HCN通道：治疗抑郁症的新靶标.pdf

小 专 论H C N通道:治疗抑郁症的新靶标*常晓丽1,2,张玉姣2,王 英2,陈少宗2,(1山东中医药大学针灸推拿学院,济南 2 5 0 3 5 5;2山东中医药大学针灸研究院,济南 2 5 0 3 5 5)摘要 抑郁症日益成为全球性社会问题,但是其致病机制目前尚不明确。HC N通道在抑郁相关脑区高度表达,调控神经元兴奋性、神经节律性活动、树突整合、突触可塑性以及突触传递等活动。最近研究表明,HC N通道可能是新的抗抑郁治疗的作用靶点。本文综述了HC N通道的结构与功能以及重点阐述该通道在抑郁症中的作用,并讨论了与抑郁症相关的未来重要研究方向。关键词 HC N通道;抑郁症;Ih中图分类号 R 7 4 9引用格式:常晓丽,张玉姣,王英,陈少宗.HC N通道:治疗抑郁症的新靶标.生理科学进展,2 0 2 3,5 4(5)4 1 74 2 0.CHANG X i a o-L i,Z HAN G Y u-J i a o,WANG Y i n g,CHE N S h a o-Z o n g.HC N C h a n n e l s:N e w T a r g e t s f o r A n t i d e p r e s s a n t T r e a t m e n t.P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s,2 0 2 3,5 4(5)4 1 74 2 0.D O I1 0.2 0 0 5 9/j.c n k i.p p s.2 0 2 3.0 2.1 0 3 0 WHO指出,2 1世纪人类面临的最大疾患是精神疾病,而抑郁症则是其中的重点,随着生活节奏的不断加快,社会和精神压力的不断增加,从而导致人们的心理和精神障碍不断增多,严重阻碍了人们身心健康的发展和社会的进步1。抑郁症是一种以快感缺失、显著而持久的心境低落为主要特征的精神心理疾病,缺乏明确的病因和病理生理学基础,基于“单胺假说”的传统抗抑郁药存在起效慢、有效率低、引起自杀倾向等困境2。超极化激活的环状核苷酸门控通道(h y p e r p o l a r i z a t i o n-a c t i v a t e d c y c l i c n u c l e-o t i d e-g a t e d,HC N)是由HC N 1-4编码的电压门控离子通道,在与抑郁症相关的脑区如海马、杏仁核、前额叶、腹侧被盖区等广泛表达。近几年的研究表明,抑郁症 患者海马C A 1区HC N 1通道表达上调3,抑制HC N通道能够产生快速的抗抑郁行为效应。因此HC N通道有可能成为临床抗抑郁治疗的新靶点。本文就近年来HC N的结构功能及其与抑郁症关系的研究进展做一综述。一、H C N通道概述(一)HC N通道的结构、分布及生理功能 在哺乳动物中HC N通道具有4种亚型,分别由HC N 1-4基因编码。每种亚型都具有6次跨膜结构域,其中包括正电荷电压传感器区域S 4以及S 5与S 6之间携带共同基序G Y G的孔隙区域(图1)。HC N通道的C末端含有C连接子和对c AMP敏感的C N B D结构域4。不同 亚型对c AMP的敏感 性以及激活图1 HC N通道的结构收稿日期:2 0 2 2-0 3-2 9;修回日期:2 0 2 2-0 6-2 8;接受日期:2 0 2 2-0 8-3 1*山东省自然科学基金重大基础专项(Z R 2 0 2 0 Z D 1 7);山东省自然科学基金青年项目(Z R 2 0 2 3 QH 0 4 1);山东省中医药科技项目(2 0 2 0 Q 0 0 7);山东省中医药科技项目(2 0 2 0 Q 0 0 6)资助课题 通信作者 c c s z 1 9 6 31 6 3.c o m714生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 1 74 2 0特性不同。其中,HC N 1对c AMP是最不敏感的,而HC N 2和HC N 4对c AMP高度敏感。就激活速度而 言,HC N 1是 最 快 的 而HC N 4是 最 慢 的,HC N 2和HC N 3的激活速度介于两者之间。HC N通道在-4 0 mV的电压下被激活,介导超极化的内向阳离子电流,允许K+和N a+以3151的比例通过细胞膜。该电流在心脏中被命名为If,在神经系统中被命名为Ih5。HC N通道主要表达在心脏和中枢神经系统。在脑组织中,HC N 1通道主要表达在新皮层、海马、小脑皮层、脑干以及脊髓;HC N 2通道几乎广泛分布在所有的脑区中;除了在嗅球和下丘脑的部分区域中有分布外,HC N 3通道在其他中枢神经系统中分布最少;HC N 4通道选择性的分布在基底神经节4。中枢神经系统中的Ih用于介导特定细胞的膜特性,包括静息膜电位、放电频率、突触传递和突触输入整合。因此,HC N通道影响神经元网络的节律性,并控制细胞信号传导和放电活动的整合4。HC N通道还有助于调节振荡网络,包括睡眠和觉醒6。重要的是,Ih和HC N通道通过影响突触整合和可塑性来影响神经活动和兴奋性。这对行为的学习、记忆和编码产生了深远的影响。HC N通道的功能失调与癫痫、疼痛以及神经退行性疾病等多种疾病密切相关4,7,8。近年来研究报道HC N通道在抑郁症中具有关键而复杂的作用。(二)HC N通道的调节因素 许多细胞内分子和细胞外递质都能够影响HC N通道的门控特性,激活特性以及表面表达。环磷酸腺苷(c y c l i c a d e n o-s i n e m o n o p h o s p h a t e,c AMP)、环 磷 酸 胞 苷(c y c l i c c y t o s i n e m o n o p h o s p h a t e,c CMP)和环磷酸鸟苷(c y-c l i c g u a n o s i n c m o n o p h o s p h a t e,c GMP)均能够以亚型特异性的方式促进通道电压依赖性的激活4。HC N 2和HC N 4通道对这些小分子敏感性高,而HC N 1和HC N 3通道对其敏感性低。此外,丝裂原激活蛋 白激酶(p 3 8-m i t o g e n a c t i v a t e d p r o t e i n k i-n a s e,MA P K)的激活引起Ih上调。相反,蛋白激酶C(p r o t e i n k i n a s e C,P K C)的 激 活 导 致Ih下 调。P K C是许多神经递质抑制HC N通道的重要下游靶点。钙 调 蛋 白 依 赖 性 蛋 白 激 酶I I(C a MK I I)是 建 立 和 维 持C A1锥 体 神 经 元 中HC N远 端 树突 富 集 所 必 需 的,控 制HC N通 道 的 运 输 和 表 面表达9。辅助蛋白f i l a m i n A、T a m a l i n、S-S C AM、M i n t 2和T R I P 8 b等调控HC N通道特性,其中T R I P 8 b对HC N通道的调节及在抑郁症中的作用研究最为详实。T R I P 8 b是哺乳动物大脑中HC N通道的特异性辅助亚基,与新皮质和海马锥体神经元远端树突中的HC N 1通 道 紧 密 共 定 位,影 响 神 经 系 统 中HC N通道的表达、定位和功能。在T R I P 8 b敲除小鼠的海马锥体神经元中,HC N通道和Ih幅度显著下调,并且HC N通道在锥体神经元树突中的正常表达模式也被破坏1 0。在海马中恢复T R I P 8 b可逆转受损的HC N通道功能1 1。此外,T R I P 8 b影响HC N通道门控和动力学。T R I P 8 b使HC N通道的电压门控向负方向移动,降低通道打开动力学并增加通道关闭动力学1 2。二、H C N通道在抗抑郁中的作用(一)HC N通道调节压力应对方式 当遇到严重的社会心理压力时,与采用被动应对方式的人相比,主动应对压力的人往往更能抵抗大多数精神疾病的发展。积极应对是一种适应性压力反应,可改善神经精神疾病。研究发现在海马C A 1区中HC N通道和Ih的下调有助于积极应对1 3。HC N通道还调节海马锥体神经元的兴奋性,并且C A 1中Ih会随着慢性轻度压力的增加而增加。F i s h e r等1 3采用了一种病毒策略减少小鼠海马HC N通道的表达和C A 1锥体神经元中Ih,这种方法导致小鼠抗抑郁样行为,伴随着积极应对压力方式的增加(图2)。总之,这些结果表明C A 1中HC N通道功能的变化会影响应对方式。图2 海马C A 1区中HC N通道和Ih电流的下调有助于积极应对压力1 3 (二)抑制HC N通道可以产生快速抗抑郁作用 HC N 通道从胞体到远端树突的表达逐渐增高,有利于信息的快速传递和逐级放大,并在神经元的共振和放电频率中至关重要7。虽然目前 HC N 通道的遗传学研究尚未明确 HC N 通道基因中的单814生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 1 74 2 0核苷酸多态性与抑郁和压力敏感性之间的强关联,但 是抑制 HC N 通道能够产生快速的抗抑郁行为效应1 4。HC N 1、HC N 2以及T R I P 8 b敲除小鼠均表现出抗抑郁行为。为了研究HC N通道仅在海马中的潜在抗抑郁作用,K i m等1 5利用慢病毒靶向干扰小鼠海马C A 1区HC N 1通道的表达。在该区域内敲除HC N 1通道后,小鼠表现出抗焦虑、抗抑郁行为。如预期所料,锥体神经元表现出内在膜特性改变,包括更多的超极化静息膜电位、更高的输入电阻和更慢的膜时间常数,同时锥体神经元兴奋性增加。通过将T R I P 8 b的腺相关病毒注射到T R I P 8 b敲除小鼠的C A 1区域来恢复T R I P 8 b,可以挽救C A 1锥体神经 元 中 的Ih。海 马Ih的 恢 复 能 够 阻 止 在HC N 1、HC N 2、T R I P 8 b敲除小鼠中观察到的行为绝望的拯救1 6。在慢性不可预知压力(c h r o n i c u n-p r e d i c t a b l e s t r e s s,C U S)诱导的重度抑郁症模型大鼠中,背侧海马C A 1区的HC N 1通道蛋白和Ih显著增加。s h R NA-HC N 1减少背侧C A 1区Ih后,可防止C U S诱导的抑郁样行为1 7。此外,在大鼠体内阻断肌浆/内质网C a2+-AT P酶(S E R C A)泵,能够上调细胞内钙水平和Ih,产生类似于C U S大鼠的抑郁样行为1 7。这些结果均提示海马组织HC N通道在调控抑郁行为中的重要性。HC N 3敲除小鼠表现为处理情景信息能力受损,其特征是减弱情境恐惧的长期消失和反复暴露后对 情 境 的 恐 惧 增 加1 8。在 强 迫 游 泳 实 验 中,HC N 3-/-小鼠不动时间增加,但与野生型小鼠相比无统计学意义。目前,HC N 3通道在抑郁症中的研究鲜少,需要进一步研究来探索其作用。(三)HC N通道调节奖赏环路发挥抗抑郁作用 有证据表明抑郁症患者大脑的奖赏神经环路存在失调。多巴胺奖赏环路的功能障碍被认为是抑郁症常见的快乐和动机丧失的原因。HC N 2是腹侧背盖区(v e n t r a l t e g m e n t a l a r e a,VT A)中主要的亚型。HC N通道可以调控VT A多巴胺能神经元的自发放电活动。在慢性压力作用下VT A多巴胺能神经元活动增加,特别是,HC N通道似乎在VT A神经元的奖赏功能障碍和抑郁中发挥作用。据报道,慢性社交失败应激(c h r o n i c s o c i a l d e f e a t s t r e s s,C S-D S)构建的小鼠抑郁症模型中,VT A多巴胺能神经元的Ih增加,Ih抑制剂Z D 7 2 8 8或D K-AH 2 6 9能够挽救易感动物的社交回避1 4。然而,尽管相互矛盾的观察结果表明,VT A中过度表达HC N 2可阻止慢性不可预 知温和应激(c h r o n i c u n p r e d i c t a b l e m i l d s t r e s s,CM S)诱 导 的 抑 郁 样 行 为 的 发 展。VT A多巴胺能神经元在功能上是异质的,投射到伏隔核的VT A多巴胺能神经元表现出大的、明显的Ih,而投射到前额叶的VT A多巴胺能神经元具有小的Ih1 9。因此,不同抑郁症模型中可能发挥主要作用的神经环路不同,并且不同脑区的不同HC N亚型可能在调节抑郁行为中发挥不同的作用。(四)HC N通道是抗抑郁治疗的可能靶点 研究表明,氯胺酮的快速抗抑郁作用与HC N通道密切相关。事实上,氯胺酮也是一种HC N通道拮抗剂2 0。在HC N 1敲除小鼠中,氯胺酮的抗抑郁作用消失2 1。更引人注目的是,对HC N通道具有特异性抑制作用的异氟醚和镁等其他化合物,也可以发挥快速、持久的抗抑郁作用2 2,2 3。拉莫三嗪(L T G)是食品和药物管理局批准的Ih增强剂,用作抗惊厥药和双相情感障碍的情绪稳定剂。将L T G慢性微量输注到抑郁易感动物的VT A中,会逆转社交回避行为,增加小鼠的Ih和钾电流1 9。这些结果进一步证实HC N通道在抑郁症中具有关键作用。海马C A 1区HC N 1通道敲低的小鼠表现出抗焦虑和抗抑郁样行为,伴随着脑源性神经营养因子(b r a i n d e r i v e d n e u r o t r o p h i c f a c t o r,B D N F)和哺乳动物雷帕霉 素 靶 蛋 白(m a mm a l i a n t a r g e t o f r a p a m y c i n,mTO R)磷酸化的增加,提示HC N通道的快速抗抑郁作用与B D N F和mTO R通路有关1 5。抑制突触前HC N通道可以模拟氯胺酮诱导的S c h a f f e r侧枝-C A 1场 兴 奋 性 突 触 后 电 位(f i e l d e x c i t a t o r y p o s t s y n a p t i c p o t e n t i a l,f E P S P)增 强,表 明 突 触 前HC N 1通道功能降低导致谷氨酸释放增加,这可能与氯胺酮的速效抗抑郁作用有关。HC N 1/2的缺失增强了穿孔通路锥体神经元的长时程增强(l o n g t e r m p o t e n t i a l,L T P),HC N通道的激活损害了兴奋性输入和L T P的树突整合2 4。正如HC N通道在突触可塑性中的既定作用所预期的那样,抑制HC N通道可作为快速抗抑郁作用的治疗靶点。三、结语与展望HC N通道在调控神经元兴奋性、神经节律性活动、树突整合、突触可塑性以及突触传递活动中具有关键的作用,并能够介导多种生理功能。该通道在脑内海马、前额叶、VT A等与情绪和认知相关的脑区高表达,参与抑郁症的发生发展过程。今后的研究应进一步深入揭示HC N通道参与抑郁症发病的机制,例如HC N通道如何调节神经元兴奋性进而914生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s h t t p:/p h y s i o l.b j m u.e d u.c n O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 1 74 2 0影响神经元B D N F合成及分泌;HC N通道是否参与各种病理状态下海马新生神经元凋亡的发生?这些问题的解决很可能为抑郁症的临床治疗提供新的治疗靶点。然而,由于HC N通道在心脏中具有重要作用,抑制或敲除HC N通道发挥抗抑郁作用的同时也会影响心脏系统功能。靶向调控脑区HC N通道或者调控脑区特异性辅助亚基T R I P 8 b可能是今后抗抑郁治疗的方向。参考文献1 L u J,X u X,H u a n g Y,e t a l.P r e v a l e n c e o f d e p r e s s i v e d i s-o r d e r s a n d t r e a t m e n t i n C h i n a:a c r o s s-s e c t i o n a l e p i d e m i-o l o g i c a l s t u d y.T h e l a n c e t P s y c h i a t r y,2 0 2 1,89 8 19 9 0.2 K v e r n o K S,M a n g a n o E.T r e a t m e n t-r e s i s t a n t d e p r e s-s i o n:a p p r o a c h e s t o t r e a t m e n t.J o u r n a l o f p s y c h o s o c i a l n u r s i n g a n d m e n t a l h e a l t h s e r v i c e s,2 0 2 1,5 971 1.3 L y m a n KA,H a n Y,Z h o u C,e t a l.H i p p o c a m p a l c AMP r e g u l a t e s HC N c h a n n e l f u n c t i o n o n t w o t i m e s c a l e s w i t h d i f f e r e n t i a l e f f e c t s o n a n i m a l b e h a v i o r.S c i e n c e t r a n s l a-t i o n a l m e d i c i n e,2 0 2 1,1 3e a b l 4 5 8 0.4 S a n t o r o B,S h a h MM.H y p e r p o l a r i z a t i o n-a c t i v a t e d c y c l i c n u c l e o t i d e-g a t e d c h a n n e l s a s d r u g t a r g e t s f o r n e u r o l o g i c a l d i s o r d e r s.A n n u a l r e v i e w o f p h a r m a c o l o g y a n d t o x i c o l o-g y,2 0 2 0,6 01 0 91 3 1.5 W a n g Z J,B l a n c o I,H a y o z S,e t a l.T h e HC N d o m a i n i s r e q u i r e d f o r HC N c h a n n e l c e l l-s u r f a c e e x p r e s s i o n a n d c o u p l e s v o l t a g e-a n d c AMP-d e p e n d e n t g a t i n g m e c h a-n i s m s.T h e J o u r n a l o f b i o l o g i c a l c h e m i s t r y,2 0 2 0,2 9 58 1 6 48 1 7 3.6 B i n i n i N,T a l p o F,S p a i a r d i P,e t a l.M e m b r a n e r e s o-n a n c e i n p y r a m i d a l a n d GA B A e r g i c n e u r o n s o f t h e m o u s e p e r i r h i n a l c o r t e x.F r o n t i e r s i n c e l l u l a r n e u r o s c i e n c e,2 0 2 1,1 57 0 3 4 0 7.7 C h a n g X,W a n g J,J i a n g H,e t a l.H y p e r p o l a r i z a t i o n-a c-t i v a t e d c y c l i c n u c l e o t i d e-g a t e d c h a n n e l s:a n e m e r g i n g r o l e i n n e u r o d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s.F r o n t i e r s i n m o l e c u l a r n e u r o s c i e n c e,2 0 1 9,1 21 4 1.8 K e s s i M,P e n g J,D u a n H,e t a l.T h e c o n t r i b u t i o n o f HC N c h a n n e l o p a t h i e s i n d i f f e r e n t e p i l e p t i c s y n d r o m e s,m e c h a n i s m s,m o d u l a t o r s,a n d p o t e n t i a l t r e a t m e n t t a r-g e t s:a s y s t e m a t i c r e v i e w.F r o n t i e r s i n m o l e c u l a r n e u r o-s c i e n c e,2 0 2 2,1 58 0 7 2 0 2.9 L i u X,Z h a n g L,J i n L,e t a l.HC N 2 c o n t r i b u t e s t o o x-a l i p l a t i n-i n d u c e d n e u r o p a t h i c p a i n t h r o u g h a c t i v a t i o n o f t h e C a MK I I/C R E B c a s c a d e i n s p i n a l n e u r o n s.M o l e c u l a r p a i n,2 0 1 8,1 41 7 4 4 8 0 6 9 1 8 7 7 8 4 9 0.1 0 L e w i s A S,C h e t k o v i c h DM.HC N c h a n n e l s i n b e h a v i o r a n d n e u r o l o g i c a l d i s e a s e:t o o h y p e r o r n o t a c t i v e e-n o u g h?M o l e c u l a r a n d c e l l u l a r n e u r o s c i e n c e s,2 0 1 1,4 63 5 73 6 7.1 1 F r i g e r i o F,F l y n n C,H a n Y,e t a l.N e u r o i n f l a mm a t i o n a l-t e r s i n t e g r a t i v e p r o p e r t i e s o f r a t h i p p o c a m p a l p y r a m i d a l c e l l s.M o l e c u l a r n e u r o b i o l o g y,2 0 1 8,5 57 5 0 07 5 1 1.1 2 F o o t e KM,L y m a n KA,H a n Y,e t a l.P h o s p h o r y l a t i o n o f t h e HC N c h a n n e l a u x i l i a r y s u b u n i t T R I P 8 b i s a l t e r e d i n a n a n i m a l m o d e l o f t e m p o r a l l o b e e p i l e p s y a n d m o d u-l a t e s c h a n n e l f u n c t i o n.T h e J o u r n a l o f b i o l o g i c a l c h e m-i s t r y,2 0 1 9,2 9 41 5 7 4 31 5 7 5 8.1 3 F i s h e r DW,H a n Y,L y m a n KA,e t a l.HC N c h a n n e l s i n t h e h i p p o c a m p u s r e g u l a t e a c t i v e c o p i n g b e h a v i o r.J o u r n a l o f n e u r o c h e m i s t r y,2 0 1 8,1 4 67 5 37 6 6.1 4 C a o J L,C o v i n g t o n HE,F r i e d m a n AK,e t a l.M e s o l i m-b i c d o p a m i n e n e u r o n s i n t h e b r a i n r e w a r d c i r c u i t m e d i-a t e s u s c e p t i b i l i t y t o s o c i a l d e f e a t a n d a n t i d e p r e s s a n t a c-t i o n.T h e J o u r n a l o f n e u r o s c i e n c e:t h e o f f i c i a l j o u r n a l o f t h e S o c i e t y f o r N e u r o s c i e n c e,2 0 1 0,3 01 6 4 5 31 6 4 5 8.1 5 K i m C S,C h a n g P Y,J o h n s t o n D.E n h a n c e m e n t o f d o r-s a l h i p p o c a m p a l a c t i v i t y b y k n o c k d o w n o f HC N 1 c h a n-n e l s l e a d s t o a n x i o l y t i c-a n d a n t i d e p r e s s a n t-l i k e b e h a v-i o r s.N e u r o n,2 0 1 2,7 55 0 35 1 6.1 6 H a n Y,H e u e r m a n n R J,L y m a n KA,e t a l.HC N-c h a n-n e l d e n d r i t i c t a r g e t i n g r e q u i r e s b i p a r t i t e i n t e r a c t i o n w i t h T R I P 8 b a n d r e g u l a t e s a n t i d e p r e s s a n t-l i k e b e h a v i o r a l e f f e c t s.M o l e c u l a r p s y c h i a t r y,2 0 1 7,2 24 5 84 6 5.1 7 K i m C S,B r a g e r DH,J o h n s t o n D.P e r i s o m a t i c c h a n g e s i n h-c h a n n e l s r e g u l a t e d e p r e s s i v e b e h a v i o r s f o l l o w i n g c h r o n i c u n p r e d i c t a b l e s t r e s s.M o l e c u l a r p s y c h i a t r y,2 0 1 8,2 38 9 29 0 3.1 8 S t i e g l i t z M S,F e n s k e S,H a mm e l m a n n V,e t a l.D i s-t u r b e d p r o c e s s i n g o f c o n t e x t u a l i n f o r m a t i o n i n HC N 3 c h a n n e l d e f i c i e n t m i c e.F r o n t i e r s i n m o l e c u l a r n e u r o-s c i e n c e,2 0 1 7,1 04 3 6.1 9 F r i e d m a n AK,W a l s h J J,J u a r e z B,e t a l.E n h a n c i n g d e-p r e s s i o n m e c h a n i s m s i n m i d b r a i n d o p a m i n e n e u r o n s a-c h i e v e s h o m e o s t a t i c r e s i l i e n c e.S c i e n c e(N e w Y o r k,NY),2 0 1 4,3 4 43 1 33 1 9.2 0 X i n g J,Z h a n g C,J i a n g W,e t a l.T h e i n h i b i t o r y e f f e c t s o f k e t a m i n e o n h u m a n h y p e r p o l a r i z a t i o n-a c t i v a t e d c y c l i c n u c l e o t i d e-g a t e d c h a n n e l s a n d a c t i o n p o t e n t i a l i n r a b b i t s i n o a t r i a l n o d e.P h a r m a c o l o g y,2 0 1 7,9 92 2 62 3 5.2 1 Z h a n g K,X u T,Y u a n Z,e t a l.E s s e n t i a l r o l e s o f AMP A r e c e p t o r G l u A 1 p h o s p h o r y l a t i o n a n d p r e s y n a p t i c HC N c h a n n e l s i n f a s t-a c t i n g a n t i d e p r e s s a n t r e s p o n s e s o f k e t-a m i n e.S c i e n c e s i g n a l i n g,2 0 1 6,9 r a 1 2 3.2 2 Z h a n g S S,T i a n YH,J i n S J,e t a l.I s o f l u r a n e p r o d u c e s a n t i d e p r e s s a n t e f f e c t s i n d u c i n g B D N F-T r k B s i g n a l i n g i n C UM S m i c e.P s y c h o p h a r m a c o l o g y,2 0 1 9,2 3 63 3 0 13 3 1 5.2 3 B a r b a g a l l o M,V e r o n e s e N,D o m i n g u e z L J.M a g n e s i u m i n a g i n g,h e a l t h a n d d i s e a s e s.N u t r i e n t s,2 0 2 1,1 34 6 3.2 4 C u n h a AO S,C e b a l l o s C C,D e D e u s J L,e t a l.L o n g-t e r m h i g h-i n t e n s i t y s o u n d s t i m u l a t i o n i n h i b i t s h c u r r e n t Ih i n C A 1 p y r a m i d a l n e u r o n s.T h e E u r o p e a n j o u r n a l o f n e u-r o s c i e n c e,2 0 1 8,4 71 4 0 11 4 1 3.024生理科学进展 P r o g r e s s i n P h y s i o l o g i c a l S c i e n c e s O c t o b e r 2 5,2 0 2 3,5 4(5)4 1 74 2 0