HER2基因突变晚期非小细胞肺癌治疗进展.pdf

肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4HER2基因突变晚期非小细胞肺癌治疗进展斯锦棐1，项菁 2，宋正波2*（1绍兴文理学院附属医院，浙江 绍兴，312000；2中国科学院大学附属肿瘤医院/浙江省肿瘤医院，浙江 杭州，310000）摘要：肺癌是全球范围内一种高发病率和高死亡率的恶性肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的亚型，发生率约85%。人表皮生长因子受体2（HER2）是受体酪氨酸激酶（RTK）的重要成员之一，NSCLC中HER2基因主要表现为HER2突变、HER2扩增和HER2过表达三种形式。目前，靶向HER2突变的酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和抗体偶联药物在HER2突变的NSCLC中显示出一定的临床疗效，但相关免疫治疗疗效有限。本文就HER2突变相关NSCLC的治疗进展进行综述，以期为进一步完善HER2突变晚期NSCLC临床诊疗策略提供理论依据。关键词：人表皮生长因子受体2；非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂；抗体偶联药物；免疫检查点抑制剂中图分类号：R734.2 文献标识码：A Progress of treatment for HER2 mutation in advanced non-small cell lung cancerSI Jinfei1,XIANG Jing2,SONG Zhengbo2*(1The Affiliated Hospital of Shaoxing University,Shaoxing,312000,Zhejiang,China;2Cancer Hospital of the University of Chinese Academy of Sciences/Zhejiang Cancer Hospital,Hangzhou,310000,Zhejiang,China)Abstract:Lung cancer is a kind of malignant tumor with high morbidity and mortality in the world.The most common subtype is non-small cell lung cancer(NSCLC)which accounts for 85%in lung cancer.Human epidermal growth factor receptor-2(HER2)is one of the most important members of receptor tyrosine kinase(RTK).In NSCLC,HER2 gene is mainly expressed in three phenotypes:HER2 mutation,HER2 amplification and HER2 overexpression.At present,the drugs targeting HER2 mutation,including tyrosine kinase inhibitors,monoclonal antibodies and antibody-drugs conjugates,have shown clinical efficacy in HER2 mutation NSCLC patients.However,the clinical efficacy of immunotherapy is limited.In this review,we discussed the progress of treatment in HER2 mutation NSCLC,so as to provide a theoretical basis for further clinical treatment strategy of advanced non-small cell lung cancer patients with HER2 mutation.Keywords:Human epidermal growth factor receptor-2;Non-small cell lung cancer;Tyrosine kinase inhibitors;Antibody-drugs conjugate;Immune checkpoint inhibitors前言肺癌是目前常见癌症类型之一，也是导致癌症死亡的主要原因1。肺癌根据组织学可分为两大类：小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）2-4和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC在肺癌中的发生率约85%5，是最常见的肺癌类型。近年来，随着驱动基因的发现，例如表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphomakinase，ALK）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶-1（proto-oncogene tyrosine-protein kinase-1，ROS-1）等6，针对肺癌靶向耐药作者简介：斯锦棐，女，硕士，住院医师，研究方向：肺癌的诊断与治疗。*通信作者：宋正波，男，副主任医师，研究方向：肺癌的基础和临床。DOI：10.3969/j.issn.2095-1264.2023.04.02文章编号：2095-1264（2023）04-0395-12 395肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4相关驱动基因的靶向治疗迅速发展。随着检测技术7的不断进步，越来越多的少见靶点被临床检测到。因此，研发针对少见靶点的靶向药物成为临床诊疗中的重要问题。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）是受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）的重要成员之一。HER2基因位于17号染色体长臂（17q21）上，是一种原癌基因，由1 255个氨基酸组成，相对分子量为185 000 Da。HER2蛋白由三部分组成：胞外配体结合结构域、螺旋跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域，与配体结合后可促进受体二聚体化和胞内酪氨酸激酶结构域自磷酸化，从而诱导HER2激酶活性，最终导致一系列与细胞分化、增殖和转移有关的信号通路的激活，例如 RAS/MAPK、PI3K/AKT、PKC 和 STAT 通路（图1）。然而，HER2受体没有天然的配体，可通过与其他ERBB家族成员形成异源或同源二聚体而激活下游信号通路，从而发挥其与细胞增殖、分化、迁移和凋亡相关的功能。在NSCLC中，HER2基因主要表现为HER2突变、HER2扩增和HER2过表达三种形式，在肺癌中的发生率分别为 1%4%8-9、2%5%和10%15%10。HER2突变以酪氨酸激酶域的1821外显子多见，HER2 20外显子插入突变是其主要突变类型，且异质性较低。超过83%的病例含有12个碱基对的插入，导致YVMA氨基酸在密码子775处重复，即A775_G776insYVMA（HER2YVMA）插入突变，该突变亚型相对多见11。其他突变亚型还包括 p.G776delinsVC、p.P780_Y781insGSP、p.G778_P780dup、p.V777_G778insCG、p.Y772_A77-5dup、p.M774delinsWLV、p.G776delinsLC、c.2326-2327insTGT 和 点 突 变 p.L755S、p.G776C 以 及p.V777L。据报道，HER2突变与其他致癌驱动因子如EGFR、KRAS、NRAS、ALK、PI3KCA和BRAF相互排斥4，与 TP53、LRP1B、EPHA5、MLL 和 RB1 可发生共突变，与HER2扩增很少发生共突变12-13。在乳腺癌、胃癌和肺癌中，HER2基因突变与生存期短和预后不良有关2-3，14-16。HER2基因突变的肺癌患者发生脑转移的概率较其他突变更高。虽然针对HER2的靶向治疗在乳腺癌和胃癌患者中取得了不错的疗效，但 HER2 靶向治疗尚未获批应用于NSCLC。这部分患者通常采用传统化疗或免疫疗法进行治疗，然而此类患者对化疗不敏感，效果不尽如人意，从而导致了HER2突变在肺癌患者中的不良预后。因此，临床需要在这部分人群中探索新的治疗药物，以延长其生存期及改善其预后。目前，基因检测技术方面尚未建立HER2基因突变检测金标准，HER2突变可通过逆转录-聚合酶链反应（reverse-transcription polymerase chain reaction，RT-PCR）和二代测序（next generation sequencing，NGS）进行检测。图1HER2信号通路Fig.1 HER2 signaling pathway 396肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4在针对HER2突变的治疗药物方面，小分子酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体、抗体药物偶联物和免疫检查点抑制剂在HER2突变NSCLC中显示出不同的临床疗效。本文拟对HER2突变NSCLC相关药物的治疗进展及不良反应进行综述。1化疗HER2突变NSCLC患者的临床特征以女性、非吸烟和肺腺癌多见4，12，17。Wang 等18发现，HER2突变NSCLC患者使用以培美曲塞为基础的化疗方案治疗，客观缓解率（objective response rate，ORR）为 36.0%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）为 5.1个月，其中，HER2 Y772_A775dup突变的临床疗效劣于其他突变亚型（4.2个月vs.7.2个月，P=0.085）。2酪氨酸激酶抑制剂2.1阿法替尼阿法替尼为不可逆的 ERBB 家族阻断剂。De Grve等19首次报道了阿法替尼在7例HER2 突 变 NSCLC 患 者 中 的 临 床 疗 效，ORR 为14.3%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为71.4%，中位PFS为17周，最常见的不良反应是腹泻（95%），其次是皮疹或痤疮（80%），因不良反应停止用 药 和 剂 量 调 整 的 患 者 分 别 占 20%和 44%。EUHER2 临 床 研 究20也 得 到 了 类 似 结 果。在NICHE 临床研究21中，13 例接受阿法替尼治疗的HER2 突变 NSCLC 患者 ORR 为 7.7%，中位 PFS 为15.9 周，中位总生存期（overall survival，OS）为 56周，不良反应主要表现为腹泻、呕吐、腹痛和皮疹等，其中3级不良反应主要为呼吸困难（15.3%），1例出现5级肾损伤。Peters等22的研究纳入28例使用阿法替尼治疗的HER2突变NSCLC患者，治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）为 2.9 个月，ORR为19%，DCR为69%；HER2 A775_G776insYVMA突变 10 例，TTF 为 9.6 个月，其中 4 例 TTF 超过 1 年，ORR为33%，DCR为100%；不良反应主要包括腹泻（35.7%）和皮损（28.6%）。Liu等23的研究纳入19例接 受 阿 法 替 尼 治 疗 的 HER2 20 插 入 突 变 中 国NSCLC患者，ORR为 15.8%，中位 PFS和 OS分别为4.5个月和11.5个月，其中G778_P780dup突变患者的中位PFS和OS优于其他突变亚型（PFS：10.0个月vs.3.3 个月，P=0.32；OS：19.7 个月 vs.7.0 个月，P=0.16）。Fang等24研究显示，32例使用阿法替尼治疗的HER2突变患者ORR为16%，中位PFS为3.2个月；其中HER2YVMA突变患者的ORR为0%，中位PFS 为 1.2 个月；G778_P780dup 和 G776delinsVC 突变患者的 ORR 为 40%，中位 PFS为 7.6个月。以上研究提示，HER2突变NSCLC患者使用阿法替尼疗效有限，为了提高阿法替尼的临床疗效，可能需要筛 选 靶 点，例 如 A775_G776insYVMA 突 变、G778_P780dup突变和 G776delinsVC突变患者更可能从阿法替尼中受益。2.2达克替尼达克替尼是一种不可逆结合 EGFR、HER2 和 HER4 的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂。在一项纳入接受达克替尼治疗的 26 例晚期经治HER2突变NSCLC患者的期临床试验25中，ORR为 12%（3/26），中位 PFS和 OS分别为 3个月和 9个月；在3例获得PR的HER2突变NSCLC中，有2例为P780_Y781insGSP 突变、1 例为 M774delinsWLV 突变，A775_G776insYVMA突变患者对达克替尼无客观反应；不良反应主要为腹泻（90%）和皮疹（73%），其中有1例患者出现4级腹泻。根据目前仅有的数据 考 虑，达 克 替 尼 在 P780_Y781insGSP 突 变 或M774delinsWLV 突变的 NSCLC 患者中可能有一定获益，但整体疗效不佳。不良反应方面，最常见的是腹泻（90%），其次是皮疹（73%），因不良反应停止用药和剂量调整的患者分别占13%和17%。2.3来那替尼来那替尼是一种不可逆结合 EGFR、HER2和 HER4的酪氨酸激酶抑制剂。有关来那替尼针对HER2突变NSCLC患者的临床疗效分析甚少，原因在于其疗效甚微。Nagano等11发现，来那替尼对 HER2YVMA 突变亚型的 NSCLC 疗效较好，而对 L775P 和 L775S 突变耐药。在 SUMMIT 临床研究26中，26例接受来那替尼治疗的HER2突变NSCLC患者ORR仅为3.8%，但中位PFS有5.4个月；52例接受来那替尼联合西罗莫司治疗的患者ORR为8%，中位PFS仅4.1个月。不良反应方面，最常见的是腹泻（73.8%），其次是恶心（43.3%）和呕吐（41.1%），其中3级不良反应主要表现为腹泻（22%）。在一项随机期研究27中，14例HER2突变NSCLC患者使用来那替尼联合西罗莫司（mTOR抑制剂）治疗，ORR为21%，中位PFS为4个月，中位OS未达到。随后，该研究的扩展队列28招募了43例HER2突变NSCLC 患者，使用来那替尼联合西罗莫司治疗，ORR 为 14%，中位PFS为4个月，中位OS为15.8个月，不良反应主要表现为胃炎（49%）和腹泻（86%），397肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4其中3级不良反应主要为胃炎（7%）和腹泻（14%），提示来那替尼联合西罗莫司在一定程度上会增加胃炎和腹泻的发生率。2.4波奇替尼波奇替尼是一种针对EGFR和HER2 20插入突变的小分子酪氨酸激酶抑制剂。Robichaux等29发现，在细胞系和患者来源的异种移植模型临床前研究中，波奇替尼抑制 EGFR、HER2 和HER4的疗效优于其他靶向HER突变的酪氨酸激酶抑制剂；此外，采用波奇替尼联合 T-DM1 治疗HER2YVMA突变的小鼠，肿瘤平均缩小率为47%。在一项期临床试验30中，12例采用波奇替尼治疗的HER2 20突变NSCLC患者ORR为42%，中位PFS为5.6个月，不良反应主要表现为皮肤干燥（77%）、甲沟炎（77%）、黏膜炎（77%）、腹泻（69%）、皮疹（58%），其中3级不良反应包括皮疹（58%）和腹泻（17%），因不良反应停药和剂量调整的患者分别占0%和 67%。2020 年 国 际 肺 癌 会 议 公 布 的 ZENITH20 期临床试验31结果显示，90 例 HER2 突变复治的 NSCLC 患者使用波奇替尼治疗，ORR 为27.8%，缓解持续时间（duration of overall response，DOR）为5.1个月，中位PFS为5.5个月；其中14例存在中枢神经系统病变，4例达到客观缓解、10例疾病稳定，中枢神经系统的DCR为100%；最常见的3级不 良 反 应 包 括 皮 疹（29%）、腹 泻（26%）和 胃 炎（10%），导致停药和剂量调整的患者分别占14%和87%。2021年ESMO会议公布了ZENITH20-4 期临床研究32的结果，48例接受波奇替尼初治的HER2突变NSCLC患者ORR为44%，DCR为75%，DOR为5.4月，中位PFS为5.6个月，3级不良反应主要包括皮疹（35%）、腹泻（14%）、胃炎（20%）和甲沟炎（8%）。目前该研究仍在进行中。2.5奥希替尼奥希替尼是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对EGFR T790M突变的NSCLC患者显示出较好的疗效。早期临床数据显示，部分EGFR T790M突变阴性患者仍然可以从奥希替尼中获益，提示奥希替尼可能对 HER2 突变的 NSCLC 患者有效。Nagano 等11体外研究发现，奥希替尼对罕见L775P和L775S突变有效，而对Y772_A775dup突变的疗效劣于阿法替尼和来那替尼。Liu等33通过体外研究发现，奥希替尼单药用于HER2突变NSCLC的疗效较差，而联合BET抑制剂JQ1时疗效较好，但目前尚缺乏有效的临床数据。2.6吡咯替尼吡咯替尼是泛HER靶点小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，在HER2 20插入突变临床前模型中显示出比阿法替尼或曲妥珠单抗-美坦新更优的抗肿瘤疗效。吡咯替尼在血液中的浓度是阿法替尼的10倍，肿瘤缩小率为52.2%。在一项回顾性期临床研究34中，吡咯替尼在 15 例 HER2 突变NSCLC中显示出不错的临床疗效，ORR为53.3%，中位PFS为6.4个月，中位OS为12.9个月，不良反应主要包括腹泻（27%）、贫血（27%）和低钙血症（27%）。Zhou等35报道的一项单臂、开放标签、多中心期临床研究中，吡咯替尼用于60例HER2 20突变晚期NSCLC患者二线及以上治疗的ORR为30.0%，DOR为 6.9个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为14.4个月；不良反应方面，最常见的是腹泻（91.7%），其次是血肌酐升高（30%）和呕吐（28.3%），其中3级不良反应主要表现为腹泻（28.3%），因不良反应导致停药和剂量调整的患者分别占 1.7%和 5.0%。Yang等36的研究纳入14例接受吡咯替尼联合阿帕替尼治疗的 HER2 突变肺腺癌患者，ORR 为 35.7%，DOR、中位 PFS 和 OS 分别为 5.3 个月、8.0 个月和12.9个月，与治疗相关的不良反应包括厌食（1级，57.1%）、高血压（1 级，50%；2 级，21.4%）和腹泻（2级，64.3%；3级，7.1%），其中3级不良反应主要为腹泻（7.1%）。另一项期单臂、开放标签临床研究37拟探究吡咯替尼联合沙利度胺应用于HER2 20插入突变患者的临床疗效，目前已招募39人。2.7莫博替尼莫博替尼（TAK-788）是一种口服EGFR/HER2 抑 制 剂。在 剂 量 探 索 研 究（NCT02716116）38中，莫博替尼在 EGFR 20 插入突变 和 HER2 20 插 入 突 变 人 群 中 的 总 体 ORR 为34.8%，最终期研究推荐剂量为160 mg qd。2020年ESMO大会公布了一项开放标签、多中心研究39结果，28例接受莫博替尼治疗的EGFR 20插入突变NSCLC 患 者 ORR 为 43%（12/28），DCR 为 86%（24/28），中位PFS为7.3个月；不良反应方面，最常见的是腹泻（82%），其次是皮疹（46%）、恶心（39%）、厌食（39%）和呕吐（36%），其中3 级不良反应占比5%，腹泻最常见。Han 等40发现，HER2 外显子 20插入突变的细胞系、临床前小鼠模型和患者来源的异种移植模型可以被莫博替尼强力抑制，提示莫博替尼对 HER2 20插入突变患者具有一定疗效。目前，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已正式批准莫博替尼用于EGFR外显子 20 插入突变的 NSCLC 成人患者，而其对 398肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4HER2 20插入突变的疗效还未可知。3单克隆抗体3.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种单克隆抗体，可结合到HER2受体的细胞外结构域，阻断信号转导，抑制HER2活性，促进免疫系统识别和杀死肿瘤细胞。一项期临床研究41评估了曲妥珠单抗单药治疗 7 例 HER2 突变 NSCLC 患者的临床疗效，ORR未达到，DCR为 70%，中位 PFS为 5.2个月，3级不良反应主要表现为肺炎，并被判定为与肿瘤进展相关的组织性肺炎。Cappuzzo 等42报道 1 例HER2 20突变NSCLC女性患者，在曲妥珠单抗联合紫杉醇的方案中获得持久反应。EUHER 临床研究20中，57例HER2突变NSCLC患者使用曲妥珠单抗联合化疗的有效率为50%，DCR为75%，中位PFS为 5.1 个月。在一项a 期 Mypathway 篮子试验43中，14例HER2突变晚期NSCLC患者使用曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的 ORR 为 21%，疗效有限。目前，还没有相关研究将曲妥珠单抗联合化疗与曲妥珠单抗单药或含铂双药化疗进行对比。3.2帕妥珠单抗帕妥珠单抗是另一种可结合HER2胞外结构域的人源化单克隆抗体，通过抑制HER2与其他受体之间形成异二聚体复合物抑制下游信号转导。Hainsworth等43在一项篮子试验中招募了14例HER2突变NSCLC患者，发现帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的ORR为21%。4抗体药物偶联物4.1T-DM1（Trastuzumab Emtasine）T-DM1由HER2单克隆抗体曲妥珠单抗和美坦新组成，HER2受体与T-DM1组成复合物后在溶酶体内被降解，释放出细胞毒性抗微管药物，从而杀伤肿瘤细胞。一项期临床研究44纳入 15例二线及以上 HER2突变、HER2扩增和HER2蛋白过表达的NSCLC患者，T-DM1的总体ORR达到6.7%，中位PFS为2.0个月，中位OS为10.9个月，亚组分析显示7例HER2突变患者的ORR达到14.3%，3级不良反应主要表现为血小板减少（40%）和肝脏毒性（20%），未发现治疗相关致死事件，然而此项研究因疗效有限被提前终止。另一项期篮子试验45招募了 18例 HER2突变晚期肺腺癌患者，T-DM1 单药治疗的 ORR 为 44%，DOR达4个月，中位PFS为5个月。2020年更新的数据显示，28例HER2突变NSCLC患者使用T-DM1治疗的ORR为50%；不良反应方面，主要表现为转氨酶升高（63%），其次是血小板减少（31%）和恶心（29%），暂未出现因不良反应停药或调整剂量者。目前，NCCN 指南（2021.V2）推荐 T-DM1 用于治疗HER2 突变 NSCLC。为了克服耐药和延长反应时间，Li等46将T-DM1与不可逆泛HER抑制剂（阿法替尼、来那替尼）联合使用，结果显示联合治疗可提高抗肿瘤疗效。此外，Robichaux等29发现，波奇替尼联合T-DM1在HER2突变NSCLC的病人来源肿瘤异种移植（patient-derived tumor xenograft,PDX）模型中有类似的抗肿瘤疗效。4.2DS-8201（trastuzumab deruxtecan）DS-8201是一种新的抗体药物偶联物，由人源化单克隆抗体曲妥珠单抗和拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康（deruxtecan）组成，在HER2低表达肿瘤中也显示出一定的临床疗效。一项期临床研究（DS-8201-a-J01）47共纳入 59 例接受 DS-8201 治疗的 HER2 表达实体瘤（乳腺癌、胃癌除外）患者，其中NSCLC患者18例，这部分患者中位年龄58岁，女性为主（72.2%），PS评分01分，中位治疗线数4.0，其中5线的5例，HER2 IHC 3+者2例（11.1%）、HER2 IHC 2+者1例（5.6%）、HER2 IHC 1+者 8 例（44.4%）、HER2 IHC 0+者 5 例（27.8%），HER2突变11例（61.1%），其中激酶区域突变8例（44.4%）、跨膜区域突变2例（11.1%）、胞外区域突变1例（5.6%）；总体ORR为72.7%，DOR为9.9个月，中位PFS为11.3个月。在总人群中，所有患者至少经历1次治疗相关不良反应，最常见的是胃肠道反应和血液学毒性；37例（62.7%）患者发生3级不良反应，其中最常见的是贫血（25.4%）、中性粒细胞减少（20.3%）、白细胞减少（18.6%）、血小板减少（15.3%）、食欲下降（6.8%）、天冬氨酸转氨酶升高（5.1%）、粒缺性发热（5.1%）和低钠血症（5.1%）；出现 严 重 不 良 反 应 18 例（30.5%），其 中 包 括 2 例（11.1%）NSCLC；因不良反应停药5例（8.5%），最常见的是肺炎（3.4%）和间质性肺病（1.7%）；因不良反应调整剂量14例（23.7%），最常见的是血小板减少（10.2%）和贫血（6.8%）；因不良反应剂量中断22例（37.3%），最常见的是中性粒细胞减少（16.9%）和贫血（10.2%）；研究者报告由药物相关不良反应引起死亡2例，其中1例发生呼吸衰竭，另1例发生肝功能异常、弥散性血管内凝血和发热性中性粒细胞减少等事件。2020 年 ASCO 会议公布了 DS-8201 在HER2 突变 NSCLC 中的期临床试验（Destiny-399肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4Lung-01）48中期临床结果。该研究共纳入42例患者，中位年龄63岁，PS评分01分，神经系统转移灶19 例（45.2%），化疗后进展 38 例（90.5%），PD-1 或PD-L1治疗后进展23例（54.8%），激酶区域突变38例（90.5%）；整体ORR为61.9%，中位PFS为14个月，DOR和OS数据尚不可用；不良反应方面，所有患者均出现治疗相关不良事件，3 级不良反应 27 例（64.3%），包括中性粒细胞减少（26.2%）和贫血（16.7%），5例（11.9%）出现经独立委员会判定的2级药物相关间质性肺疾病，因不良反应导致停药、调整剂量和中断剂量者分别为 10 例（23.8%）、16 例（38.1%）和25例（59.5%）。2021年ESMO会议公布了 DS-8201在 91例 HER2突变 NSCLC 患者中的期临床试验49 结果，患者中位年龄60岁，神经系统转移灶33例（36.3%），中位治疗线数2.0，包括化疗及PD-1 或 PD-L1 治疗后进展，激酶区域突变 85 例（93.4%）；ORR 为 50%，DCR 为 84%，DOR 为 9.3 个月，中位PFS为8.2个月，中位OS为17.8个月，治疗相关不良事件88例（96.7%），24例出现药物相关间质性肺病，其中3级 6例（4例 3级、2例 5级）。目前，NCCN指南新增了靶向HER2的抗体药物偶联物DS-8201，为 HER2突变 NSCLC 患者带来了更多选择。除此之外，有研究表明，DS-8201在乳腺癌细胞中可以增加肿瘤浸润CD8+T淋巴细胞浸润，提高主要组织相容性复合体I的PD-L1表达量50。在该研究的基础上，DESTINY-Lung03 Ib期临床研究探索DS-8201联合德瓦鲁单抗和化疗用于初治HER2阳性晚期 NSCLC 患者的临床疗效分析正在进行中。另一项探究DS-8201联合帕博利珠单抗用于HER2突变晚期NSCLC的期临床研究也正在开展。5免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂对HER2突变NSCLC患者的疗效甚微。Lai等51首次报道26例接受免疫检查点抑制剂治疗的 HER2突变 NSCLC 患者（A775_G776insYVMA 插入突变除外），ORR 为 12%，DOR 为 3.4个月，中位 PFS 为 1.9 个月，中位 OS 为 10.4 个月。Mazieres等52进行了一项探究免疫检查点抑制剂对驱动基因阳性晚期NSCLC患者的临床疗效的回顾性研究，共纳入551例肺癌患者，其中29例为HER2突变NSCLC，ORR为7.4%，中位PFS为2.5个月，6个月和 12个月 PFS率分别为 22.7%和 13.6%；在总人群中，3 级不良反应 50 例（10.8%），其中 3 级 36 例（7.8%）、4级 13例（2.8%）、5级 1例（0.2%），共 13 例（2.8%）发生肺炎，其中 3 级 8 例、4 级 5 例；此外，HER2突变患者 PD-L1平均表达量为 0%。法国肺癌组织53报道了 107 例使用免疫检查点抑制剂的NSCLC 患者，HER2 突变患者共 23 例，其中 PD-L1阳性患者仅 4例，且仅有 1例 PD-L1表达量50%；整体ORR为27.3%，DOR为15.2个月，中位PFS为2.2个月，中位 OS 为 20.4 个月；不良反应方面，26 例（26%）出现治疗相关不良反应，其中3级不良反应11例（10%），包括结肠炎5例、肺炎2例、下垂体炎1例、肾炎1例、肝炎1例和贫血1例。然而，Felix等54回顾性分析 61 例使用免疫检查点抑制剂治疗的HER2突变NSCLC所得出的最新数据显示，22例接受一线免疫检查点抑制剂联合化疗的 HER2 突变NSCLC患者ORR为52%，中位PFS为6个月，1年OS率为88%；34例接受二线及后线免疫检查点抑制剂单药治疗的患者ORR为16%，中位PFS为4个月，中位OS为10个月。Chu等55 报道了26例接受免疫检查点抑制剂治疗的HER2突变肺腺癌患者，ORR为38.5%，DCR 为84.6%，中位PFS为7.4个月，其中16例为联合化疗方案，中位PFS为8.4个月；不良反应方面，7例（26.9%）患者出现治疗相关不良反应，其中3级不良反应3例（11.5%），包括中性粒细胞减少1例、血小板减少1例和肝功能异常1例。就目前的临床数据来看，免疫检查点抑制剂能否使HER2突变NSCLC患者获益还未可知，尚需前瞻性研究来评估其在HER2突变NSCLC患者中的真实疗效。6结语目前，针对HER2突变NSCLC患者，临床上一线使用含铂双药化疗或化疗联合抗血管治疗，而对于化疗后进展患者，如何选择有效的治疗方式是目前亟待解决的问题。此外，在精准靶向治疗的背景下，尚无针对HER2的靶向治疗药物被批准应用于NSCLC的临床实践中。随着基因检测技术的提升，将会有越来越多的HER2突变肺癌患者被检出。相较于 EGFR、ALK 等，酪氨酸激酶抑制剂对HER2突变的疗效有限，而波奇替尼和吡咯替尼相较于其他酪氨酸激酶抑制剂显示出更优的临床疗效，有关酪氨酸激酶抑制剂的临床疗效尚需更多前瞻性研究及大样本量真实世界研究数据进一步验证。单克隆抗体中，曲妥珠单抗单药治疗显示出一定的疗效，但联合化疗并未延长患者的生存时间，400肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4且联合帕妥珠单抗疗效欠佳，但由于临床数据有限，真实情况如何尚待进一步验证。目前，以抗体药物偶联物为基础的治疗在HER2突变晚期NSCLC患者中显示出更佳的生存获益，疗效最好的是DS-8201，更有相关转化研究证实抗体药物偶联物可以克服HER2靶向药物耐药问题，这也进一步支持抗体药物偶联物在这部分人群中的应用。然而，获得性耐药问题接踵而至。抗体药物偶联物联合不可逆泛HER抑制剂或免疫检查点抑制剂有一定疗效，但尚在初期临床研究阶段，其在真实世界中的临床疗效还未可知。如何进一步提高抗体药物偶联物的疗效，并进一步实现其结构优化，明确其耐药机制以及研发新的抗体药物偶联物是未来的发展方向。在免疫治疗新时代背景下，免疫检查点抑制剂单药应用于HER2突变NSCLC患者疗效欠佳，然而联合化疗有一定获益，未来期待更多研究进一步验证免疫治疗的作用。表1HER2突变非小细胞肺癌的药物治疗进展Tab.1Advance in therapy for HER2-mutated non-small cell lung cancer非选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂阿法替尼达克替尼来那替尼期篮子试验（EudraCT：2008-001546-67）期NICHE临床研究（NCT02369484）全球NPU项目回顾性研究回顾性研究期临床研究（NCT00818441）期SUMMIT临床研究（NCT01953926）：来那替尼西罗莫司期 PUMA-NER-420临床研究（NCT0182726）：来那替尼西罗莫司1线2线1线1线1线2线2线1线HER2突变HER2 20插入突变HER2突变HER2 A775_G776insYVMA突变HER2 20插入突变HER2突变HER2突变HER2突变HER2突变7132810193226来那替尼vs.来那替尼+西罗莫司（26 vs.52）来那替尼vs.来那替尼+西罗莫司（17 vs.43）14.3%7.7%19%33%15.8%16%12%3.8%vs.8%0%vs.14%17周（未报道）15.9周（6.035.4）TTF：2.9个月TTF：9.6个月4.5个月（未报道）3.2个月（2.04.5）3个月（2.04.0）5.4个月（1.910.9）vs.4.1个月（2.96.7）2.9个月（1.49.8）vs.4个月（2.95.4）56周（16未达到）11.5个月（未报道）9个月（7.01.0）10个月（4.919.0）vs.15.8个月（10.819.5）腹泻（95%）皮疹/痤疮（80%）胃炎（46%）腹泻、呕吐、腹痛、皮疹、甲沟炎、疲劳、黏膜炎、呼吸困难腹泻/消化道毒性（35.7%）、皮损（28.6%）腹泻（90%）、皮疹（73%）腹泻（73.8%）、恶心（43.3%）、呕吐（41.1%）胃炎（49%）、腹泻（86%）呼吸困难（15.3%）；1例出现5级急性肾损伤1例4级腹泻腹泻（22%）胃炎（7%）、腹泻（14%）剂量减少：20%；剂量暂停：44%剂量减少：17%；剂量暂停：13%剂量暂停：2.8%治疗药物研究名称治疗线数HER2突变亚型样本量ORR中位PFS（95%CI）中位OS（95%CI）主要不良反应3级不良反应剂量调整 401肿瘤药学 2023 年 8 月第 13 卷第 4 期Anti-tumor Pharmacy,August 2023,Vol.13,No.4选择性HER2酪氨酸激酶抑制剂波奇替尼吡咯替尼单克隆抗体曲妥珠单抗期临床研究（NCT03066206）期ZENITH20临床研究（NCT03318939）期ZENITH20-4临床研究（NCT03318939）期临床研究（NCT02535507）期临床研究（NCT02834936）回顾性分析：吡咯替尼联合阿帕替尼HOT1303-B trial 期临床研究（UMIN000012551）欧洲EUHER队列研究：曲妥珠单抗联合化疗2线1线1线2线2线3线2线HER2 20插入突变HER2突变HER2突变HER2突变HER2突变HER2突变HER2突变HER2突变12904815601475742%27.8%44%53.3%30.0%35.7%未达到50%5.6个月（未报道）5.5个月（3.95.8）5.6个月（020.2）6.