靶向药物——治疗慢性动脉闭塞性疾病张纪蔚.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,靶向药物,治疗慢性动脉闭塞性疾病,上海交通大学医学院附属仁济医院,血管外科 张纪蔚,近年来,外周动脉疾病显增加造成残废、死亡,国外资料表明,PAD,在,60,64,岁人群中,男性为,8%,左右，为女性的,5,倍,75,岁人群 男性和女性分别是,22%,和,21%,35,岁,ASO,住院患者,5263,例,进行现况随访研究调查 平均,(13.61.3),月,下肢动脉疾病总患病率为,25.4%,将,ABI0.9,作为诊断下肢动脉疾病的标准,下肢动脉疾病组,969,例,(25.96%),多因素,Logistic,回归分析表明,高龄、女性、体重指数,(BMI),降低、,TC,升高、,HDL-C,降低、,肌苷和尿酸升高、冠心病史、糖尿病史、脑卒中史及吸,烟史是患下肢动脉疾病的独立性危险因素,我国下肢动脉疾病发病率,ABI,水平分组 全因死亡率 心血管病死亡率,重度,(0.00,0.40),22.9%10.8%,轻 中度,(0.41,0.90),12.5%4.0%,临界,(0.91,0.99),7.2%2.1%,正常对照,（,1.0,）,6.4%1.2%,PAD,患者的生存率显著低于非,PAD,患者,预防及治疗,PAD,对提高患者的生存状态,延长患者寿命具有重要的意义,PAD,患者的生存率,第一 总体治疗策略,包括对重要血管发生动脉粥样硬化栓塞的一级和二级预防,特别是降低其高危合并症发病率和死亡率,（坚持锻炼，戒烟，减肥，控制血脂、血压、血糖等）,第二 解决,PAD,的症状,间歇性跛行、静息痛和溃疡,对症药物治疗、介入治疗、手术治疗,PAD,治疗,降脂：他汀类药物,降压：降压药物,抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑,贝前列素钠片、前列地尔注射液,药物治疗,抑制花生四烯酸代谢：阿司匹林,降腺苷酸环化酶活化剂：,磷酸二脂酶抑制剂：潘生丁、培达、己酮可可碱,环磷腺苷活化剂：贝前列素钠片、前列地尔注射液,血小板膜受体抑制剂：噻氯匹定、氯吡格雷,5,羟色胺受体抑制剂：安步乐克,其他：钙抑制剂，如硝苯吡啶,抗血小板药物,PGE1,是具有广泛生物活性的内源,性物质,PGE1,有抑制血小板聚集、减少,TXA2,合成的作用从而改善,PGI2/TXA2,比值,PGE1,又能激活血小板膜内腺苷酸,环化酶,(AC),使血小板内,Camp,含量升高从而直接对抗,TXA2,释放所诱导的血管收缩与血,栓形成,前列地尔注射液,（,Lipo-PGE1),Bergstrom,对,PG,Samuelsson,对,TXA2,Vane,对,PGI2,化学结构的研究,共同获得,1982,年,诺贝尔医学奖,Amendt,K,et al,(,德,),PGE1 and Other Prostaglandins in the Treatment of Intermittent Claudication:A Meta-analysis,Angiology,2005;56(4):409,PGE1,和其他前列腺素治疗间歇性跛行的,meta,分析,19872008,，,67,篇研究文献，有,13,篇,（英语文献,11,篇,德 语文献,2,篇）,满足入选标准,(,前瞻、随机,和对照试验,),Angiology,2005;56(4):409415,PGE1,治疗间歇性跛行的临床研究,文献,n,对照组设计,PGE1,剂量,疗程,治疗前后平均,PFWD(,米,),与对照组比较,活性药物 对照组,Blume 4,50,安慰剂,平行,单盲,1,0,20,m,g,动脉注射,每天,3,周,54/113 54/73,p,0.001,Rudofsky 14,50,安慰剂,平行,单盲,20,m,g,动脉注射,每天,3,周,72/194 64/95,p,0.01,Rudofsky 13,50,安慰剂,平行,双盲,60,m,g,静脉注射,每天,4,周,69/123 72/96,p,0.01,Diehm,等,7,48,萘呋胺,单盲,60,m,g,静脉注射,每天,4,周,136/270 117/230,ns,Scheffler,等,15,45,己酮可可碱,锻练,平行,开放,40,m,g,静脉注射,每天,2,次,4,周,锻练,81/570 75/154,p,0.05,Hepp,等,8,195,己酮可可碱,平行,双盲,40,m,g,静脉注射,每天,2,次,4,周,83/264 84/188,p,0.001,Diehm,等,6,208,安慰剂,平行,双盲,60,m,g,静脉注射,每天,4,周,64/129 67/107,p,0.001,然后再,60,m,g,静脉注射,每周,4,周,Bger,等,5,39,L-,精氨酸,平行,双盲,40,m,g,静脉注射,每天,2,次,3,周,56/128 53/147,ns,Mangiafico 11,42,安慰剂,平行,双盲,60,m,g,静脉注射,每天,4,周,72/135 81/84,p,0.001,用,PGE1,、其他前列腺素,(,贝前列素、伊洛前列素和,PGE1,的前体药物,AS-013),或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的,无痛行走距离,：合并均数和,95,可信区间,Angiology,2005;56(4):409415,用,PGE1,、其他前列腺素,(,贝前列素、伊洛前列素和,PGE1,的前体药物,AS-013),或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后的,最长行走距离,：合并均数和,95,可信区间,Angiology,2005;56(4):409415,用,PGE1,、其他前列腺素,(,贝前列素、伊洛前列素和,PGE1,的前体药物,AS-013),或安慰剂治疗间歇性跛行病人前、后、及,随访,3,月的无痛行走距离,：合并均数和,95,可信区间,Angiology,2005;56(4):409415,PGE1,、其他前列腺素,(,贝前列素、伊洛前列素和,PGE1,的前体药物,AS-013),或安慰剂治疗间歇性跛行病人时的,药物相关不良事件,Angiology,2005;56(4):409415,第一代,PGE1,无菌粉针剂，,缺点：,每通过一次肺循环,90%,被肺氧化酶灭活、,治疗时需要大剂量、,需长时间持续静滴、局部及全身副反应较大,第二代 环糊精包合物，减少了部分局部副反应,第三代,Lipo PGE1,靶向制剂,将,PGE1,包封在,0.2,微米的脂微球载体,前列地尔,卵磷脂,软基质油,0.2,m,红血球,脂微球,1:28000,所载药物：前列地尔,载体：脂微球,靶向性,荧光标记的凯时,病变血管壁,Lipo-PGE1,a new lipid-encapsulated preparation of prostaglandin E1,placebo,and prostaglandin E1-encapsulated multicenter trials in patients with diabetic neuropathy and leg ulcers,Prostaglandins,2007 volume(10)453-468,疼痛和感觉异常改善率,溃疡面积改善率,结 论,Lipo-PGE1,组的改善率有统计学意义的高于,PGE1-CD,及安慰剂组。,Lipo-PGE1,组的副作用发生率与安慰剂组无统计学意义差异,PGE1-CD,组的副作用发生率有统计学意义的高于,Lipo-PGE1,及安慰剂组。,凯时治疗周围血管性疾病,（,47,例）,张柏根,黄晓钟,(,仁济医院,),王玉琦,陈福真,(,中山医院,),蒋米尔,(,九院,),景在平,(,长海医院,),凯时治疗,47,例周围血管性疾病,.,中日友好医院学报,1999,13(2),1996年1月1999年8月,ASO,TAO,糖尿病性末梢动脉闭塞,LipoPGE1组,（,29例,）,Lipo PGE1注射液,(北京泰德制药有限公司),2 ml(10g),10 ml,NS iv,，,QD,4,W,对照组,（,20例,）,PGE1粉针剂,(白求恩医科大学制药厂),100g,500ml,NS/,5%,GS iv,23h,QD,4,W,李鸣,沈来根,张鸿坤等,:,脂微球载体前列腺素,E1,治疗慢性动脉闭塞症的临床评估,浙江大学学报,(,医学版,),2000,29(5):213,凯时治疗周围血管性疾病,（,49,例）,间歇性跛行：显效,:,行走距离增加,200 m,有效,:,行走距离增加50200 m,无效,:,行走距离增加小于50 m,静息痛：显效,:,疼痛消失或减轻明显,不需服用镇痛药,有效,:,疼痛减轻，晚间偶需镇痛药,无效,:,疼痛减轻不明显,溃疡(长径短径)：显效：缩小1/2以上或愈合,有效：缩小1/101/2,无效：缩小未超过1/10,ABI：,显效：上升0.2以上恢复正常,有效：上升0.10.2,无效：变化小于0.1,李鸣,等,:,浙江大学学报,(,医学版,),2000,29(5):213,评价标准,分组,间歇性跛行,静息痛,溃疡,踝肱指数,有,/,显效率,(%),有,/,显效率,(%),有,/,显效率,(%),有,/,显效率,(%),LipoPGE,1,64.3/10.7,85.7/4.8,57.1/28.5,45.5/9.1,对照组,70.0/10.0,92.9/7.1,66.7/16.7,43.3/10.0,2,0.206,0.481,0.884,0.77,P,0.05,0.05,0.05,0.05,Lipo-PGE1,与对照组观察项目结果,李鸣,等 浙江大学学报,(,医学版,),2000,29(5):213,结 果,Lipo PGE1,与对照组不良反应比较,分组,n,轻度静,脉刺激,重度静脉刺激,其他反应,无反应,发生率,(%),LipoPGE,1,29,1,0,0,28,3.4,对照组,20,6,3,0,11,45.0,合计,49,7,3,0,39,20.4,2,=12.759,，,P,0.005,结 果,李鸣,等,:,浙江大学学报,(,医学版,),2000,29(5):213,LipoPGE1,组,：,PGE1,组,综合疗效有效率分别为,89.7%,和,80.0%(P,0.05),不良反应发生率分别为,3.4%,与,45.0%(P,0.005),结论：,Lipo PGE1,治疗慢性动脉闭塞症用,PGE1,粉针剂,1/10,的剂量即能达到同样的疗效且不良反应显著,下降用药方法简便易行,李鸣,等,:,浙江大学学报,(,医学版,),2000,29(5):213,结 果,DATA,来源,:,日本、北京、上海、广州等 共,25,家医院,关于凯时用于周围血管疾病的文献报道,.,副作用,副反应主要为注射局部的刺激反应,副作用发生率统计,4.45%,（,306,例,/6873,例）,血管痛,65,例 （,0.95%,）,注射部位发红,35,例 （,0.51%,）,血管炎,23,例 （,0.33%,）,说明书适应症,1,）改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、,间歇性跛行、疼痛和冷感等症状,2,）肺动脉高压,PGI,2,与,TXA,2,平衡,血液中,PGI,2,浓度随年龄变化,O.Tokunaga.,et al.:Am.J.Pathol.,138:941,1991.,PGI,2,减 少,血小板聚集增强,血 管收缩,血管闭塞，硬化,前列环素（,PGI,2,）,降压作用强,化学性质不稳定,血浆半衰期短（,10,分钟）,不能口服用药,贝前列素钠,首个口服,PGI,2,衍生物,贝前列素钠的药理作用,抑制血小板异常激活，防止血栓形成,选择性扩张血管，增加缺血区供血,保护血管内皮细胞,抑制血管平滑肌细胞增殖,贝前列素钠片达到欧美“,TASC”,治疗指南,推荐的闭塞性动脉硬化治疗目标,改善患肢症状和减少心血管事件发生。,对四肢冷感症状的改善,对间歇性跛行的改善率,Lievre M,Morand S,Besse B et al.,美国,循环,Circulation 2000 Jul 25;102:426-31,静息痛的改善率比较,Ezequiel Balmori Melian and Karen L.Goa.,美国,药物,Drugs 2002;62(1):107-133,对溃疡的改善率比较,Ezequiel Balmori Melian and Karen L.Goa.,美国,药物,Drugs 2002;62(1):107-133,安全性（一）,副作用发生率低，仅为,4.9%,多为轻微、一过性、可逆的。如颜面潮红、面部发热、恶心、腹泻、头痛。,共,7515,例,贝前列素钠,治疗周围血管闭塞性疾病,用法及用量,成人常用剂量为,4,0g/,次,，,每日,3次饭后口服。,谢谢,