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DNA修复相关基因SNP与辐射致离体血微核率的相关性研究.pdf

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资源描述

1、nCorresponhinese临床研究652联勤军事医学2 0 2 3年8 月2 8 日第37 卷第8期Mil Med Jnt Log,Vol.37.No.8,August 28.2023DNA修复相关基因SNP与辐射致离体血微核率的相关性研究张阳东,郝文霞,任召琪,邵雯,楚瑞雪【摘要】目的分析DNA修复相关基因单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)与辐射致离体血微核率(micronucleus frequency,M NF)的关系,为寻找辐射易感性标志物提供理论依据。方法采集7 5例研究对象的外周血并分为乙二胺四乙酸(ethylene dia

2、mine tetraacetic acid,ED T A)抗凝血样本和肝素抗凝血样本。提取EDTA抗凝血样本的DNA,设计8 种基因11个SNP的多重聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)引物和单碱基延伸引物,通过PCR扩增、延伸,应用DP-TOF型飞行时间质谱检测系统对SNP位点进行基因分型。将肝素抗凝血样本分为两份,一份行1.0 GyX线照射为辐照组,另一份未行照射为对照组,采用胞质分裂阻断微核实验对两组外周血淋巴细胞进行MNF测定。结果7 5份样本11个SNP位点均分型成功,检出率10 0.0%。辐照后,外周血淋巴细胞MNF升高(1.919%0.64

3、2%ous.0.177%0.107%,t=2 2.92 5,P0.0 0 1)。X线交叉互补修复基因1(X-rayrepair cross com-plementing1,XRCC1)r s 2 548 7 与辐照组MNF相关(P0.01),且TC基因型个体MNF高于CC基因型(2.2 7 0%。0.597%.us.1.695%0.588%,P 0.0 1);XRCC1r s 17 997 8 2 与辐照组MNF相关(P0.05)且AA基因型个体MNF高于GG基因型(1.943%1.0 7 8%us.1.790%0.461%,P0.0 5)。X线交叉互补修复基因3(X-rayrepaircro

4、sscomplementing3,XRCC3)r s 17 997 94与辐照组MNF相关(P0.01)且TT和CC基因型个体MNF均高于TC基因型(2.123%0.707%us.1.680%0.411%,P0.01;1.979%0.763%us.1.680%0.411%,P0.05)。8-羟基鸟嘌岭糖苷酶(8-oxoguanineDNAglycosylase,h O G G 1)基因rs1052133与辐照组MNF相关(P0.05),且CC基因型个体MNF高于CG基因型(2.2 6 0%0.435%us.1.824%0.544%,P0.05)。结论辐射可导致MNF升高,rs25487,r s

5、 17 997 8 2,r s 17 997 94和rs1052133的基因型与辐射致MNF有关联,可作为潜在的辐射敏感标志物。【关键词】单核苷酸多态性;电离辐射;染色体损伤;微核率【中图分类号】R14【文献标识码】Adoi:10.13730/j.issn.2097-2148.2023.08.004Research on the Correlation Between SNP Associated with DNA Repair Genes and Blood Micronucleus Frequency in Vitro In-yRadZHANG Yangdong,HAO Wenria,RE

6、N Zhaoqi,SHAO Wen,CHU Ruirue.Department of Research,the CPeoples Liberation Army Rocket Force Specialty Medical Center,Beijing 100088,Chinadins0660163COAbstract)Objective To analyze the relationship between single nucleotide polymorphism(SNP)associated withDNA repair genes and blood micronucleus fre

7、quency(MNF)in vitro induced by radiation,so as to provide a theoreticalbasis for radiation susceptibility biomarkers,Methods Peripheral blood samples were collected from 75 subjects anddivided into ethylene diamine tetraacetic acid(EDTA)anticoagulant samples and heparin anticoagulant samples.DNAwas

8、extracted from EDTA anticoagulant samples,multiple polymerase chain reaction(PCR)primers and single baseextension primers were designed for 11 SNP of 8 genes,and PCR amplification and extension were performed,SNP locus【基金项目】军队后勤面上项目(CEP21J009);火箭军特色医学中心创新项目(ZXKC19019)【作者单位】10 0 0 8 8北京,火箭军特色医学中心研究部(

9、张阳东、郝文霞),输血科(任召琪、邵雯);解放军总医院京中医疗区礼士路门诊部内科(楚瑞雪)【通信作者】类楚瑞雪,E-mail:c h u r u ix u e 6 6 6 16 3.c o mwere genotyped using the DP-TOF time-of-flight massspectrometry detection system.Heparin anticoagulantsamples were divided into two groups,one irradiated with1.O Gy X-ray was considered as the irradiation

10、 group andthe other not irradiated was considered as the negativecontrol group,and MNF in peripheral blood lymphocytesof two groups was determined by the cytoplasmic divisionMilMedJntLog,August28,2023联勤军事医学2 0 2 3年8 月2 8 日第37 卷第8 期653blocking micronucleus assay.Results A total of 75 samples were suc

11、cessfully genotyped for 11 SNP locus,with a detec-tion rate of 100.0%.After irradiation,the MNF of peripheral blood lymphocytes increased(1.919%o 0.642%o us.0.177%o 0.107%o,t=22.925,P0.001).X-ray repair cross complementing 1(XRCC1)rs25487 was correlated withthe MNF in the irradiation group(P0.01),an

12、d the MNF of TC genotype individuals was higher than that of CC geno-type individuals(2.270%0.597%o us.1.695%o 0.588%o,P0.01);XRCC1 rs1799782 was correlated with the MNFin the irradiation group(P0.05),and the MNF of AA genotype individuals was higher than that of GG genotype indi-viduals(1.943%o 1.0

13、78%o us.1.790%o 0.461%o,P0.05).X-ray repair cross complementing 3(XRCC3)rs1799794was correlated with the MNF in the irradiation group(P0.01),and both the MNF of TT and CC genotype individualswere higher than that of TC genotype individuals(2.123%o 0.707%o us.1.680%0.411%o,P0.01;1.979%0.763%o us.1.68

14、0%o 0.411%o,P0.05).8-oxoguanine DNA glycosylase(hOGG1)gene rs1052133 was correlatedwith the MNF in the irradiation group(P0.05),and the MNF of individuals with CC genotype individuals was higherthan that of individuals with CG genotype(2.260%o 0.435%o us.1.824%o 0.544%o,P0.05).Conclusion Radiation c

15、ould lead to an increase in MNF;rs25487,rs1799782,rs1799794 and rs1052133 are associatedwith the MNF induced by radiation,which may become potential radiosensitive biomarkers.KeywordsSingle nucleotide polymorphism;lonizing radiation;Chromosome damage;Micronucleus frequency机体长期暴露在低剂量的辐射环境中,会导致染色体的损伤,

16、而DNA损伤与修复的平衡在癌症等疾病的进展中发挥着重要作用。目前,染色体畸变是辐射损伤公认的金标准。单核苷酸多态性(singlenu-cleotide polymorphism,SNP)在人类基因组中广泛存在,单个碱基的变异即可造成个体之间的遗传差异。虽然涉核作业人员长期暴露在相同的辐射环境下,但是染色体受损的情况却不相同。因此,筛选合适的标志物对发现辐射损伤易感人群,评价染色体损伤的风险程度,降低职业损伤风险,显得尤为重要。以微核出现的频率即微核率(micronucleus frequency,M NF)为观察指标的胞质分裂阻断微核实验是一项经过验证的可用于评价电离辐射引起染色体受损的技术2

17、 。共济失调性毛细血管扩张症突变基因(ataxia telangiec-tasia-mutated,ATM),X线交叉互补修复基因1(X-ray repair cross complementing 1,XRCC1),X线交叉互补修复基因3(X-ray repair cross complementing3,XRCC3),8-羟基鸟嘌呤糖苷酶(8-oxoguanineDNAglycosylase,h O G G 1),切除修复交叉互补基因5(ERCCe x c i s i o n r e p a i r 5,XPG),腺苷酸二磷酸核糖转移酶(adenosine diphosphate ribo

18、syl transferase,ADPRT),D NA 连接酶4(DNA ligase 4,LI G 4)和mutS同源蛋白6(mutShomolog6,M SH 6)等都是DNA损伤修复机制中的重要成员,基于此,本研究设计这8 种基因共11个SNP位点的相关引物,探讨这些SNP与辐射致MNF的关系,为寻找辐射早期敏感标志物提供一定的理论依据。1材料与方法1.1一般资料选取某单位7 5名健康体检者为研究对象,纳入标准:年满18 周岁,汉族,男性,无恶性血液系统疾病史,3个月内未曾行放疗或化疗,2 周内未曾行X线检查。所有受试者均知情同意,并且本研究经作者单位伦理委员会批准(KY2022023)

19、。1.2主要仪器和试剂生物照射仪(XCELL225);聚合酶链式反应(pol-ymerase chain reaction,PCR)仪(德国Eppendorf 公司);DP-TOF核酸质谱仪(杭州迪谱公司);DNA提取试剂盒(天根生化科技公司);脱氧核糖核苷酸,双脱氧核糖核苷酸(TaKaRa公司);PCR缓冲液、氯化镁、Taq酶(Roche公司);外切酶I(Bi o La b s 公司);虾碱性磷酸酶及其缓冲液、灭菌双蒸水(Promega公司);1640培养基(Gibco公司);细胞松弛素B(H y c l o n e 公司);植物血凝素(Abmole公司);甲醇(国产分析纯);冰醋酸(国产分

20、析纯)。1.3方法1.3.1样本采集准备乙二胺四乙酸(ethylene di-amine tetraacetic acid,ED T A)抗凝真空管采集2 ml外周血按操作说明书提取DNA用于SNP分型。将肝素抗凝真空管采集的外周血5ml分为对照组和辐照组,辐照组应用生物照射仪行1.0 Gy的X线照射,剂量率为0.5Gy/min,照射时间为2 min,对照组未行照射。1.3.2基因SNP分型检测采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术对11种SNP进行分型检测,见表1。实验过程及引物序列见文献3。1.3.3微核检测与分析将对照组和辐照组0.4ml样本加入到含有2 0%胎牛血清的16 40 培养

21、液4ml的六孔培养板中,加人植物血凝素于37 温箱中培养。44h后加人细胞松弛素B应用液,使终浓度为6g/ml,继续培养至7 2 h,收获细胞。离心去2/3上654Mil Med Jnt Log,37.No.8.August 28,2023联勤军事医学2 0 2 3年8 月2 8 日第37 卷第8 期清,加人(0.1mol/L氯化钾低渗液3ml,混匀,加人到离心管中,低渗2 min。加人1ml甲醇:冰醋酸(3:1)固定,混匀,离心,去上清,重复固定一次,滴片,Giem-sa染色。显微镜下分析10 0 0 个双核细胞,计算MNF(所见到的微核总数/所分析的双核细胞数1000.0%)。双核细胞和微

22、核的识别标准参照文献41.4统计学处理应用SPSS26.0软件对数据进行统计分析,计数资料用例数(百分率)n(%)表示,计量资料以均数土标准差(土s)表示,两组间MNF分析采用t检验,8种基因11个SNP与辐照组微核率的关系采用AN-COVA协方差分析,以年龄和对照组MNF为协变量,并采用Bonferroni矫正进行验后两两比较,P0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1SNP检出率75份DNA样本11个SNP位点均分型成功,检出率均为10 0.0%。以ATMrs189037,XRC C 1rs1799782,XRCC3rs17997994为例,核酸质谱法检测结果如图1所示rs189037r

23、s1799782rs1799794NoCall(O)AG(24)GA(36)享A(15)NoCall(O)AA(7)GA(38)G(30)NoCall(o)AT(22)TC(39)VC14)1.01.01.00.80.80.80.60.60.60.40.40.400.200.260.20.00.00.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0LowMass AlleleLowMass AlleleLowMass Allele图1核酸质谱聚类图Figure.1Nucleic acid mass spectrometry clus

24、ter map2.2两组间MNF比较辐照后,7 5份样本外周血淋巴细胞的MNF升高(1.919%。0.6 42%。s.0.17 7%0.10 7%),组间比较差异有统计学意义(t=22.925,P0.001)。2.311 个 SNP各基因型与辐照组 MNF的多因素分析年龄(F=1.177,P=0.2 8 3)和对照组MNF(F=0.002,P=0.96 7)对辐照组MNF的影响均无统计学意义。XRCC1 rs25487(P0.01)和 rs1799782(P0.05)、XRC C 3 r s 17 997 94(P 0.0 1)以及 hOGG1 基因rs1052133(P 0.0 5)的基因型

25、与辐照组MNF相关,验后两两比较发现,XRCC1rs25487TC基因型个体的MNF高于CC基因型(P0.01),XRCC1rs1799782AA基因型个体的MNF高于GG基因型(P 0.0 5),XRCC3r s 17 997 94T T 基因型个体的MNF(P0.01)和CC基因型个体的MNF(P0.05)均高于TC基因型,hOGG1基因rs1052133CC基因型个体的MNF高于CG基因型(P0.05),见表1。3讨论电离辐射可直接导致碱基的损伤和DNA单链或双链的断裂,也可以间接与水分子相互作用并产生破坏DNA的活性氧,从而导致染色体损伤5。目前,外周血淋巴细胞微核检测已被用于医疗机构

26、作为评价辐射的生物剂量计,监护放射相关从业人员职业健康6-7 。以往的体外照射人外周血淋巴细胞和长期低剂量辐射暴露人群健康监测研究均认为电离辐射可导致MNF的升高6.8 1,与本研究的结果一致,表明进一步加强从业人员职业健康防护策略的必要性。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B是细胞中一种重要的信号通路,有助于细胞存活、增殖和代谢。ATM编码的蛋白对于蛋白激酶B的磷酸化至关重要,DNA双链断裂发生时,ATM和p53肿瘤抑制基因会受到激活12 。目前,ATM基因多态性的研究多集中在肿瘤患者接受放射治疗的敏感性以及肺癌和乳腺癌等肿瘤疾病的易感性等方面。赵君彦等13的研究发现ATMrs189037位点的

27、GA/AA型可能是职业性小剂量辐射的敏感基因型。国外学者的研究显示ATMrs189037是肺癌患者接受放疗时发生放射性肺炎的易感因子14。也有研究表明ATMrs189037是汉族人群乳腺癌的易感位点,但未发现ATMrs373759与乳腺癌的关联性15。也有研究结果显示ATMrs189037与乳腺癌的患病风险无关16 ,rs228590的突变可能会导致乳腺癌的发生和进展,可作为早期诊断的标志物12 。然而,本研究多因素回归分析中,未发现ATM基因这3个位点的基因型与辐射致MNF的相关性。MilMed JntLog,August28,2023联勤军事医学2 0 2 3年8 月2 8 日第37 卷第

28、8 期655表17 5份样本各基因型分布与辐照组MNF结果Table 1 Distribution of each genotypes of 75 samples and results of MNF in the irradiation group基因/SNP基因型n(%)MNF(%o)F值P值验后两两比较P值ATM/rs189037GG24/32.002.050 0.7321.507(0.231GGUs.GA1.000GA36/48.001.8500.634GGUs.AA0.346AA15/20.001.873 0.499GAUS.AA0.310ATM/rs373759CC34/45.33

29、2.044 0.7180.110)0.896CCUs.CT1.000CT35/46.671.837 0.598CCus.TT1.000)TT6/8.001.6830.214CTUs.TT1.000ATM/rs228590)AA25/33.332.0400.7181.1160.336AAUs.AG1.000AG37/49.331.878 0.654AAUs.GG0.493GG13/17.331.800 0.420AGUs.GG0.486XRCC1/rs25487TT4/5.331.575 0.2227.1170.002TT Us.TC0.831TC30/40.002.2700.597TTUs.C

30、C1.000CC41/54.671.6950.588TCus.CC0.001XRCC1/rs1799782GG30/40.001.790 0.4614.3240.019GG Us.GA0).150)GA38/50.672.016 0.668GGs.AA0,025AA7/9.331.943 1.078GAUS.AA0.212XRCC3/rs1799794TT31/41.332.123 0.7076.5800.003TTUs.TC0.003TC30/40.001.6800.411TTus.CC1.(000)CC14/18.671.979 0.763TCUs.CC0.047hOGG1/rs10521

31、33CC10/13.332.260 0.4353.8350).028CC us.CG0.027CG41/54.671.824 0.544CC Us.GG0.085GG24/32.001.9380.819CG s.GG1.000XPG/rs17655GG19/25.331.837 0.7170.6790.512GG s.GC1.(000)GC35/46.671.929 (0.544GG Us.CC1.000)CC21/28.001.976 0.742GC Us.CC0.922ADPRT/rs1136410AA23/30.671.922 0.7390.3260.723AAUS.AG1.000AG3

32、6/48.00)1.917 0.634AAUS.GG1.000GG16/21.331.919 0.546AGUs.GG1.000LIG4/rs1805388GG51/68.00)1.908 0.6170.7220.491GGUs.GA0.865GA20/26.671.940 0.737GG Us.AA1.000AA4/5.331.950 0.625GAUS.AA1.000MSH6/rs1042821GG41/54.672.032 0.7060.7970.456GGUs.GA0.641GA14/18.671.571 0.423GGUs.AA1.000AA20/26.671.930)0.564GA

33、US.AA1.000XRCC1是协调碱基切除修复的核心因子,其编码的产物可以与聚合酶和ADPRT等形成复合物,共同参与到DNA修复过程中17 。XRCC3与XRCC1属于同一家族基因,参与DNA双链断裂同源重组修复10 。8-羟基脱氧鸟嘌呤具有强致突变能力,可以在DNA发生氧化损伤时形成,hOGG1则在DNA氧化损伤修复过程中起着重要作用。现有关于这些基因相关位点与辐射损伤易感性的研究结果并不一致。一篇关于DNA修复基因多态性与对电离辐射易感性的研究认为ADPRT基因rs1136410可作为高浓度氢地区长期居住居民放射敏感性增加的分子遗传标记,但该研究中未发现XRCC1rs25487和hOGG

34、1基因rs1052133对MNF的影响18 。Milic等19 研究显示,hOGG1基因rs1052133的CC基因型人群中,长期低剂量辐射暴露人群的MNF高于对照组人群。另有关于长期地下作业的煤矿工人SNP与DNA损伤相关性的研究报道,hOGG1基因rs1052133的GG基因型矿工的MNF高于CC基因型携带者,XRCC1基因rs25487和ADPRT基因rs1136410各基因型之间的MNF无差异2 0 。也有关于慢性病肾病人群SNP与基因损伤关联性的研究报道,XRCC1rs25487可作为慢性肾病人群DNA损伤的标志物2 1。本研究结果显示,辐照后XRCC1rs25487TC基因型个体M

35、NF高于CC基因型,hOGG1基因rs1052133 CC基因型个体MNF高于CG基因型。XRCC3rs1799794与辐射致染色体损伤的关联在汉族人群中鲜有报道,Zhu等2 2 对中国西北地区人群膀胱癌易感性的分析揭示XRCC3rs1799794的TC基因型个体是TT基因型个体的0.33倍,XRCC1rs1799782的AA基因型个体是GG基因型个体的2.6 7 倍,与本研究结果一致,即Mil Med Jnt Log,No.8,August28,2023656联勤军事医学2 0 2 3年8 月2 8 日第37 卷第8 期XRCC3 rs1799794TT基因型个体的 MNF高于 TC基因型,

36、XRCC1rs1799782AA基因型个体的MNF高于GG基因型XPG是核苷酸切除修复通路中的关键基因之一,LIG4是DNA双链断裂非同源末端连接机制激活的核心要素,MSH6则是重要的错配修复系统,有研究报道,携带XPGrs17655GC基因型苯暴露工人的MNF是GG基因型的1.18 倍2 3。Cheng等2 4 发现,辐射会导致LIG4基因rs1805388突变型个体发生染色体结构异常的频率升高。也有证据支持MSH6基因rs1042821与甲状腺癌易感性相关2 5。但是在本研究分析中,没有发现这些基因相关位点与辐射诱导的MNF有关。本研究结果显示电离辐射可导致外周血淋巴细胞MNF升高,通过对

37、多基因多位点进行多元回归分析发 现,XRCC1rs25487和rs1799782,XRC C 3rs1799794以及 hOGG1基因 rs1052133等4个 SNP与辐射致MNF水平具有相关性,提示这些SNP位点可作为潜在的辐射敏感标志物。在后续的研究中,将进一步扩大样本量,验证其在早期发现易感人群中的应用价值。参考文献1林仲武,王琪,王治东辐射生物剂量计的研究现状及发展方向J:中华放射医学与防护杂志,2 0 17,37(10):7 99-8 0 42孟倩倩,张睿凤,张忠新,等。医疗放射工作人员淋巴细胞微核水平影响因素分析LJ.中国辐射卫生,2 0 2 2 31(3):2 7 3-2 7

38、83中国人民解放军火箭军特色医学中心:同时检测多个辐射敏感性相关SNP位点的试剂盒:CN202010929474.XP.2021-01-084董华凰,王建国,郭向云,等。接触低剂量辐射科研人员外周血淋巴细胞微核研究J.国际检验医学杂志,2 0 2 0)(S2):10-135SSilva-Junior FMRD,Tavella RA,Fernandes CLF.et al.Genotox-ic risk in health-care professionals occupationally exposed to lowdoses of ionizing radiationJJ.Toxicol I

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48、2024 Cheng Z,Cheng D,Li J,et al.Polymorphisms within DNA doub-le-strand breaks repair-related genes contribute to structural chro-mosome abnormality in recurrent pregnancy lossJ.Front Genet,2021,12:78771825 Santos LS,Silva SN,Gil OM,et al.Mismatch repair single nucle-otide polymorphisms and thyroid cancer susceptibilityLJ.OncolLett,2018,15(5):6715-6726(2023-05-16收稿)

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