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新进展综述 信号通路在痛风中的研究进展白冬雪，李 靖（综述），马利锋（审校）基金项目：西藏高原相关疾病分子机制与干预研究重点实验室开发项目（编号：）；西藏民族大学医学院国家自然科学基金培育项目（编号：）作者单位：咸阳，西藏民族大学环境与疾病相关基因研究高校重点实验室作者简介：白冬雪，在读硕士研究生，研究方向：环境与疾病相关研究。：通信作者：马利锋，理学硕士，副教授，研究方向：环境与疾病相关研究。：摘要 痛风是由于血尿酸浓度升高，尿酸钠晶体在关节、肌腱和周围组织中沉积，从而导致炎症性关节炎间歇性发作。样受体是先天免疫系统中模式识别受体的一种。痛风性关节炎是由于过饱和的尿酸钠晶体在血液中析出，并与巨噬细胞产生作用，导致中性粒细胞的趋化、聚集，从而激活 信号通路，释放、等炎性因子和蛋白酶，导致痛风性关节炎的发生、发展。该文以痛风及 信号通路为主线，综述了 信号通路与痛风的相关性以及以该信号通路为靶点的治疗方法。关键词 痛风；尿酸钠晶体；炎症；信号通路 中图分类号 文献标识码 文章编号 （）：，（）（）（），（）（），（），；痛风是由于血尿酸浓度升高，尿酸钠（，）晶体沉积在关节、肌腱及其周围软组织中，从而导致炎症性关节炎间歇性发作。如不及时治疗，可能导致不可逆的关节损伤、慢性炎症及关节畸形。除了改变饮食和生活方式外，痛风的药物治疗还包括抗炎和降低尿酸盐的药物。该病有显著的性别差异，女性发病率显著低于男性。痛风在全世界的发病率呈升高趋势。据国外文献统计，痛风患病率为 ，年我国痛风患病率约为 。痛风急性发作期的一系列临床表现，是由沉积的 晶体的先天免疫反应引起的。样受体（，）是模式识别受体（，），是先天免疫系统中的一种。有研究表明，痛风性关节炎是由于过饱和的 晶体在血液中析出，并与巨噬细胞产生作用，诱导中性粒细胞聚集、趋化，大量中性粒细胞进入滑膜和关节液，吞噬 晶体后引起脱颗粒、溶酶体和细胞膜的溶解、白细胞募集以及炎症介质的进一步释放，激活 信号通路，形成了正反馈循环，使炎症级联放大。本文以痛风及 信号通路为主线，综述了 信号通路与痛风的相关性及以此信号通路为靶点的治疗方法。，痛风的发病机制痛风的主要病因包括尿酸的产生增加或排泄减少，产生增加主要是由遗传原因或与嘌呤代谢有关的酶缺陷引起；排泄减少主要与已发现的几种尿酸转运体有关，如尿酸转运体通道、尿阴离子交换器和有机阴离子家族成员。此外，痛风的发生常与其他疾病相关，如高血压、肥胖、心血管疾病、糖尿病、血脂异常、慢性肾脏疾病。当血清尿酸水平超过一定浓度，尿酸就会析出并形成 结晶在关节等部位沉积，从而导致关节周围的炎症反应，最终导致痛风急性发作。痛风发病机制主要是两种：一是通过 信号通路，二是通过调控 样受体家族 结构域（，）炎症小体组装机制。晶体是一种损伤相关分子，目前大多研究发现痛风发作可能与 晶体沉积关节刺激机体免疫系统而导致的炎症反应密切相关。信号通路是目前研究较多的。此通路调控白介素（，）、肿瘤坏死因子（，）等炎性因子的产生，并在痛风发病过程中起重要作用。的定义、结构、功能 是 家族，在发生感染和细胞损伤的免疫反应中发挥核心作用。它们最先在果蝇中被发现，目前 在人类中发现有 种（），小鼠中发现有 种（和、）。是一种型跨膜蛋白，其结构由胞外区、跨膜区、胞浆区三个部分组成。胞外区含有富含亮氨酸的重复序列，具有马蹄形结构，可识别各种配体；胞浆区为 受体结构域（，），可激活下游信号通路。存在于所有先天免疫细胞上，如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等，能够识别外部病原体上的病原相关分子模式和内部损伤相关分子模式。几乎所有生物都编码不同的，、表达于细胞膜上，主要识别脂质、脂蛋白等微生物膜成分，如 主要识别脂多糖（，）并在质膜上转导 信号，它检测微生物细胞表面成分；可识别鞭毛蛋白；、和 检测细菌脂蛋白；、和 位于细胞质中，仅在内质网、溶酶体和内溶酶体等细胞内小泡中表达，具有识别微生物核酸，如 特异性检测双链（）等核酸，和 可识别单链；是含有双链 的未甲基化寡核苷酸，而 识别细菌核糖体。通过与其配体的作用而被激活，产生炎性细胞因子、趋化因子等。此外，参与抗原呈递细胞的成熟和分化，从而将先天免疫反应和获得性免疫反应联系起来。已报道 基因在免疫组织（如脾、胸腺、淋巴结）和非免疫组织（骨骼肌、脑、肺、肠和胰腺等）以及所有天然免疫细胞和获得性免疫细胞上表达。信号转导通路 在被如、和 等配体激活后，的细胞质 结构域募集信号转导接头的 形成复合物，激活下游各种激酶、，进而导致 受体相关因子（，）被募集和激活，激活 抑制因子激酶复合物（，）、。还通过非 依赖途径，募集 和 形成复合物，激活，进而激活、结合激酶。两者最终导致 被激活，启动前炎性 的表达。产生炎症级联反应，生成如、等细胞炎症因子。信号转导通路与痛风的相关性 信号转导通路相关基因的研究 在痛风的发病过程中，虽然痛风的许多炎性介质已被识别，但仅有 个等位基因与统计学上有显著的遗传关联，其中与 信号转导通路相关的基因主要包括、分化簇（，）、。是一种，其基因高度多态，与自身免疫及自身炎症有关。基因 单核苷酸多态性可能与我国汉族人群原发性痛风发病相关，基因型是痛风发病的危险因素，可能参与调节 信号通路以及免疫、炎症、脂质代谢。已被证明在痛风小鼠模型对 晶体的炎症反应中是必要因素。研究表明，在服用抗 抗体时，血清 在发作期间降低，表明 是未来痛风疗法发展的合理靶点。是痛风炎症的重要介质 和 的共同受体。体外研究表明，可与 晶体结合；阴性细胞仍可吞噬 晶体，但产生的炎性细胞因子 减少约，有力地支持了 在痛风炎症中的作用。中功能基因变异的获得增加了 介导的信号对 晶体的反应，而功能变异的缺失减少了 的诱导和白细胞的渗透。因此，在痛风中可能具有促炎作用。但一项研究表明，与健康对照组相比，痛风患者的膜 中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期结合 和 均减少，将 晶体应用于外周血单核细胞 的表达也减少。这可能表明 在痛风的自发缓解中起重要作用。被认为是痛风炎症的中枢，可通过刺激促炎细胞因子、趋化因子 和 释放以及内皮细胞上黏附分子的上调而加剧痛风相关的炎症，导致中性粒细胞和单核细胞等重新聚集到 晶体沉积部位，中性粒细胞募集后，炎症的正反馈循环随之而来。据报道，晶体存在下的脂肪酸在与 结合后诱导大量 的释放，通过动物模型研究证实了游离脂肪酸和 在诱导小鼠 产生和 结晶性炎症反应中的协同作用。晶体还可以刺激 补体蛋白的产生，进而通过产生活性氧和激活炎症小体来刺激 的产生。对抑制 作为痛风的治疗进行了几项临床试验。等发现，卡那单抗是一种人类抗 的单抗，降低了痛风性关节炎急性发作的风险。欧洲药品管理局认为卡那单抗可用于痛风频繁发作且对秋水仙碱、非甾体抗炎药、口服和注射皮质类固醇有禁忌证的患者。对 受体拮抗剂阿那白滞素进行了临床研究，结果显示其对急性痛风发作的疗效不逊于通常的治疗方法。是一种被广泛研究的促炎细胞因子，痛风患者血清 升高，晶体刺激单核细胞产生，通过其受体促进天冬氨酸蛋白水解酶 的激活，导致 炎症体的激活，从而导致痛风加重，还促进 的合成，从而产生。研究表明，的 变异与 和血清 水平降低相关。这可能表明局部和全身 表达的影响存在重要差异。目前已开发出几种 抑制剂。可用的拮抗剂包括：依那西普，一种与 的 部分偶联的重组人 可溶性融合蛋白；英夫利西单抗，一种抗 人鼠嵌合 单克隆抗体；阿达木单抗和戈利木单抗，人抗 单克隆抗体；培塞利珠单抗，人源化抗 抗体的 片段。有研究表明，依那西普可能对其他抗炎药无效的痛风性炎症有效。有病例报道显示英夫利西单抗成功治疗痛风。以 信号转导通路为痛风治疗靶点的研究 痛风是人类最常见的自身炎症性关节炎之一，传统的痛风治疗策略药物数量有限，且有许多与之相关的副作用，因此，需要开发更安全、有效的药物。等的一项研究表明，痛风中高表达的骨髓相关蛋白（，）和 是 晶体诱导的体外和体内 分泌的增强剂，这些由活化的吞噬细胞释放的内源性 配体可导致痛风炎症的持续。等的一项研究表明，抑制 可以增强髓系细胞表达的触发受体 抑制剂在 晶体诱导的炎症中的作用，而髓系细胞表达的触发受体 可以加速 晶体诱导的急性炎症，抑制髓系细胞表达的触发受体 可能为缓解急性痛风性关节炎提供一种新治疗策略。另一项研究表明，规律、适度的体力活动可以产生可量化的抗炎作用，能够通过降低循环中性粒细胞上的 表达和抑制全身 来部分减轻由关节内 晶体诱导的病理反应。等的一项研究表明，可能激活 以诱导巨噬细胞释放，在急性痛风发作期间引发伤害感受和炎症。等的研究表明，晶体刺激 表达，从而加速 信号通路并加剧线粒体功能障碍。结语随着痛风患病率的升高，有效的治疗策略变得越来越重要。现有研究表明，痛风性关节炎关节内析出的 晶体通过 信号通路，合成前 和其他炎症体成分，此为痛风性关节炎发病的主要途径之一。随着对痛风的研究不断深入，痛风发病机制的逐渐明确，痛风性关节炎的治疗新药不断被研究。目前，虽已证实 信号通路在痛风的发病过程中起重要作用，但针对该通路为靶点治疗痛风的药物研究较少，因此，新的治疗靶点的研究有较好前景。参考文献 ，（）：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：谢蓓蓓，苏厚恒 晶体介导的痛风性关节炎的炎症机制中华临床医师杂志（电子版），（）：蒋 莉，周京国，青玉凤，等 样受体 和 样受体 及其信号通路在原发性痛风性关节炎发病机制中作用的研究 中华风湿病学杂志，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（）：周 琦，刘树民，董婉茹“”信号转导通路在痛风性关节炎发病中的作用机制中国药师，（）：青玉凤，周京国，张全波，等 样受体 基因单核苷酸多态性与我国汉族人群原发性痛风性关节炎发病的相关性研究 中华风湿病学杂志，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，：（），（）：，：，（），（）：，：，（）：，（）（），（）：，：，：，：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：收稿日期 本文编辑 韦 颖本文引用格式白冬雪，李 靖，马利锋 信号通路在痛风中的研究进展 中国临床新医学，（）：中国临床新医学 年 月 第 卷 第 期