靶点胃癌.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/2/10,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/2/10,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/2/10,#,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2020/2/10,#,肿瘤生长的关键机制,持续,血管生成,侵袭,&,转移,促进肿瘤的炎症,基因组不稳定性和突变,抵抗,细胞死亡,无限复制,避免,免疫摧毁,细胞能量异常,持续的,增殖信号,逃避,生长抑制,Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014;20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,晚期胃癌患者的中位生存期,(,月,),N Engl J Med 2008;358:36-46.,Kang YK,et al.Ann Oncol 2009;20:666-673.,Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687-697.,靶向治疗的出现,使晚期胃癌患者的生存期大幅提升,1,年,由于靶向治疗的普及，,2015,年,NCCN,指南,在描述中将“化疗”变更为“全身治疗”,靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗,2015,年,NCCN,指南更是废弃“化疗”或“全身化疗”的说法,全部替代为“全身治疗”，以兼顾化疗和靶向治疗,2009,年,ToGA,研究的成功,宣告胃癌治疗进入分子靶向时代,Bang,YJ,et al.,Lancet.2010;376(9742):687-97.,时间（月）,生存概率,ToGA,研究是一项随机、开放、国际多中心,期临床研究，共纳入,3807,例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行,HER2,检测。其中,584,例,HER2,阳性患者被随机分为单纯化疗组,卡培他滨或,5-,氟尿嘧啶,+,顺铂（,XP/FP,）,和曲妥珠单抗联合化疗组（曲妥珠单抗,+XP/FP,）。,目前,NCCN,指南对于,HER2,检测和抗,HER2,治疗的推荐均是基于,ToGA,研究,R,amucirumab,在,2014,年,成为纳入,NCCN,指南的第二种靶向治疗药物,Charles S,et al.Lancet 2014;383:3139.,Wilke H,et al.J Clin Oncol 2014;32(3_suppl):Abstract LBA7.,药物,研究,名称,结果,ramucirumab,晚期二线,REGARD,1,阳性,晚期二线,RAINBOW,2,阳性,抗,VEGF,血管靶向药物,R,amucirumab,在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果,2014,年开始,NCCN,指南将,ramucirumab,紫杉醇作为晚期胃癌,2,线治疗的,1,类优选方案,REGARD,研究,RAM,单药显著延长,OS,达,1.4,个月,Charles S,et al.Lancet 2014;383:3139.,从随机开始时间（月）,41.8%,31.6%,17.6%,11.8%,mOS,：,RAM vs.,安慰剂,5.2,个月,vs.3.8,个月,OS,显著延长,1.4,个月,一项国际多中心，随机，双盲，安慰剂对照，,3,期临床研究，在北美，中美，南美，欧洲，亚洲，澳大利亚和非洲的,29,个国家，,119,个中心进行，时间,2009,年,10,月,6,日至,2012,年,1,月,26,日，纳入,355,名,一线含铂类或含,FU,方案化疗后进展的晚期胃或,EGJ,腺癌，,2:1,随机接受,RAM,或安慰剂治疗，,治疗直至影像学确认疾病进展，毒性不耐受或死亡。研究主要终点,OS,RAINBOW,研究,RAM+P,较,P,单药,OS,显著延长,2.27,个月,Wilke H,et al.J Clin Oncol 2014;32(3_suppl):Abstract LBA7.,ORR,p=0.0001,月,HR,：,0.807,（,0.678-0.962,）,p=0.0169,HR,：,0.635,（,0.536-0.752,）,p,0.0001,p,0.0001,延,长 超过,2,个,月,一项全球性，安慰剂对照，双盲，,III,期研究，研究时间：,2010,年,12,月,2012,年,9,月，纳入,665,名,一线含铂类或含,FU,方案化疗后,4,个月内进展的转移性胃或,EGJ,腺癌，随机接受,RAM+P,或安慰剂,+P,治疗，,治疗直至疾病进展，毒性不耐受或死亡。,主要终点：,OS,胃癌靶向治疗的,III,期临床研究,分子靶向药物,分子靶点,研究,联合基础治疗,病例数,终点,状态,Herceptin,HER2,ToGA,XP/FP,584,OS,阳性,Avastin,VEGF,AVAGAST,XP,760,OS,阴性,Ramucirumab,VEGFR,REGARD,BSC,355,OS,阳性,Cetuximab,EGFR,EXPAND,XP,870,PFS,阴性,Lapatinib,HER2 EGFR,LOGIC,XELOX,454,PFS,阴性,Panitumumab,EGFR,REAL-3,EOX,730,OS,阴性,Lapatinib,HER2 EGFR,TYTAN,P,261,OS,阴性,Everolimus,(RAD-001),GRANITE-1,BSC(,最佳支持治疗,),633,OS,阴性,Apatinib,VEGFR,BSC,277,OS,阳性,*,HER2,阳性,:IHC3+,或,FISH+,内容,VEGFR,HER-2,C-MET,EGFR,内容,VEGFR,HER-2,C-MET,EGFR,RAINBOW,：国际、,III,期、双盲临床研究，,Ramucirumab,联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效,年龄亚组分析,RAINBOW:A global,phase 3,double-blind study of ramucirumab(RAM)plus paclitaxel(PTX)versus placebo(PL)plus PTX in the treatment of advanced gastric and gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma following disease progression on first-line platinum-and fluoropyrimidine-containing combination,therapyAn age-group,analysis.,Kei Muro,et al.2015 ASCO GI,Abs11,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014;20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以,VEGF/VEGFR,通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib,sorafenib,Regorafenib,研究设计,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,、,ORR,和安全性,Kei Muro,et al.2015 ASCO GI,Abs11,晚期胃癌和,胃食管交,界,处,腺癌患者,接受铂类和氟尿嘧啶联合化疗后疾病进展,ECOG PS 1,N=665,RAM 8 mg/kg d1,15,+,PTX 80 mg/m2 IV d1,8&15,28D/cycle,N=330,安慰剂 d1,15,+,PTX 80 mg/m2 IV d1,8&15,28D/cycle,N=335,R,1:1,研究结果（按不同年龄组进行比较）,65,岁,65,岁,中位年龄,(,范围,),56(25-64),岁,70(65-84),岁,治疗组,RAM+PTX,PL+PTX,RAM+PTX,PL+PTX,N(665),204,212,126,123,结果,中位,OS(,月,),9.3,7.1,10.7,8.7,HR(95%Cl),0.753(0.604-0.939),0.861(0.636-1.165),中位,PFS(,月,),4.3,2.8,4.6,2.9,HR(95%Cl),0.572(0.460-0.711),0.673(0.506-0.894),治疗与年龄的交互检验结果显示，,OS(P=0.3712),与,PFS,(P=0.1776),无显著性差异,ORR,28%,14%,27%,20%,Kei Muro,et al.2015 ASCO GI,Abs11,安全性：,3,级不良事件,Kei Muro,et al.2015 ASCO GI,Abs11,两个年龄亚组中，,RAM+PTX,组的,3,级,AE,发生率均较高,但从整体来看两个年龄亚组,3,级,AE,发生率相似,年龄组,65,岁,65,岁,3,级不良事件,RAM+PTX,PL+PTX,RAM+PTX,PL+PTX,总体不良事件,(%),79,64,85,60,中性粒细胞减少,36,16,49,24,白细胞减少,15,6,22,7,高血压,12*,2*,19*,4*,中性粒细胞减少发热,2.0,2.9,4.9,1.6,*,仅,3,级,研究结论,RAM+PTX,组较之,PL+PTX,组在两个年龄亚组中,OS,、,PFS,和,ORR,的改善均相似,两个年龄亚组中，安全性相似，尽管,65,岁亚组中，,3,级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高,Kei Muro,et al.2015 ASCO GI,Abs11,阿帕替尼治疗晚期胃癌,III,期研究,来自中国的突破性研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,疾病进展或,符合终止标准,二线治疗失败晚期胃癌患者,(N=273),阿帕替尼,850mg qd,（,28,天为,1,周期）,(N=181),阿帕替尼模拟片,qd,（,28,天为,1,周期）,(N=92),随访至死亡,80%,死亡事件进行统计分析,分层因素：,根据受试者转移脏器数,2,个，,2,个,主要终点：总生存期（,OS,）,次要终点：无进展生存期（,PFS),、客观缓解率（,ORR,），疾病控制 率（,DCR,），生活质量评分（,QoL),；安全性,R,ASCO 2014.Abstract#4003,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014;20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,以,VEGF/VEGFR,通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib,sorafenib,Regorafenib,在,FAS,集中阿帕替尼显著,延长,晚期,胃癌,患者,总,生存,时间,6.5m,4.7m,+Censored,Logrank,P,=0.0149,阿帕替尼,-,安慰剂,存活率,总生存期（月）,FAS,集中，阿帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,延长,1.8,个月,(P=0.0149),FAS,集：全分析方案集,分组,例数,mOS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼,176,6.5(4.8-7.6),0.0149,0.709,(0.537-0.937),安慰剂,91,4.7(3.6-5.4),ASCO 2014.Abstract#4003,在,PPS,集中阿帕替尼显著,延长,晚期,胃癌,患者,总,生存,时间,7.6m,5.0m,阿帕替尼,-,安慰剂,+Censored,Logrank,P,=0.0027,存活率,总生存期（月）,PPS,集中，阿帕替尼组的,mOS,较安慰剂组,延长,2.6,个月,（,P=0.0027,）,分组,例数,mOS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼,136,7.6(6.3-8.5),0.0027,0.616,(0.447-0.849),安慰剂,71,5.0(4.3-5.9),PPS,集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract#4003,在,FAS,集中阿帕替尼显著,延长,晚期,胃癌,患者,无进展,生存时,间,2.6m,1.8m,安慰剂,阿帕替尼,存活率,无疾病进展期（月）,分组,例数,mPFS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼,176,2.6(2.0-2.9),0.0001,0.444,(0.331-0.595),安慰剂,91,1.8(1.4-1.9),FAS,集中，阿帕替尼组的,mPFS,较安慰剂组,延长,0.8,个月,（,P0.0001,）,FAS,集：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract#4003,在,PPS,集中阿帕替尼显著,延长,晚期,胃癌患者,无进展,生存,时间,2.8m,1.9m,安慰剂,阿帕替尼,分组,例数,mPFS(95%CI),月,P,值,HR(95%CI),阿帕替尼,136,2.8(2.1-3.3),0.0001,0.455,(0.332-0.624),安慰剂,71,1.9(1.1-1.7),存活率,无疾病进展期（月）,PPS,集中，阿帕替,尼组,的,mPFS,较安慰剂组,延长,0.9,个月,（,P 0.0001,）,PPS,集：符合方案集,ASCO 2014.Abstract#4003,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,显著优于安慰剂组,*,客观缓解率（,ORR,）,:,包括,CR,和,PR,的病例,*,疾病控制率（,DCR,）,:,包括,CR,、,PR,和,SD,的病例,疗效指标,阿帕替尼组,安慰剂组,P,值,中心研究者评价,ORR,*,2.84%,0.00%,0.1695,DCR,*,42.05%,8.79%,0.0001,独立影像学评价委员会评价,ORR,*,1.70%,0.00%,0.5532,DCR,*,31.82%,10.99%,0.0002,ASCO 2014.Abstract#4003,1-4,级,不良,反应,发生率,非血液学,试验组,(n=176),对照组,(n=91),P,值,蛋白尿,47.73%,16.48%,0.0001,高血压,35.23%,5.49%,0.0001,手足综合症,27.84%,2.20%,0.0001,腹泻,11.36%,3.30%,0.0361,胆红素升高,24.43%,14.29%,0.0582,食欲减退,14.77%,8.79%,0.1810,乏力,20.45%,14.29%,0.2459,转氨酶升高,27.84%,21.98%,0.3763,碱性磷酸酶升高,19.89%,15.38%,0.4081,低蛋白血症,13.07%,8.79%,0.4202,乳酸脱氢酶升高,10.23%,13.19%,0.5404,腹痛,15.82%,17.58%,0.7297,便潜血,13.64%,14.29%,0.8544,-,谷氨酰转肽酶升高,16.48%,16.48%,1.0000,ASCO 2014.Abstract#4003,不良事件,试验组,(n=176),对照组,(n=91),P,值,白细胞,减少,40.34%,8.79%,0.0001,中性,粒细胞减少,37.50%,9.89%,0.0001,血小板,下降,25.00%,6.59%,0.0002,血红蛋白,降低,25.00%,24.18%,1.0000,3/4,级不良反应发生率,不良反应,试验组,(n=176),对照组,(n=91),P,值,非血液学,不良反应,手足综合征,8.52%,0.00%,0.0032,转氨酶升高,7.95%,4.40%,0.3155,高血压,4.55%,0.00%,0.0542,蛋白尿,2.27%,0.00%,0.3028,总胆红素升高,7.39%,6.59%,1.0000,血液学,不良反应,粒细胞减少,5.68%,1.10%,0.1045,血红蛋白降低,6.25%,4.40%,0.7799,ASCO 2014.Abstract#4003,小结,艾坦（阿帕替尼）,-,精准强效，,全球首个晚期胃癌的,口服,抗血管生成药物,艾坦对,VEGFR-2,具有高度选择性，强效抗血管生成,二线治疗失败后，晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有,7.6,个月，较对照组延长,2.6,个月，死亡风险下降接近,40%,阿帕替尼的不良反应可预期、可耐受，可控制。,瑞格非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的晚期胃间质瘤，一个国际、随机、安慰剂对照、,III,期临床研究（,GRID,）,OS,更新数据,An updated overall survival analysis with correction for protocol-planned crossover of the international,phase III,randomized,placebo-controlled trial of regorafenib in advanced gastrointestinal stromal tumors after failure of imatinib and sunitinib(GRID).,George D.Demetri,et al.2015 ASCO GI,Abs110,研究背景,GRID,研究是一个随机、双盲、安慰剂对照、,III,期临床研究,研究结果显示，与安慰剂相比，瑞格非尼能够显著改善,GIST,患者后线治疗,PFS,（,HR 0.27,，,95%CI 0.19-0.39,，,p2,线,74,59,56,44,39,27,59,41,接受伊马替尼治疗时间,6,个月,6-18,个月,18,个月,18,26,89,14%,20%,67%,4,7,55,6%,11%,83%,George D.Demetri,et al.2015 ASCO GI,Abs110,OS,更新（,Crossover,）,疾病进展后，,PBO,组,55/66,例（,85,）患者交叉至,REG,组,REG,组更新中位,OS,为,17.4,个月,交叉后，经,RPSFT,分析，,PBO,组中位,OS,为,8.6,个月，,HR 0.39,（,95%CI 0.26-0.58,，,p0.000001,）；经,IPE,分析，,PBO,组中位,OS,为,10.1,个月，,HR 0.51,（,95%CI 0.35-0.73,，,p=0.000119,）,George D.Demetri,et al.2015 ASCO GI,Abs110,研究结论,GRID,研究探索性分析发现，瑞格非尼能够改善,GIST,患者后线治疗,OS,至数据截止时，有,22,例患者仍在持续使用瑞格非尼治疗，这些患者的中位治疗时间已经超过了,2,年,内容,VEGFR,HER-2,C-MET,EGFR,曲妥珠单抗联合,S-1,单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、,II,期临床研究（,JACCRO GC-06,）,Multicenter phase II study of trastuzumab with S-1 alone in elderly patients with HER-2 positive advanced gastric cancer(JACCRO GC-06).,Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI,Abs106,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014;20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,S-1,剂量根据,BSA,调整，,D1-28,：,BSA 1.25 m,2,：,80mg,1.25 m,2,BSA 1.5 m,2,：,100mg,1.5 m,2,BSA,：,120mg,曲妥珠单,抗：,6mg/kg D1 D22,（初始,8mg/kg,）,主要终点：,ORR,（统计学假设期望的,ORR,为,35,）,次要,终点,：,OS,、,PFS,、,TTP,、安全性,Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI,Abs106,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗,曲妥珠单抗,D1,D22,D28,D43,D64,D70,D84,第一疗程,第二疗程,第二疗程,D1,S-1,休息,S-1,休息,N=50,基线特征,N=50,N,%,性别,男性,/,女性,37/13,74/26,年龄（岁）,中位（范围）,71,（,65-85,）,ECOG PS,0/1/2,33/14/3,66/28/6,组织类型,pap/tub1/tub2/tub,por1/por2/por/sig/muc,5/9/24/0,4/2/3/1/2,10/18/48/0,8/4/6/2/4,既往胃切除术,否,/,是,37/13,74/26,不可切,/,复发,不可切,复发，未行辅助化疗,复发，且行辅助化疗,42,5,3,84,10,6,原发灶,NA,胃,胃食管,13,35,2,26,70,4,转移部位,淋巴结,肝,肺,腹水,胸膜,腹膜,39,22,7,8,2,7,78,44,14,18,4,15,HER2,状态,IHC,3+,ICH 2+,及,FISH,阳性,36,14,72,28,Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI,Abs106,研究结果,ORR N=50,N,%,CR,3,6,PR,17,34,SD,23,46,PD,7,14,NE,0,0,ORR,（,95,CI,）,20/50,40,（,26.4-53.6,）,DCR,（,95,CI,）,43/50,86,（,76.4-95.6,）,Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI,Abs106,安全性,N=50,所有级别,3,级,N,%,N,%,白细胞下降,24,48,6,12,中性粒下降,17,34,5,10,血小板下降,20,40,1,2,贫血,30,60,12,24,AST,上升,18,36,0,0,ALT,上升,10,20,0,0,血胆红素上升,11,22,1,2,肌酐上升,5,10,0,0,低白蛋白血症,22,44,3,6,安全性,N=50,所有级别,3,级,N,%,N,%,口腔粘膜炎,18,36,3,6,厌食,32,64,6,12,恶心,22,44,0,0,呕吐,15,30,0,0,腹泻,25,50,5,10,斑丘疹,10,20,1,2,皮肤色素沉着,16,32,0,0,疲劳,15,30,1,2,乏力,27,54,0,0,研究结论,研究达到主要重点，,ORR,为,40,，曲妥珠单抗联合,S-1,单药有望为,HER2,阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益,研究方案的安全性可管理，对于,HER2,阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案,后续结果（,OS,、,PFS,、,TTP,）将于,2016,年公布,Toshiki Masuishi,et al.2015 ASCO GI,Abs106,TRIO-013/LOGiC,：拉帕替尼联合,CapeOx,用于,HER2,阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的,Post-hoc,分析,Post-hoc analyses of overall survival(OS)and progression-free survival(PFS)in the TRIO-013/LOGiC trial of lapatinib(L)in combination with capecitabine plus oxaliplatin(CapeOx).,Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI,Abs133,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014;20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究设计,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,、安全性,分层因素：,既往是否接受辅助,/,新辅助化疗,区域（亚洲、北美、其他）,OS,结果：,LAP vs.PBO=12.2 vs.10.5,个月,HR 0.91,（,0.73-1.12,）,p=0.3492,虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，本研究旨在通过年龄及人群分析，寻找适合人群,组织学确认的晚期胃腺癌,经,FISH,确认的,HER2+,（本地或中心实验室）,N=487,LAP+CapeOx,N=249,PBO+CapeOx,N=335,R,1:1,Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI,Abs133,基线特征,亚洲,其他地区,60,岁,N=107,60,岁,N=86,60,岁,N=125,60,岁,N=152,ECOG PS,0:1:2,27:69:4,28:65:7,33:58:9,26:62:13,幽门完好,70,73,78,82,胃切除术,13,14,6,8,原发灶部位,E:G:GEJ,0:97:3,1:97:2,10:79:11,3:85:12,中位,TfD,（从诊断起时间），月,1.18,1.12,1.81,2.1,组织分级（中分化,:,低分化,:,未分化）,31:53:0,49:36:0,31:41:6,42:28:2,Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI,Abs133,研究结果,无论哪个年龄组，亚洲人群接受,LAP,治疗的,PFS,及,OS,均有改善，其中小于,60,岁的患者改善最明显,Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI,Abs133,OS,PFS,亚洲,其他,亚洲,其他,不良事件,3/4,级不良事件,N,（）,亚洲,其他,60,60,60,60,L,N=59,P,N=60,L,N=52,P,N=48,L,N=63,P,N=77,L,N=88,P,N=74,腹泻,2,（,3,）,1,（,2,）,7,（,13,）,0,7,（,11,）,0,12,（,14,）,7,（,9,）,呕吐,5,（,8,）,2,（,3,）,1,（,2,）,6,（,13,）,3,（,5,）,2,（,3,）,7,（,8,）,2,（,3,）,乏力,1,（,2,）,3,（,5,）,1,（,2,）,1,（,2,）,1,（,2,）,4,（,5,）,4,（,5,）,8,（,11,）,疲劳,0,1,（,2,）,1,（,2,）,1,（,2,）,0,3,（,4,）,11,（,13,）,6,（,8,）,恶心,1,（,2,）,0,2,（,4,）,3,（,6,）,3,（,5,）,1,（,1,）,6,（,7,）,2,（,3,）,食欲下降,2,（,3,）,1,（,2,）,0,3,（,6,）,1,（,2,）,1,（,1,）,6,（,7,）,2,（,3,）,贫血,2,（,3,）,1,（,2,）,1,（,2,）,1,（,2,）,3,（,5,）,3,（,4,）,2,（,2,）,0,中性粒减少,3,（,5,）,0,4,（,8,）,1,（,2,）,0,0,2,（,2,）,0,Yung-Jue Bang,et al.2015 ASCO GI,Abs133,研究结论,对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，,OS,及,PFS,均有改善；对于其他地区患者，,60,岁人群存在,OS,及,PFS,的改善,由于其他地区老年患者（,60,岁）的,OS,及,PFS,较低，影响了全组数据,3/4,级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变,可以考虑对于亚洲患者进行,CapeOx,联合,LAP,的相关研究,虽然拉帕替尼的研究为阴性结果,但其他抗,HER-2,药物的研究仍然在进行中,药物,研究,名称,结果,拉帕替尼,晚期一线,LOGIC,1,阴性,晚期二线,TYTAN,2,阴性,J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr LBA4001),J Clin Oncol 32:2039-2049.,Annals of Oncology 2013;4(4):iv38iv121.,www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01641939?term=NCT01641939&rank=1,内容,VEGFR,HER-2,C-MET,EGFR,FOLFOXMET,抑制剂,Onartuzumab,治疗晚期胃食管腺癌，随机、,II,期临床研究,Randomized phase II study of FOLFOX MET inhibitor,onartuzumab(O),in advanced gastroesophageal adenocarcinoma(GEC).,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,胃癌治疗靶点与靶向药物,World J Gastroenterol 2014;20:2042.,细胞增殖,血管生成,DNA SSB,PARP,DNA DSB,持续,SSB,PARP,抑制,HR,缺失,/,BRCAness,BRCA2,BRCA1,Chk1,ATM,FANCN/,PALB2,MRN,复合物,PTEN,Olaparib,Onartuzumab,利妥木单抗,西妥昔单抗,帕尼单抗,曲妥珠单抗,TDM-1,贝伐单抗,Ramucimumab,阿帕替尼,瑞格菲尼,舒尼替尼,索拉菲尼,阿西替尼,Tivozanib,多韦替尼,阿法替尼,Tivantinib,厄洛替尼,吉非替尼,拉帕替尼,阿法替尼,达可替尼,依维莫司,研究背景,胃食管肿瘤（,GEC,）是常见疾病，每年约一百万新发病例，死亡率高,1,胃癌的,MET,过表达率约,1322%,2,，,3,Onartuzumab,是全人源化、单价抗,MET,抗体，可拮抗,HGF,的结合及受体的激活,在前期的,I,期和,II,期研究中显示对,GEC,患者抗,MET,治疗,有效,5,6,胃癌患者中,MET,高表达,VS,低表达的总生存,4,1.Bray.et al.Int J Cancer 2013;132:1133-452.Gavine,et al.Mol Oncol 2015;9:323-33,3.Ha,et al.Mod Pathol 2013;26:1632-414.Toiyama,et al.Int J Cancer 2012;130:2912-21,5.Moss,et al.ESMO 2010 6.Catenacci,et al.Cancer Discovery 2011;1:573-9,时间,(,月,),P=0.0001,总生存率,(%),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,20,40,60,80,100,120,140,MET,低表达组,MET,高表达组,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,研究方法,根据,Lauren,分型、是否进行过胃切除术进行分层,主要终点：,ITT,人群及,MET,阳性亚组（,50%,肿瘤,IHC,染色较强）的,PFS,次要终点：,ITT,人群及,MET,阳性亚组的,OS,、,ORR,，安全性,入组,120,名患者，观察到,84,个,PFS,事件，,ITT,人群,HR0.70,，,MET,阳性亚组,HR0.60,在澳大利亚，韩国，新加坡，台湾，泰国，美国的,30,多个地区进行,*奥沙利铂,85mg/m,2,+LV 200mg/m,2,+5-FU bolus 400mg/m,2,2400mg/m,2,iv,入组标准：,18,岁,转移性,GEC,HER2,阴性,ECOG 0-1,之前未针对转移性疾病进行治疗,可提供组织标本,N=123,mFOLFOX6,*,+Onartuzumab,（,10mg/kg,）,q2w,N=62,mFOLFOX6,*,+,安慰剂,q2w,N=61,Onartuzumab,安慰剂,PD,PD,R,1,：,1 12,个周期,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,MET,的,IHC,评分（以,50%,为截点）,MET-IHC,状态,MET IHC,评分,描述,阳性,3,50%,肿瘤细胞膜和,/,或细胞质,强,染色,2,50%,肿瘤细胞膜和,/,或细胞质,中,度染色或,50%,为强染色,阴性,1,50%,肿瘤细胞膜和,/,或细胞质,轻,度染色或,50%,为中度到强染色,0,无染色，或,50%,肿瘤细胞膜和,/,或细胞质染色（可合并任何染色强度）,0,1+,2+,3+,同时进行了以,90%,为截点的探索性分析,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,MET,表达*,MET,的,IHC,评分,50%,染色为阳性，探索性的分析为,90%,染色,*,IHC,的测定使用,Ventana CONFIRM anti-total c-MET(SP44),n(%),Onartuzumab+mFOLFOX6,(N=58),安慰剂,+mFOLFOX6,(N=57),50%,截点,MET 2+/3+,16,（,28,）,19,（,33,）,MET 0/1+,42,（,72,）,38