COVID-19患者使用靶向IL-6药物的不良事件分析——基于FAERS数据库.pdf

收稿日期:作者单位:南京医科大学附属老年医院江苏 南京 通信作者 :./.患者使用靶向 药物的不良事件分析 基于 数据库卞叶萍邓晓静吴 玲徐 剑 摘 要 目的基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统()挖掘分析新型冠状病毒感染()患者使用靶向白介素()药物的不良事件信号为合理安全用药提供参考方法采用报告比值比法和贝叶斯置信度递进神经网络法对 数据库中 年第 季度至 年第 季度收到的 患者应用 种靶向 药物托珠单抗、司妥昔单抗、萨瑞鲁单抗、萨特利珠单抗为首要怀疑药物的不良事件()数据进行挖掘采用国际医学用语词典的系统器官分类()和首选术语()对 进行统计分析以上 种方法计算均产生信号即认定为风险信号结果 年第 季度至 年第 季度 共收到 患者应用靶向 药物为首要怀疑药物的 共 例风险 信号 个报告对象以男性居多年龄集中于 岁上报事件来源以美国及欧洲国家为主报告数量呈逐年递增的趋势 涉及的 信号共累及 个 其中含有信号个数最多的 个 分别为“感染及侵染类疾病”(信号数报告例数)、“各类检查”(信号数报告例数)及“呼吸系统、胸及纵隔疾病”(信号数报告例数)部分 尚未在说明书中提及 对挖掘出的风险信号进行排序筛选出了报告例数前 位以及信号强度前 位的 部分 尚未在说明书中提及结论基于 数据库对 患者应用靶向 药物的可疑不良事件信号进行挖掘发现了部分说明书中尚未提及的不良反应为未来靶向 药物临床安全用药提供参考关键词 白介素托珠单抗司妥昔单抗萨瑞鲁单抗萨特利珠单抗药物不良事件数据挖掘 ()().()().()().“”()“”()“”().:引言白介素()是一种功能广泛的细胞因子通过与膜结合型或可溶性受体结合激活细胞信号传导途径将多种生物信号传给不同的组织和细胞参与多种细胞的生长、分化和功能调节在免疫和炎症反应中具有重要作用与多种疾病的病理生理过程密切相关 研究显示 的临床适应证从关节病变为主的自身免疫性实用药物与临床 年第 卷第 期 .疾病延伸到巨细胞动脉炎、细胞因子释放综合征等其他多种疾病 有报道病毒感染导致机体过度炎症反应和炎性细胞因子风暴可能是新型冠状病毒感染()出现严重病理表现和临床表现恶化的原因 患者产生 和巨噬细胞集落刺激因子激活免疫细胞以级联放大方式产生和分泌 形成严重的过度炎症反应免疫细胞在杀死病毒的同时也猛烈攻击肺泡组织中的正常细胞导致极端的“自杀式攻击”从而形成细胞因子风暴靶向 药物通过阻断 相关信号传导调控炎症反应从而改善预后 截至 年底 批准上市 种靶向 药物:托珠单抗()、司妥昔单抗()、萨瑞鲁单抗()、萨特利珠单抗()托珠单抗为首个上市的靶向 药物为免疫球蛋白 亚型的重组人源化抗 受体单克隆抗体注射液也是目前在 获批适应证最多的靶向 药物相继获批类风湿关节炎、巨细胞动脉炎、系统性硬化症相关间质性肺疾病、多关节型幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、细胞因子释放综合征及新型冠状病毒感染 项适应证 萨瑞鲁单抗是 年 批准上市的首个直接靶向 受体复合物 亚基()的全人源化单克隆抗体免疫原性更低但是在国内尚未上市使用 萨特利珠单抗是一种 值依赖性的人源化抗 受体的单克隆抗体于 年由 批准上市 其采用再循环抗体技术内吞入胞后在酸性条件下结合新生儿受体使抗体免于被溶酶体降解可再次循环使用从而延长了药物半衰期 司妥昔单抗于 年上市是目前 批准上市的唯一直接靶向作用于 的拮抗剂通过与 结合阻断 与可溶性及膜结合型 受体结合从而发挥药理作用 我国关于靶向 药物的临床研究显示该类药物已取得较好的治疗效果 因此在 年 月国家卫健委和国家中医药管理局发布的新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第七版)纳入托珠单抗 年 月 紧急授权托珠单抗用于治疗 年 月正式批准托珠单抗用于治疗 的成人住院患者 然而针对靶向 药物治疗 患者的研究以临床观察性研究为主且因应用时间较短其不良反应尚不明确 是药物上市后实际使用过程中的不良事件上报的公共数据库对数据进行分析可以为临床安全用药提供重要的参考和指引 因此本研究基于 数据库对 患者应用靶向 药物的不良事件进行挖掘和探讨 资料与方法 资料来源与筛选应用靶向 药物治疗 基本上集中在 年以后因此限定研究时间区间为 年第 季度至 年第 季度 从 数据库下载这 个季度的 数据包将数据导入到 软件中 先限定用药适应证为国际医学用语词典()编码()、()、()、()、()、()后将目标药物筛选观测词选定为“”“”“”“”“”“”“”“”“”“”“”最后按照 数据库中推荐的去除重复报告方法规则进行数据清理删除重复数据和存疑数据后得到本研究的原始研究数据 方法 数据整理及标准化本研究选用 的系统器官分类()及首选术语()对药物不良事件()进行标准化阐述和分类 信号强度计算及分析目标药物与目标 之间的统计学关联需要通过 的信号强度来体现为减少偏倚保证敏感度和特异度本研究采用比例失衡法中的报告比值比()法和贝叶斯可信区间递进神经网络()法挖掘 信号强度这 种计算方法均将生成 个信号确认为产生 个风险信号 通过公式分别计算出 值和信号指标信息成分值()该数值越大信号强度越强表明目标药物与目标 之间的统计学关联越强 结果 患者使用靶向 药物不良事件实用药物与临床 年第 卷第 期 .上报基本情况 提取 数据库中 年第 季度至 年第 季度共 个季度的数据限定适应证为 相关诊断在进行数据清洗剔除重复无效数据后得到以 种靶向 药物为首要怀疑药物的 共 例 种靶向药物 的性别、年龄、报告者、报告国家及报告年份等基本信息见表 结果显示数据库中存在报告信息填写不完善的情况出现较多未知数据报告涉及的患者中男性居多年龄集中于 岁上报事件来源以美国及欧洲国家为主且呈逐年递增的趋势表 靶向 药物 报告的基本信息基本信息例数构成比()总报告数.性别男.女.未知.年龄(岁).未知.报告人医师.消费者.药师.未知.国家美国.西班牙.日本.意大利.法国.巴西.南非.罗马尼亚.英国.波兰.未知.其他.报告年份.患者使用靶向 药物 累及的 分析 经 法和 法挖掘得到 患者使用靶向 药物的 信号 个涉及的 信号共累及 个 其中含有信号个数最多的 个 分别为“感染及侵染类疾病”、“各类检查”及“呼吸系统、胸及纵隔疾病”见表 表 靶向 药物 累及的 信号数及构成比信号数例次构成比()感染及侵染类疾病.各类检查.呼吸系统、胸及纵隔疾病.胃肠系统疾病.血液及淋巴系统疾病.全身性疾病及给药部位各种反应.肝胆系统疾病.心脏器官疾病.各类损伤、中毒及操作并发症.各类神经系统疾病.血管与淋巴管类疾病.产品问题.代谢及营养类疾病.肾脏及泌尿系统疾病.各种手术及医疗操作.合计.注:系统器官分类 由于 批准适应证中包括 的仅有托珠单抗其他靶向 药物还在临床观察性研究阶段因此本文主要参考托珠单抗的说明书 托珠单抗说明书中 患者与安慰剂相比主要不良反应为转氨酶升高、便秘、尿路感染、高血压、低钾血症、焦虑、腹泻、失眠症及恶心将本研究挖掘筛选出的 累及的 信号与说明书对照(可能与目标药物本身关系不大的“各类损伤、中毒及操作并发症”、“各种手术及医疗操作”等不做进一步讨论)结果表明有一些 信号在说明书中尚未提及包括“感染及侵染类疾病”“呼吸系统”“胸及纵隔疾病”“血液及淋巴系统疾病”“全身性疾病及给药部位各种反应”“心脏器官疾病”“产品问题”对挖掘出的风险信号进行排序筛选出报告例数前 位以及信号强度前 位的 见表及表 其中信号强度排名前 位的:感染及侵染性疾病:感染部位涉及全身感染、肺部感染、血流感染、尿路感染、皮肤软组织感染、装置相关感染、伤口感染以及消化道相关感染等病原学涉及真菌、细菌及病毒细菌性以肠杆菌、变形杆菌、肠球菌、沙雷菌、葡萄球菌、不动杆菌、假单胞菌、埃希菌等为主真菌主要为念珠菌病毒有巨细胞病毒及单纯疱疹病毒 各类检查:主要为病原学检查阳性这部分与感染及侵染类疾病有所重合 其他:低纤维蛋白原血症及中性粒细胞减少有较强信号消化道穿孔、肝脏毒性也有较强信号 报告例数排名前 位的 与上述信号强度排名前 位的 相比:超说明书使用实用药物与临床 年第 卷第 期 .报告例数多报告的死亡事件例数较多呼吸衰竭、脓毒症、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征、心脏停搏、多器官功能不全综合征等危重疾病报告例数也较多“各类检查”中以肝功能检查结果异常报告为主粒细胞减少、血小板减少、贫血、白细胞减少等各种血细胞减少等为“血液及淋巴系统疾病”最常见的 肺栓塞的报告例数在“呼吸系统、胸及纵隔疾病”中仅少于呼吸衰竭表 信号强度排名前 位的 及其所属 例次 值 值 信号等级感染及侵染类疾病真菌性肺炎.强全身感染.强细菌性肺炎.强细菌性感染.强感染.强菌血症.强全身性念珠菌病.中葡萄球菌菌血症.中呼吸道细菌感染.中肠杆菌性肺炎.中肠球菌菌血症.中变形杆菌感染.中装置相关感染.中不动杆菌感染.中沙雷菌肺炎.中肠杆菌菌血症.中单纯性疱疹再激活.中埃希菌性肺炎.中沙雷菌感染.中念珠菌性肺炎.中泌尿道念珠菌病.中软组织感染.中装置相关性菌血症.中埃希菌菌血症.中巨细胞病毒性结肠炎.中穿孔性肠内憩室炎.中伤口感染.中各类检查葡萄球菌检测阳性.中克雷伯杆菌检测阳性.中细菌检验阳性.中支气管肺泡灌洗异常.中培养阳性.中假单胞菌检测阳性.中胃肠系统疾病胃肠穿孔.中大肠穿孔.中全身性疾病及给药部位各种反应危重疾病.中血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症.中低纤维蛋白原血症.中肝胆系统疾病肝脏毒性.中 注:将 进行 分类在每个 中按照 值排序表 报告数排名前 的 及所属 例次 值 值各类损伤、中毒及操作并发症超说明书使用.全身性疾病及给药部位各种反应死亡.多器官功能不全综合征.疾病进展.感染及侵染类疾病细菌性肺炎.真菌性肺炎.实用药物与临床 年第 卷第 期 .续表 例次 值 值感染.细菌性感染.感染性肺炎.感染性休克.脓毒症.菌血症.支气管肺曲霉病.葡萄球菌感染.全身性念珠菌病.全身感染.念珠菌感染.葡萄球菌菌血症.尿路感染.克雷伯菌感染.真菌感染.曲霉菌感染.肠球菌感染.各类检查丙氨酸氨基转移酶升高.天冬氨酸氨基转移酶升高.转氨酶升高.肝酶升高.呼吸系统、胸及纵隔疾病呼吸衰竭.急性呼吸窘迫综合征.肺栓塞.急性呼吸衰竭.气胸.呼吸系统疾病.血液及淋巴系统疾病中性粒细胞减少症.血小板减少症.贫血.白细胞减少症.心脏器官疾病心脏停搏.肝胆系统疾病肝脏毒性.肾脏及泌尿系统疾病肾衰.注:将 进行 分类在每个 中按照报告例数排序 讨论研究表明细胞因子风暴是导致 患者急性呼吸衰竭甚至死亡的原因之一而 是引发 患者细胞因子风暴的关键炎症因子之一因此阻断 相关的信号传导可能用于阻断 患者的细胞因子风暴 国内外多个大规模随机对照临床研究也证实了该治疗手段的有效性 然而 患者使用靶向 药物的不良反应尚不明确且目前只有托珠单抗将 纳入说明书适应证其他药物尚在临床试验阶段因此需要在真实世界中对 患者使用靶向 药物的不良反应进行进一步探讨本研究收集了 数据库中 患者使用靶向 药物的不良事件报告并进行真实世界研究结果显示 上报目标人群以男性患者居多年龄主要集中于 岁提示在临床应用过程中对于这部分人群可能需要重点关注其不良反应的发生 上报事件来源以美国及欧洲国家为主这与 系统在欧美国家的使用率较高有关 上报数量逐年递增这与靶向 药物治疗逐步推广应用有关 另外从基本信息来看 数据库中较多 报告存在信息填写不完整以及错误的情况导致出现未知数据的量较大影响分析结果 这点也为国内药物不良实用药物与临床 年第 卷第 期 .事件上报工作提供了一些经验如何更好地优化上报系统、提供给用户更优的框架数据填写是不容忽视的问题托珠单抗说明书中针对 应用的主要不良反应为转氨酶升高、便秘、尿路感染、高血压、低钾血症、焦虑、腹泻、失眠症及恶心 本研究挖掘得到 患者使用靶向 药物的 信号 个涉及的 信号共累及 个其中含有信号个数最多的 个 分别为“感染及侵染类疾病”“各类检查”及“呼吸系统、胸及纵隔疾病”除去可能与目标药物本身关系不大的“各类损伤、中毒及操作并发症”“各种手术及医疗操作”等不做进一步讨论 结果表明有一些 信号是说明书中尚未提及的包括“感染及侵染类疾病”“呼吸系统、胸及纵隔疾病”“血液及淋巴系统疾病”“全身性疾病及给药部位各种反应”“心脏器官疾病”“产品问题”虽然在说明书中未在 患者相关事项中提及这些累及的但在其他适应证如类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎中已有阐述可能因为 应用时间较短且 本身就是感染性肺部疾病全身炎症反应重累及的器官功能较多部分临床表现可能与不良反应重叠无法有效鉴别出是药物不良反应还是疾病本身的表现 因此这部分结果仅能作为风险提示无法说明药物使用与不良事件的因果关系需要大规模的临床研究进一步证实对报告例数前 位以及信号强度前 位的 进行分析结果显示:感染及侵染类疾病信号强度强、报告例数多这与 种靶向 药物的说明书不良反应的描述是一致的也间接证实了本研究的可信度 这类药物不良反应可能与 相关信号通路导致的免疫抑制和机会性感染有关 本研究目标人群是 患者容易出现多部位及多种病原体感染提示临床医生在使用靶向 药物抑制过度炎症反应时需要警惕二重感染的可能性 超说明书使用报告例数较多这与 暴发后临床研究推进和适应证的批准之间的时间差有关此类报告例数随着适应证写入说明书将逐渐减少 报告的死亡事件例数较多呼吸衰竭、脓毒症、感染性休克、急性呼吸窘迫综合征、心脏停搏、多器官功能不全综合征等危重疾病报告例数也较多但这部分信号强度排名较后考虑可能与 本身导致的严重并发症有关仅通过本研究的结果并不能完全说明是药物不良反应导致的需要更多的随机对照研究进一步说明因果关系 血液系统相关的血细胞减少较为常见报告例数较多 中性粒细胞减少的信号强度排名在前列除了病毒感染本身导致的严重骨髓抑制外需要警惕与药物的相关性因为在靶向 药物治疗其他疾病的过程中观察到此类不良反应 肝功能异常以及肺栓塞的报告例数较多肝脏毒性及低纤维蛋白原血症的信号强度排名在前列因此在 患者使用此类药物过程中需要密切监测肝功能变化 另外低纤维蛋白原血症和肺栓塞之间存在关联信号强度及报告例数均提示其为风险程度较高的 无法直接说明是药物不良反应导致的结果未来需要进一步临床研究证实但在临床使用过程中需要警惕这些情况本研究的局限性:数据库的上报数据本身存在填报信息不完善情况因此可能导致挖掘出的信号存在信息偏倚结果对照部分仅选用托珠单抗的说明书也可能导致信息偏倚 另外报告来源以美国为首的欧美国家占大多数种族偏倚可能较大 本研究采用的比例失衡法只能从统计学上反映出目标药物与 的关联程度并不能说明目标药物与 的因果关系需要进一步的临床随机对照研究以及分子生物学实验进一步证实因果关系 此外本研究尚未对风险 出现的原因和机制进行深入探讨综上所述本研究通过对 数据库的挖掘分析研究了真实世界中 患者临床使用靶向 药物过程中发生的各系统 信号结果发现了部分说明书尚未提及的 在临床应用时应对发生率高且信号强的 给予重点关注密切监测上述指标变化及时进行干预减少不良反应的发生保证用药安全参考文献:.():.():.:.:.杨志伟贾红炜.在新型冠状病毒肺炎致急性呼吸窘迫综合征中的作用.河北医科大学学报():.王欢李执徐德宇等.新型冠状病毒肺炎危重症患者临床特实用药物与临床 年第 卷第 期 .征研究.东南大学学报(医学版)():.:.谷丽尹玉东.托珠单抗治疗住院新型冠状病毒肺炎的临床研究.中华医学杂志():.:.:.陈碧珊陈吉生.托珠单抗在新型冠状病毒肺炎的应用研究探讨.今日药学():.():.左玮刘容吉许秀丽等.托珠单抗不良反应研究进展.临床药物治疗杂志():.:.():.:.():.():.():.陈蕾谢俊刚.新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)解读.医药导报():.潘晨田月郭明星等.基于 数据库分析钠葡萄糖协同转运蛋白 抑制剂肾毒性特点.实用药物与临床():./.():.:.():.:.()():.美国 紧急批准(/托珠单抗)用于治疗重症新冠肺炎.广东药科大学学报():.(本文编辑:张洋)实用药物与临床杂志 年征订、征稿启事 实用药物与临床杂志创刊于 年是由辽宁省药学会和中国医科大学附属盛京医院共同主办的、国内外公开发行的综合性医药学学术期刊 /我刊为“中国科技论文统计源期刊”(中国科技核心期刊)并被美国化学文摘()等国外数据库收录我刊欢迎下列稿件:对医院药学有实际指导意义的实验研究、临床药学、药物疗效观察、国内外最新药学动态、治疗学中的药物评估、药物不良反应以及医院药房管理等方面内容 我刊主要栏目有论著、临床药学、安全用药、药物不良反应、综述、药房/药事管理等本刊为月刊大 开 页每册定价为 元全年 元本刊发表周期短对省部级以上部门科研基金资助项目的论文优先刊登欢迎投稿我刊实行网上投稿不接收其他形式的投稿投稿网址:/./编辑部地址:沈阳市和平区三好街 号 邮编:电话(传真):电子邮箱:.实用药物与临床 年第 卷第 期 .