SNRPA1在肠癌中的表达及对于辛伐他汀抗肿瘤活性的影响.pdf

论著 在肠癌中的表达及对于辛伐他汀抗肿瘤活性的影响黄荔丰 曾渊君 刘慧丽 任红岳 张春斌【摘要】目的 研究小核核糖核蛋白多肽()在肠癌组织中的表达及对辛伐他汀抗肿瘤活性的影响 方法通过 数据库、及 数据库分析 在肠癌中的的转录水平和蛋白表达水平并通过组织芯片验证肿瘤组织与正常组织表达差异利用 肿瘤细胞药物活性数据分析 与辛伐他汀的相关性 通过 筛选及 验证 高表达细胞株 及相对低表达细胞株 并采用 法检测其对辛伐他汀抗肿瘤活性的影响 结果 数据、数据表明肠癌组织中 的转录和表达水平显著高于癌旁组织(.)组织芯片免疫组化染色结果可见 在肿瘤组织中表达升高 数据表明 的表达水平与辛伐他汀的抗肿瘤活性呈负相关性(.)结果表明 细胞对辛伐他汀敏感性较低(.)对辛伐他汀敏感性相对较高(.)结论 在肠癌组织中异常高表达辛伐他汀的抗肿瘤活性与 的表达呈负相关降低 的表达可增强辛伐他汀的抗肿瘤活性【关键词】辛伐他汀 肠癌 抗肿瘤活性中图分类号 文献标识码:./.:.【】().(.).(.分别为、分、分、分、分两项计分结果相乘来判断切片染色的阳性等级齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .统计学处理:采用 .统计学软件进行分析 计量资料用均数标准差()表示多组间比较采用单因素方差分析两组间比较采用 检验以.为差异具有统计学意义二、结果.在肠癌组织中表达:通过 数据库中肠癌数据进行分析 结果显示 在 中 表 达 上 调(如 图)通 过 对 蛋白质组数据分析显示肠癌中 在肠癌组织相对正常组织表达上调(如图)的结果显示 在肠癌组织中相对于正常组织高表达(见图)我们通过组织芯片的免疫组化结果显示 在肠癌中高表达(如图).与肿瘤药物活性的关系:通过分析 株肿瘤细胞中 的基因表达特性和这些细胞株的不同药物的生长抑制活性我们发现在 批准的药物中肿瘤细胞对于一些药物如辛伐他汀、等的抗肿瘤活性与 的表达呈明显的负相关(见图)其中 的表达水平与辛伐他汀的抗肿瘤活性的负相关性最高(.).表达与结肠癌细胞对辛伐他汀敏感性相关:本研究分别采用 方法检测 在不同肠癌细胞株中的表达(见图)结合 和蛋白表达水平选择了 和 两株细胞进一步通过 检测 表达 实验分析其对于辛伐他汀的敏感性 细胞表达更高水平的 它对于辛伐他汀的 值也更高 为.为.而 细胞表达相对较低的 其 也较低 和 的 分别为.和.(如图)注:肠癌组织与癌旁组织中 的 水平差异:肠癌组织与癌旁组织中 的蛋白水平差异:数据库中 在肠癌组织的高表达:肠组织芯片统计分析 在肠癌及癌旁中的表达:肠组织芯片免疫组化代表图.图 在肠癌中的表达情况齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .注:、的抗肿瘤活性与 的表达相关性:药物活性与肠癌细胞 表达的热图图 株肿瘤细胞中 的表达特性与不同药物的生长抑制活性 注:分析 在不同肠癌细胞中的 表达水平:分析 和 中 的蛋白表达水平图 在不同肠癌细胞株中的表达 讨论肠癌预后差、复发率高病情进展迅速随着经济的发展以及饮食和生活方式的西化大肠癌的发病率和死亡率不可避免地增加 我国的肠癌发病率亦逐年增加 年占全球的 死亡率也持续高位且出现年轻化趋势 对于局部晚期直肠癌的治疗通常包括全肠系膜切除术、放疗和化疗 目前新辅助放化疗后行直肠癌根治术被认为是局部晚期直肠癌的标准治疗模式 然而其疗效仍有明显的改善空间相关的不良反应也极大地影响了患者的生活质量 探究其发病机理及相关影响因素寻找更为有效的治疗方法仍亟待解决在“药物重利用”方面他汀类药物显示出不俗抗癌潜力 近年来相关研究指出他汀类药物通过参与血管生成、增殖、凋亡、转移等途径对包括癌症在内的多种疾病具有良好的治疗作用 辛伐他汀是一种 还原酶抑制剂可以通过抑制胆固醇合成来降低血脂水平 除此之外辛伐他汀还具有多种生物学效应包括调节细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管生成等 这些效应与肿瘤生长和转移密切相关因此这也引起了人们对其在肿瘤治疗中的潜在应用价值的关注 一些临床试验已经开始在结直肠癌化疗方案中加入辛伐他汀用于治疗转移性结直肠癌患者 辛伐他汀在临床前研究中的抗癌作用激发了人们对其作为癌症治疗药物的研究热情但其效果和抗肿瘤机制尚需进一步研究验证有研究表明他汀类药物的使用与降低发生结直肠癌的风险有关并且在降低发生 阳性结直肠癌的风险方面减少更大 一项 分析显示他汀类药物对结直肠癌具有一定保护作用但是这些研究结果并不是一致的需要更多的研究来证实这些发现并更进一步的阐明其机制 文献报道辛伐他汀通过 和/通路诱导结肠齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .癌细胞 的活化和核转位以及多种抗氧化酶的表达 然而在辛伐他汀抑制结肠癌细胞增殖、增加凋亡的过程中辛伐他汀刺激 和 相关抗氧化剂的确切作用仍然是未知的具体机制也有待进一步研究 另外 等的研究也显示他汀类药物使用者中 阴性结直肠癌的发生率没有变化与发生 和/或 突变的结直肠癌的风险之间也没有关联 这表明他汀类药物对结直肠癌的抗癌作用可能部分是通过对 依赖性信号传导的影响来实现当然也可能被其他未知的蛋白或信号通路所抑制而导致耐药性结果的出现 本研究通过多组学数据分析结合体外实验验证对 基因在肠癌中的作用进行了初步探究结果表明 在肠癌组织中的表达相对于癌旁组织高 通过 数据及细胞实验结果显示 的表达与肠癌细胞对辛伐他汀的敏感性呈负相关表明 的表达可能与肠癌细胞对辛伐他汀的耐药性有关图 法检测 和 细胞用 处理()和 小时()的 的异常表达与肿瘤发生和发展相关可能通过影响 剪接、基因表达调控和信号通路等方式参与肿瘤的生物学过程 等报道 抑制了 和 的细胞增殖和集落形成 并促进细胞凋 通过上调、等在 中发挥重要作用 其中 是 信号的一个组成部分而 信号是包括 在内的几种人类癌症中最常见的调控通路之一 因此 可能通过 通路影响了辛伐他汀的抗肿瘤作用从而使 高表达的细胞对辛伐他汀更耐受 辛伐他汀可以上调 抑制/和/从而阻断结直肠癌 期细胞周期 在肝细胞癌中 是高表达敲低 可以下调 和 上调 等 说明 可能通过调控细胞周期影响了辛伐他汀的抗肿瘤效果 肿瘤抑制因子 在维持基因组完整性、防止恶性转化、抑制癌细胞生长、增殖和运动等方面发挥重要作用 的失活与肿瘤的发生和耐药密切相关 有研究表明 和辛伐他汀在/信号轴的调控方齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .面均具有重要的作用 等发现了一个长链非编码 线粒体 加工内切核糖核酸酶()的 成分通过抑制 活性促进结直肠癌细胞的生长和增殖机制上 将 保留在细胞核内 从而阻止其溶酶体降解 核 与 相互作用并增强 诱导的 蛋白酶体降解敲除 完全消除了 对 的调节和肿瘤细胞的生长表明 在 的抗 功能中是必不可少的 辛伐他汀可通过激活 级联反应引起结直肠癌 细胞凋亡 另外在一项关于肺癌的研究中发现具有不同 突变的肺肿瘤对 靶向治疗的反应相似但表现出基因型特异性他汀类药物敏感性并确定 在肺肿瘤中对辛伐他汀的特异性敏感性表明辛伐他汀在调节 相关信号通路方面具有重要的作用 另一项研究观察到高 患者的 和 通路的激活也发现低 水平的患者更适合舒尼替尼治疗体外研究结果也表明敲低 可以增强舒尼替尼的细胞杀伤作用 因此从 的角度出发有望揭示 影响辛伐他汀抗肿瘤活性的机制综上所述 在肠癌组织中异常高表达 的表达与辛伐他汀的抗肿瘤活性呈负相关 可能通过 通路、细胞周期信号通路及/等通路减弱辛伐他汀杀伤肠癌细胞的效果下一步可继续针对 效应分子、相关通路等内容进一步开展研究探讨其对辛伐他汀的具体抵抗机制参 考 文 献 .:.():.():.():.:.():.:.():.():.():.:.():.:.:.:.:.:.:.():.黄锐刘超.辛伐他汀用于结直肠癌治疗的系统综述.实用肿瘤学杂志():.():.():.()/.():.().().():.():.:.(收稿日期:)齐齐哈尔医学院学报 年第 卷第 期 .