SOFA评分联合外周血血小板_淋巴细胞比值对SAE的早期诊断价值.pdf

论 著S O F A评分联合外周血血小板/淋巴细胞比值对S A E的早期诊断价值*陈安欣1,白 凤1,祝慧凤2,黄 馨1,万 东1(1.重庆医科大学附属第一医院急诊/重症医学科,重庆 4 0 0 0 1 6;2.西南大学药学院/中医药学院,重庆 4 0 0 7 1 5)摘 要 目的 探讨序贯器官衰竭评估(S O F A)评分、血小板/淋巴细胞比值(P L R)及其联合运用对脓毒症相关性脑病(S A E)的早期诊断价值。方法 选取2 0 2 1年1月1日至1 2月3 1日重庆医科大学附属第一医院重症监护室(含中心监护室、外科监护室和呼吸科监护室)收治的确诊为脓毒症患者3 2 3例。因合并恶性肿瘤、自身免疫疾病、肝性脑病、肺性脑病、镇静镇痛状态、脑低灌注等排除2 2 7例,最终纳入9 6例,根据是否发生脓毒症相关性脑损害分为S A E组(5 2例)和脓毒症未合并脑病(n o n-S A E)组(4 4例)。收集2组患者诊断为脓毒症2 4 h内的临床资料。应用多因素l o g i s t i c回归模型分析发生S A E的独立危险因素;绘制受试者工作特征(R O C),应用R O C曲线下面积(AU C)评估S O F A评分联合P L R对S A E的早期诊断价值。结果 2组患者性别、是否合并糖尿病及冠心病例数比较,差异均无统计学意义(P0.0 5);与n o n-S A E组比较,S A E组患者年龄、合并高血压例数、S O F A评分、血清钠离子水平、动脉血乳酸水平、凝血酶原时间均高于n o n-S A E组,P L R值低于n o n-S A E组,差异均有统计学意义(P0.0 5).C o m p a r e d w i t h t h e n o n-S A E g r o u p,t h e a g e,c a s e s w i t h h y p e r t e n s i o n,S O F A s c o r e,s e r u m s o d i u m i o n l e v e l,a r t e r i a l b l o o d l a c t i c a c i d l e v e l a n d p r o t h r o m b i n t i m e i n t h e S A E g r o u p w e r e a l l h i g h e r t h a n t h o s e i n t h e n o n-S A E g r o u p,a n d t h e P L R v a l u e w a s l o w e r t h a n t h a t i n t h e n o n-S A E g r o u p,w i t h s t a t i s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e(P0.0 5).C o m-b i n e d h y p e r t e n s i o n,S O F A s c o r e,P L R,s e r u m s o d i u m i o n l e v e l a n d p r o t h r o m b i n t i m e w e r e i n d e p e n d e n t r i s k f a c t o r s f o r S A E e x p o s u r e r i s k r a t i o=7.8 3 7,1.2 9 9,0.9 9 6,1.1 7 3,1.3 8 5:9 5%C I 1.7 6 1-3 4.8 7 0,1.0 2 7-1.6 4 3,0.9 9 3-0.9 9 9,1.0 2 8-1.3 3 8,1.0 6 1-1.8 0 7,P=0.0 0 7,0.0 2 9,0.0 1 9,0.0 1 8,0.0 1 7.T h e AU C o f S O-F A s c o r e i n t h e d i a g n o s i s o f S A E a l o n e w a s 0.7 2 0(9 5%C I 0.6 1 8-0.8 2 3),w i t h s e n s i t i v i t y o f 0.5 1 9 a n d s p e c i-f i c i t y o f 0.8 8 6.T h e AU C o f P L R a l o n e i n d i a g n o s i n g S A E w a s 0.6 2 2(9 5%C I 0.5 0 6-0.7 3 7),t h e s e n s i t i v i t y w a s 0.9 2 3,a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s 0.3 5 7.T h e A U C o f S O F A s c o r e c o m b i n e d w i t h P L R i n d i a g n o s i n g S A E w a s 0.7 6 3(9 5%C I 0.6 6 7-0.8 5 9),t h e s e n s i t i v i t y w a s 0.6 7 3,a n d t h e s p e c i f i c i t y w a s 0.7 3 8.C o n c l u s i o n S O F A s c o r e c o m-b i n e d w i t h P L R c a n b e u s e d a s a n e a r l y d i a g n o s t i c i n d e x f o r S A E,a n d h a s a h i g h d i a g n o s t i c v a l u e.K e y w o r d s S e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y;S e q u e n t i a l o r g a n f a i l u r e a s s e s s m e n t s c o r e;P l a t e l e t-l y m p h o c y t e r a t i o;D i a g n o s i s 脓毒症是机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征1。脑是脓毒症常见受累器官,5 1%以上的脓毒症患者出现过脑病表现2-3。脓毒症所致弥漫性脑功能障碍称为脓毒症相关性脑病(S A E)3-4。脓毒症合并脑功能障碍患者病死率、住院时间、住院费用均高于无脑功能障碍者,且可能遗留长期认知功能障碍,极大地影响了患者预后5-6。目前,诊断S A E主要依靠排除性诊断7,存在主观性强、诊断滞后等问题。因此,筛选S A E早期诊断性指标,及早诊断S A E并积极干预潜在的可逆危险因素,期望改观S A E患者的临床结局,具有重要的临床价值和社会意义。序贯器官衰竭评估(S O F A)评分是重症监护室评估危重患者器官功能障碍的重要工具,脓毒症指南也强调了其在临床诊断中的重要性1。而血小板/淋巴细胞比值(P L R)是新近发现的炎症反应指标,可用于评估 机 体 免 疫 功 能,且 与 脓 毒 症 患 者 预 后 密 切 相关8。但S O F A评分、P L R及其联合应用在S A E早期诊断中的价值尚不明确,本研究采用病例对照回顾分析的方法进行了初探性研究,现报道如下。1 资料与方法1.1 资料1.1.1 一般资料 选取2 0 2 1年1月1日至1 2月3 1日重庆医科大学附属第一医院重症监护室(含中心监护室、外科监护室和呼吸科监护室)收治的脓毒症患者3 2 3例为研究对象,因合并恶性肿瘤、自身免疫疾病、肝性脑病、肺性脑病、镇静镇痛状态、脑低灌注等排除2 2 7例,最终纳入9 6例。根据是否发生脓毒症相关性脑损害分为S A E组(5 2例)和脓毒症未合并脑病(n o n-S A E)组(4 4例)。本研究符合医学伦理标准,经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批(批文号2 0 2 2-K 4 5 4)。1.1.2 诊断标准(1)根据脓毒症诊疗指南1拟定脓毒症诊断标准:由感染引起机体免疫反应失调而导致器官功能障碍,且S O F A评分大于或等于2分。(2)S A E诊断标准5,9:满足以下3条中任意一条:由医务人员明确记录有精神或神经认知功能障碍;重症监护病房意识模糊评估法评分阳性,即存在意识改变的临床表现,如注意力降低、反应迟钝、谵妄及嗜睡等;格拉斯哥昏迷评分小于1 5分。1.1.3 排除标准1 0-1 2(1)年龄小于1 8岁。(2)妊娠。(3)合并血液系统、免疫系统疾病。(4)合并恶性肿瘤或化放疗术后。(5)脑病患者需排除以下情况:原发性脑损伤(创伤性脑损伤、颅内感染、脑血管意外、癫痫等);代谢性脑病(肝性脑病、肺性脑病、尿毒症性脑病、低血糖性脑病等);中毒;镇痛、镇静状态;持续性休克脑低灌注状态 平均动脉压持续低于6 0 mm H g(1 mm H g=0.1 3 3 k P a)。1.2 方法1.2.1 资料收集 通过重庆医科大学附属第一医院电子病历系统收集2组患者临床资料:(1)一般资料,包括年龄、性别,是否合并糖尿病、高血压、冠心病,感2243现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第2 0期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 0染部位、致病病原体等;(2)实验室资料包括血样采集时间点,明确脓毒症诊断2 4 h内,检测项目包括血小板计数、血小板分布宽度、淋巴细胞计数、血红蛋白、血清钾离子、血清钠离子、动脉血乳酸、氧合指数、动脉血p H值、二氧化碳分压、降钙素原、NK细胞计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原降解产物、D-二聚体等。1.2.2 观察指标(1)计算P L R;(2)计算S O F A评分,若合并慢性器官功能不全者将S O F A评分基线值假定为0分。1.3 统计学处理 应用S P S S 2 6.0统计软件进行数据分析,计量数据均进行正态性检验及方差齐性检验,符合正态分布计量资料以xs表示,不符合正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)M(P2 5,P7 5)表示;计数资料以率或构成比表示,采用独立样本t检验、独立样本秩和检验(M a n n-Wh i t n e y U)、2检验等。采用多因素l o g i s t i c回归模型分析发生S A E的独立危险因素。绘制受试者工作特征(R O C)曲线,应用R O C曲线下面积(AU C)评估S O F A评分、P L R及联合应用对S A E的诊断价值。约登指数计算公式为灵敏度+特异度-1,其最大值对应的数据为最佳截断值。检验水准:=0.0 5。P0.0 5);S A E组患者年龄、合并高血压例数、血小板计数、血小板分布宽度、P L R值均明显低于n o n-S A E组,S O F A评分、凝血酶原时间、血清钠离子水平均明显高于n o n-S A E组,差异均有统计学意义(P0.0 5)。见 表1。S A E组 患 者 多 见 肺 部 感 染2 8.8%(1 5/5 2),n o n-S A E组 患 者 多 见 腹 腔 感 染5 4.5%(2 4/4 4),2组患者最常见的致病菌均为大肠埃希菌,S A E组患者中大肠埃希菌占2 1.2%(1 1/5 2),n o n-S A E组患者中大肠埃希菌占2 0.5%(9/4 4)。表1 2组患者一般资料比较项目S A E组(n=5 2)n o n-S A E组(n=4 4)2/tP性别n(%)男3 0(5 7.7)2 5(5 6.8)0.0 0 70.9 3 2 女2 2(4 2.3)1 9(4 3.2)年龄(xs,岁)7 3.42.26 4.42.6-2.6 0 70.0 1 1合并糖尿病n(%)2 3(4 4.2)1 4(3 1.8)1.5 5 00.2 1 5合并高血压n(%)2 9(5 5.8)9(2 0.5)1 2.4 2 90.0 0 1合并冠心病n(%)9(1 7.3)6(1 3.6)0.2 4 40.6 2 3血小板分布宽度(xs,f L)1 5.50.41 4.10.5-2.3 2 90.0 2 2血小板计数(xs,1 09 L-1)1 2 2.21 2.81 1 9.01 7.9-2.8 3 50.0 1 3血红蛋白(xs,g/L)1 0 7.73.91 0 9.43.10.3 1 90.7 5 1降钙素原(xs,n g/m L)3 7.56.52 9.55.0-0.0 9 10.3 2 8凝血酶原时间(xs,s)1 7.50.61 5.80.4-2.3 7 60.0 2 0纤维蛋白原降解产物(xs,g/m L)7 8.32 8.02 7.18.9-1.2 9 00.0 9 0D-二聚体(xs,m g/L)1 4.93.49.22.9-1.2 9 50.2 0 7NK细胞(xs,个/L)1 1 9.21 9.01 5 2.43 1.0-0.6 5 10.3 5 2动脉血p H值(xs)7.40.27.40.11.0 2 30.3 1 2动脉血乳酸水平(xs,mm o l/L)4.10.42.50.4-2.6 9 80.0 0 8二氧化碳分压(xs,mm H g)3 1.11.53 1.11.2-0.0 0 50.9 9 6氧合指数(xs)2 8 2.41 7.92 9 7.41 9.50.5 6 50.5 7 4血清钠离子(xs,mm o l/L)1 3 9.61.01 3 5.11.0-3.2 9 20.0 0 1血清钾离子(xs,mm o l/L)3.80.14.00.11.2 1 30.2 2 8S O F A评分(xs,分)7.40.54.80.3-4.4 5 90.0 0 1P L R(xs)2 2 4.62 4.83 6 2.65 0.22.4 6 20.0 1 72.2 多因素l o g i s t i c回归模型分析 为避免内生性混杂因素影响,将单因素危险因素进行多重共线分3243现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第2 0期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 0析,方差膨胀因子(V I F)值均小于5(提示没有共线性),高血压、S O F A评分、年龄、动脉血乳酸、血清钠离子、凝血酶原时间V I F分别为1.2 7、1.3 2、1.4 7、1.5 6、1.2 1、1.3 5,提示自变量共线性问题可忽略。高血压、S O F A评分、P L R、血清钠离子、凝血酶原时间为S A E发生的独立危险因素(P 0.0 5)。见表2、图1。表2 多因素l o g i s t i c回归模型分析指标回归系数P暴露风险比9 5%可信区间年龄0.0 3 10.1 7 91.0 3 20.9 8 61.0 8 0合并高血压2.0 5 90.0 0 77.8 3 71.7 6 13 4.8 7 0S O F A评分0.2 6 10.0 2 91.2 9 91.0 2 71.6 4 3动脉血乳酸水平0.2 2 30.1 2 51.2 5 00.9 4 01.6 6 3凝血酶原时间0.3 2 50.0 1 71.3 8 51.0 6 11.8 0 7P L R-0.0 0 40.0 1 90.9 9 60.9 9 30.9 9 9血清钠离子水平0.1 6 00.0 1 81.1 7 31.0 2 81.3 3 82.3 S O F A评分、P L R及其联合应用对S A E的诊断价值 S O F A评分及P L R均对S A E具有诊断价值,二者联合应用诊断价值更高。见表3、图2。注:a g e为年龄,h y p e r t e n s i o n为高血压,l a c t e t e为乳酸,p r o t h r o m-b i n t i m e为凝血酶原时间,N a为血清钠离子水平,图中以合并高血压为参考,未合并高血压为保护因素;O R为比值比;9 5%C I为9 5%可信区间。图1 S A E危险因素森林图表3 S O F A评分、P L R及其联合诊断S A E的R O C曲线分析项目AU CP9 5%C I最佳截断值灵敏度特异度最大约登指数 阳性预测值阴性预测值P L R0.6 2 20.0 4 30.5 0 60.7 3 74 4 5.3 2 20.9 2 30.3 5 70.2 8 00.6 2 90.7 9 7 S O F A0.7 2 00.0 0 10.6 1 80.8 2 37.5 0 00.5 1 90.8 8 60.4 0 50.8 4 30.6 0 9 联合诊断0.7 6 30.0 0 10.6 6 70.8 5 90.5 9 70.6 7 30.7 3 80.4 1 10.7 5 20.6 5 6 图2 S O F A评分、P L R及其联合使用诊断S A E的R O C曲线3 讨 论 S A E是脓毒症的严重并发症,损害患者的认知功能,影响患者的生活质量,预后不佳6,1 3,寻找S A E早期诊断指标,对S A E的治疗具有重要意义。S O F A评分是一种常用的脓毒症诊断工具,反映了脓毒症器官功能障碍的严重程度,与患者病死率呈正相关。本研究结果显示,S A E组患者S O F A评分明显 高 于n o n-S A E组,差 异 有 统 计 学 意 义(P0.0 5),是发生脑病的独立预测因素。S A E的发生与血脑屏障损害、脑血流障碍、神经胶质细胞活化、白细胞迁移和炎症反应紊乱等多种因素有关,而机体炎症反应失衡是S A E的重要发病机制1 4-1 5。中枢神经系统是神经-内分泌-免疫反应的指挥中心。在脓毒症炎症反应过程中神经-内分泌-免疫网络被广泛激活,分泌神经递质限制外周过度的炎症反应,保持宿主抑炎与促炎反应的平衡。在脓毒症强烈的全身炎症刺激下大脑受继发性炎症损害及氧化应激性损伤进一步造成神经调节机制异常,如胆碱能抗炎系统的异常反应会减弱中枢对外周免疫系统的抑炎调控,使中枢系统持续暴露于强烈的促炎环境中,加重脑损害1 6。神经调控的失常会危害全身免疫应答,最终导致脑损害和外周免疫应答异常的恶性循环1 7。血小板不仅参与了凝血,而且在免疫炎症反应过程也发挥着重要作用。血小板可抑制细菌生长和传播1 8-1 9、影响白细胞募集和功能、介导细胞因子释放、启动或加剧炎症反应2 0。在脓毒症动物模型中血小4243现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第2 0期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 0板与促炎反应关系密切2 1。本研究结果显示,S A E组患者血小板计数明显低于n o n-S A E组,差异有统计学意义(P0.0 5),表明脓毒症相关脑损害过程伴随有血小板数目的变化;可能与微循环血栓形成增加血小板消耗、免疫反应加剧血小板凋亡、骨髓抑制影响血小板生成等多种因素相关。其中血小板活化导致的凋亡增快是血小板计数减少的重要原因1 8。淋巴细胞计数能反映机体免疫功能状态。正常情况下淋巴细胞凋亡具有自我清除和维持免疫细胞活性的作用。既往研究发现,脓毒症患者外周血淋巴细胞凋亡显著增加,伴随淋巴细胞计数减少,提示机体免疫功能被抑制;进一步研究发现,淋巴细胞计数减 少 越 明 显、持 续 时 间 越 长 的 患 者 临 床 结 局越差2 2-2 3。P L R作为新发现的系统炎症状态指示器,可反映机体促炎或抑炎状态8。但目前尚无S O F A评分及P L R对S A E诊断价值的研究。本研究选取重庆医科大学附属第一医院重症监护室收治的脓毒症患者,严格排除可能影响脑病发生的混杂因素,纳入样本可信度较高。结果显示,S O F A评分、P L R均是发生S A E的独立危险因素,S A E组患者P L R明显低于n o n-S A E组,差异有统计学意义(P0.0 5);说明S A E患者较n o n-S A E患者处于更剧烈的促炎环境;S O F A评分单 独 诊 断S A E的AU C为0.7 2 0,灵 敏 度 较 低(0.5 1 9),特异度较高(0.8 8 6);P L R单独诊断S A E的AU C为0.6 2 2,灵 敏 度 较 高(0.9 2 3),特 异 度 较 低(0.3 5 7)。结合二者的优势,将S O F A评分联合P L R后诊断效能(AU C为0.7 6 3、灵敏度为0.6 7 3、特异度为0.7 3 8)较单独使用均明显提高,且诊断效能较好。S O F A联合P L R可作为S A E的早期诊断指标,且相关指标易获取,成本低廉,具有较好的临床推广应用价值。此外,本研究还观察到合并高血压的脓毒症患者发生S A E的危险系数显著升高。同时也已证实,慢性高血压会不断破坏脑血管结构的完整性,导致微血管壁变薄、神经血管解耦联,继而损害血脑屏障,影响脑功能2 4-2 5。由此推断,既往已出现高血压的患者在发生脓毒症时,血脑屏障受损的风险可能会明显增加,可能是S A E组合并高血压患者例数较高的重要原因。本研究存在一定的局限性:(1)仅限于单中心回顾性研究,样本量较少,可能会导致选择偏差;(2)目前,S A E的诊断标准尚未完全明确,仅依赖于排除性诊断,而且受主观因素的影响。未来的前瞻性研究应考虑床旁颅脑多普勒超声、脑电图和颅脑磁共振等技术协助诊断,以期望更好地提升诊断的准确性。总之,S O F A评分及P L R与S A E密切相关,S O-F A评分联合P L R可有效地用于S A E的早期诊断,具有显著的诊断效果。参考文献1S I NG E R M,D E UT S CHMAN C S,S E YMOUR C W,e t a l.T h e t h i r d i n t e r n a t i o n a l c o n s e n s u s d e f i n i t i o n s f o r s e p s i s a n d s e p t i c s h o c k(S e p s i s-3)J.J AMA,2 0 1 6,3 1 5(8):8 0 1-8 1 0.2S ONN E V I L L E R,D E MONTMO L L I N E,P O U J A D E J,e t a l.P o t e n t i a l l y m o d i f i a b l e f a c t o r s c o n t r i b u t i n g t o s e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a-t h yJ.I n t e n s i v e C a r e M e d,2 0 1 7,4 3(8):1 0 7 5-1 0 8 4.3T AU B E R S C,D J UK I C M,GO S S N E R J,e t a l.S e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y a n d s e p t i c e n-c e p h a l i t i s:A n u p d a t eJ.E x p e r t R e v A n t i I n-f e c t T h e r,2 0 2 1,1 9(2):2 1 5-2 3 1.4 张丽娜.脓毒症相关性脑病的临床及基础研究D.长沙:中南大学,2 0 1 2.5CHE N J,S H I X,D I AO M,e t a l.A r e t r o s p e c-t i v e s t u d y o f s e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y:e p i d e m i o l o g y,c l i n i c a l f e a t u r e s a n d a d v e r s e o u t-c o m e sJ.BMC Em e r g M e d,2 0 2 0,2 0(1):7 7.6I WA S HYNA T J,E L Y E W,S M I TH D M,e t a l.L o n g-t e r m c o g n i t i v e i m p a i r m e n t a n d f u n c-t i o n a l d i s a b i l i t y a m o n g s u r v i v o r s o f s e v e r e s e p-s i sJ.J AMA,2 0 1 0,3 0 4(1 6):1 7 8 7-1 7 9 4.7F E NG Q,A I Y H,GONG H,e t a l.C h a r a c t e r-i z a t i o n o f s e p s i s a n d s e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a-l o p a t h yJ.J I n t e n s i v e C a r e M e d,2 0 1 9,3 4(1 1/1 2):9 3 8-9 4 5.8S HE N Y,HUANG X,Z HANG W.P l a t e l e t-t o-l y m p h o c y t e r a t i o a s a p r o g n o s t i c p r e d i c t o r o f m o r t a l i t y f o r s e p s i s:I n t e r a c t i o n e f f e c t w i t h d i s-e a s e s e v e r i t y:A r e t r o s p e c t i v e s t u d yJ.BM J O p e n,2 0 1 9,9(1):e 0 2 2 8 9 6.9MO L NA R L,F U L E S D I B,N EME TH N,e t a l.S e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y:A r e v i e w o f l i t e r a t u r eJ.N e u r o l I n d i a,2 0 1 8,6 6(2):3 5 2-3 6 1.1 0E B E R S O L D T M,S HA R S HA R T,ANNAN E D.S e p s i s-a s s o c i a t e d d e l i r i u mJ.I n t e n s i v e C a r e M e d,2 0 0 7,3 3(6):9 4 1-9 5 0.5243现代医药卫生2 0 2 3年1 0月第3 9卷第2 0期 J M o d M e d H e a l t h,O c t o b e r 2 0 2 3,V o l.3 9,N o.2 01 1I A C O B ON E E,B A I L L Y-S A L I N J,P O L I TO A,e t a l.S e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y a n d i t s d i f f e r e n t i a l d i a g n o s i sJ.C r i t C a r e M e d,2 0 0 9,3 7(1 0 S u p p l):S 3 3 1-3 3 6.1 2C L AA S S E N J A H R,TH I J S S E N D H J,P AN E R A I R B,e t a l.R e g u l a t i o n o f c e r e b r a l b l o o d f l o w i n h u m a n s:P h y s i o l o g y a n d c l i n i c a l i m p l i c a t i o n s o f a u t o r e g u l a t i o nJ.P h y s i o l R e v,2 0 2 1,1 0 1(4):1 4 8 7-1 5 5 9.1 3P AN DHA R I P AN D E P P,G I R A R D T D,J A C K S ON J C,e t a l.L o n g-t e r m c o g n i t i v e i m p a i r-m e n t a f t e r c r i t i c a l i l l n e s sJ.N E n g l J M e d,2 0 1 3,3 6 9(1 4):1 3 0 6-1 3 1 6.1 4YANG K,CHE N J,WANG T,e t a l.P a t h o g e n-e s i s o f s e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y:M o r e t h a n b l o o d-b r a i n b a r r i e r d y s f u n c t i o nJ.M o l B i o l R e p,2 0 2 2,4 9(1 0):1 0 0 9 1-1 0 0 9 9.1 5GAO Q,HE R NAN D E S M S.S e p s i s-a s s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y a n d b l o o d-b r a i n b a r r i e r d y s-f u n c t i o nJ.I n f l a mm a t i o n,2 0 2 1,4 4(6):2 1 4 3-2 1 5 0.1 6R ANA M,F E I-B L OOM Y,S ON M,e t a l.C o n-s t i t u t i v e v a g u s n e r v e a c t i v a t i o n m o d u l a t e s i m-m u n e s u p p r e s s i o n i n s e p s i s s u r v i v o r sJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 1 8,9:2 0 3 2.1 7R E N C,YAO R Q,Z HANG H,e t a l.S e p s i s-a s-s o c i a t e d e n c e p h a l o p a t h y:A v i c i o u s c y c l e o f i m-m u n o s u p p r e s s i o nJ.J N e u r o i n f l a mm a t i o n,2 0 2 0,1 7(1):1 4.1 8S HANNON O.T h e r o l e o f p l a t e l e t s i n s e p s i sJ.R e s P r a c t T h r o m b H a e m o s t,2 0 2 0,5(1):2 7-3 7.1 9P A LM F,S J OHO LM K,MA LM S T R OM J,e t a l.C o m p l e m e n t a c t i v a t i o n o c c u r s a t t h e s u r f a c e o f p l a t e l e t s a c t i v a t e d b y s t r e p t o c o c c a l M 1 p r o-t e i n a n d t h i s r e s u l t s i n p h a g o c y t o s i s o f p l a t e l e t sJ.J I mm u n o l,2 0 1 9,2 0 2(2):5 0 3-5 1 3.2 0MA R T I NO D K,D E P P E RMANN C.I mm u n o-t h r o m b o s i s a n d t h r o m b o i n f l a mm a t i o n i n h o s t d e f e n s e a n d d i s e a s eJ.P l a t e l e t s,2 0 2 1,3 2(3):3 1 4-3 2 4.2 1A S L AM R,S P E C K E R,K I M M,e t a l.P l a t e l e t T o l l-l i k e r e c e p t o r e x p r e s s i o n m o d u l a t e s l i p o p o-l y s a c c h a r i d e-i n d u c e d t h r o m b o c y t o p e n i a a n d t u m o r n e c r o s i s f a c t o r-a l p h a p r o d u c t i o n i n v i v oJ.B l o o d,2 0 0 6,1 0 7(2):6 3 7-6 4 1.2 2B E R GMANN C B,B E C KMANN N,S A L Y E R C E,e t a l.L y m p h o c y t e i mm u n o s u p p r e s s i o n a n d d y s f u n c t i o n c o n t r i b u t i n g t o p e r s i s t e n t i n f l a mm a-t i o n,i mm u n o s u p p r e s s i o n,a n d c a t a b o l i s m s y n-d r o m e(P I C S)J.S h o c k,2 0 2 1,5 5(6):7 2 3-7 4 1.2 3WANG G,M I V E F R O S HAN A,YAGHOO B-P OO R S,e t a l.P r o g n o s t i c v a l u e o f p l a t e l e t t o l y m p h o c y t e r a t i o i n s e p s i s:A s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i sJ.B i o m e d R e s I n t,2 0 2 2,2 0 2 2:9 0 5 6 3 6 3.2 4S ANT I S T E B AN M M,I A D E C O L A C,C A R-N E VA L E D.H y p e r t e n s i o n,n e u r o v a s c u l a r d y s-f u n c t i o n,a n d c o g n i t i v e i m p a i r m e n tJ.H y p e r-t e n s i o n,2 0 2 3,8 0(1):2 2-3 4.2 5S ANT I S T E B AN M M,AHN S J,L AN E D,e t a l.E n d o t h e l i u m-m a c