14 MA Y S,LIU J B,LIN L,et al.Exosomal microRNA-15a from mesenchymal stem cells impedes hepatocellular carcinoma progression via downregulation of SALL4J/OL.Cell Death Discov.,2021,7(1):2242023-04-06.https:/doi.org/10.1038/s41420-021-00611-z.15 JIANG X,WANG Z.miR-16 targets SALL4 to repress the pro709生物技术进展生物技术进展 Current Biotechnologyliferation and migration of gastric cancerJ.Oncol.Lett.,2018,16(3):3005-3012.16 WANG W,WANG H R,JI W G,et al.MiRNA-485-5p suppresses the proliferation of acute myeloid leukemia via targeting SALL4J.Eur.Rev.Med.Pharmacol.Sci.,2019,23(11):4842-4849.17 ZHOU Y,LIU Y,HU C,et al.microRNA-16 inhibits the proliferation,migration and invasion of glioma cells by targeting Sal-like protein 4J.Int.J.Mol.Med.,2016,38(6):1768-1776.18 WANG M,QIU R,GONG Z,et al.miR-188-5p emerges as an oncomiRNA to promote gastric cancer cell proliferation and migration via upregulation of SALL4J.J.Cell.Biochem.,2019,120(9):15027-15037.19 CHENG J,DENG R,ZHANG P,et al.miR-219-5p plays a tumor suppressive role in colon cancer by targeting oncogene Sall4J.Oncol.Rep.,2015,34(4):1923-1932.20 LIN Y,LIU A Y,FAN C,et al.microRNA-33b inhibits breast cancer metastasis by targeting HMGA2,SALL4 and Twist1J/OL.Sci.Rep.,2015,5:99952023-04-06.https:/doi.org/10.1038/srep09995.21 李英,尹宁伟,胡扬喜,等.miR-195靶向SALL4对胃癌细胞迁移侵袭及上皮间质转化的影响J.中华内分泌外科杂志,2021,15(6):588-593.22 CHEN L P,ZHANG N N,REN X