miRNA对2型糖尿病合并慢性心力衰竭心室重构的影响研究概况.pdf

CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -69-020000200207）；湖南中医药大学第一附属医院院内优势病种（rsk-010-09）。作者简介：田娅玲（1997），女，在读硕士研究生。彭研献（1989），女，硕士，主治医师。董晓斐（1972），通讯作者，女，硕士，主任医师，硕士研究生导师。编辑：弓良彦 编号：EA-4220524426（修回：2023-07-19）miRNA 对 2 型糖尿病合并慢性心力衰竭心室重构的 影响研究概况The effect of miRNA on ventricular remodeling in type 2 diabetes patients with chronic heart failure张 毅1 张 军2*刘学文1 崔文硕1（1.华北理工大学，河北 唐山，063000；2.唐山市中医医院，河北 唐山，063000）中图分类号：R541.6 文献标识码：A 文章编号：1674-7860（2023）23-0069-06 【摘 要】小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）是 RNA 里的一个小片段，长度约 22 个核苷酸。它可以精确调节编码蛋白质基因的激活，还能够压制它们的目标，从而协调复杂的遗传程序。miRNA 参与众多疾病的发病过程。近年来，大量试验及研究表明，miRNA 参与了心脏重塑的病理过程。在心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡的发生、发展过程中，miRNA 均起到了重要的调控作用，且 miRNA 对于转化生长因子-（Transforming Growth Factor-，TGF-）具有一定的调控作用。糖尿病可以引发神经、组织及器官的病变，其中心血管疾病是 2 型糖尿病最常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的最主要原因，2 型糖尿病是心力衰竭发生、发展过程中一个重要的危险因素。研究通过查阅近年来有关 miRNA 对 2 型糖尿病合并慢性心力衰竭心室重构的中外医学文献，分析各类型的 miRNA 与心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡之间的关系，为深入了解该病的病理机制、进一步临床研究提供依据。【关键词】心室重构；研究概况；小分子核糖核酸；核糖核酸；2 型糖尿病【Abstract】icro ribonucleic acids(miRNA)are small fragments in RNA,about 22 nucleotides in length.It can precisely regulate the activation of protein coding genes.miRNA can also suppress their goals,thereby coordinating complex genetic programs.miRNA are involved in the pathogenesis of many diseases.In recent years,a large number of experiments and studies have shown that miRNA participate in the pathological process of cardiac remodeling.miRNA play an important role in the occurrence and development of myocardial hypertrophy,myocardial fibrosis and cardiomyocyte apoptosis,and miRNA has a certain regulatory effect on TGF-.Diabetes can cause nerve,tissue and organ lesions,of which cardiovascular disease is one of the most common complications of type 2 diabetes,but also the most important cause of death in diabetic patients,type 2 diabetes is an important risk factor in the occurrence and development of heart failure.In this paper,we reviewed the recent domestic and foreign medical literature on miRNA for ventricular remodeling in type 2 diabetes patients with chronic heart failure,and analyzed the relationship between various types of miRNA and myocardial hypertrophy,myocardial fibrosis,and cardiomyocyte apoptosis,so as to provide a basis for further understanding of the pathological mechanism of the disease and further clinical research.【Keywords】Ventricular remodeling;Research work;miRNA;RNA;Type 2 diabetesdoi:10.3969/j.issn.1674-7860.2023.23.015近年来很多研究发现，小分子核糖核酸（microRNA，miRNA）参与及影响了心血管类相关疾病发生发展的过程，其在心血管系统发生及病理生理方面发挥了至关重要的作用。循环 miRNA 概念的引入使得对其研究变得更加方便，可能作为新的心血管疾病生物标志物1。随着医学界对于 miRNA 及其作用机制研究的不断深入，其在心血管领域发挥的作用为人类认识心脏类疾病提供了一个全新的视角。文章就通过查阅近年来相关疾病的中外医学文献，研究分析各类型的miRNA 与心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡之间的关系，探讨 miRNA 对 2 型糖尿病合并慢性心力衰竭心室重构这一病理过程的影响，为今后进一步深入了解并研究这一疾病的生理病理机制以及对于该病的治疗等方面提供一定的思路和指导方向。M Clinical Journal of Chinese Medicine 2023 Vol.(15)No.23-70-1 现代医学对 2 型糖尿病合并慢性心力衰竭的认识1.1 疾病概述糖尿病及其并发症已成为 21 世纪全球重大的公共卫生问题，我国糖尿病患者总数在世界范围内居第一位。其中以 2 型糖尿病患者人数居多，约占糖尿病患者总数的 90%。2 型糖尿病易并发心脑肾等重要脏器功能损害，心力衰竭是严重并发症之一。心力衰竭是多种原因导致心脏结构和（或）功能的异常改变，使心室收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征2。2 型糖尿病合并慢性心力衰竭是一种复合型疾病，其发病机制复杂，病死率高。在世界范围内，如何更好地防治这一疾病，提高其临床疗效及治愈率，一直都是整个医学界关注的重点问题。1.2 流行病学现状在世界范围内，随着经济的快速发展，社会的稳步向前，居民生活的不断改善，以及人们生活方式和生活习惯的巨大变化，糖尿病及其所引发的一系列并发症的患病率和病死率也随之呈不断上升趋势，形势异常严峻，不容乐观。在美国大约有 650 万人患有心力衰竭，且发生率随着年龄的增长而增加，大约 50%的患者在诊断后 5 年内的临床结局为死亡3。欧洲2%的成年人患有心力衰竭，40 岁以后会有 20%的人可能受到心力衰竭的困扰4。自 2003 年以来，中国心力衰竭发病率逐年上升，2019 年大规模的流行病学调查研究结果提示，成人心力衰竭患病率为 1.3%。鉴于中国人口老龄化趋势和发病率上升，使得心力衰竭的疾病负担可能将在未来几年迅速增长5。1.3 发病机制2 型糖尿病合并慢性心力衰竭作为一类临床上常见的复合性疾病，其发病机制较为复杂。常见原因有冠状动脉粥样硬化性心脏病（简称冠心病）所引发的心肌缺血，高血压病所引起的左室劳损以及糖尿病所导致的心脏损害等。2 型糖尿病可以加速动脉粥样硬化，使炎性细胞浸润增多，从而促进慢性心力衰竭的发展，血小板也表现出典型的高反应性，具有更强的黏附、激活和聚集作用。糖尿病患者患病日久，在高血糖的不断刺激作用下，对心肌细胞产生一定的影响及损伤，从而引起心肌细胞增生，心肌肥厚以及心肌纤维化等病变，进而导致心脏各项生理功能异常。除此之外，在高血脂与其所引发的脂毒性、高胰岛素血症和胰岛素对心脏的直接作用、心肌细胞中线粒体功能的异常、心肌细胞间 Ca2 稳态的异常、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）的激活，以及其他多种因素的共同影响之下，使得患有糖尿病的人群心力衰竭及其他心血管类疾病的发病率明显高于非糖尿病患者。1.4 疾病治疗对于 2 型糖尿病合并慢性心力衰竭的治疗应该是全方位、多角度的，如体质量、血压、血糖、血脂等身体基础指标的监测及合理控制，并且要重视对于患者生活方式和饮食习惯等方面的调控和改善。患者需要戒烟，且控制体质量，接受个体化的医学治疗，根据自身情况适当增加日常身体活动。生活方式的干预和二甲双胍是 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线治疗，尤其是生活方式的干预是基础治疗措施，应贯穿于治疗的始终。若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中6。在药物治疗方面，磺脲类、格列奈类、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂、胰高血糖素样肽-1 受体激动剂以及胰岛素等各类型的药物应根据患者自身情况单种或多种联合应用来达到有效控糖的目的。在降血糖的治疗过程中，当应用一种降糖药治疗却没有达到预期效果的时候，应该根据患者的实际情况，结合临床中可能存在的各种因素及风险选择几种药物联合应用。对于患有 2 型糖尿病且具有发生心血管疾病风险的人群，应优先选择胰高血糖素样肽-1 受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白 2抑制剂等一些对于心血管系统方面具有保护作用机制的药物。对于慢性心力衰竭，目前临床上的用药主要包括利尿剂、RASS 系统抑制剂（血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂/血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂）、受体阻滞剂、阿糖腺苷、洋地黄类及伊伐布雷定。其中利尿剂又包括袢利尿剂、噻嗪类、保钾类和血管加压素 V2 受体拮抗剂。2 型糖尿病合并有慢性心力衰竭的患者应根据自身实际情况及适应证合理选择用药。2 miRNA 对慢性心力衰竭心室重构的影响2.1 miRNA 与慢性心力衰竭miRNA 是一类在进化上高度保守的、长度 18 25 个核苷酸的单链非编码小 RNA7。成熟的 miRNA主要通过碱基互补配对原则结合信使靶基因的 3 非翻译区（3UTR）8，通过抑制翻译过程或者引起靶基因降解，进而影响靶基因的表达。转录后的 miRNA可以实现调控蛋白质表达水平的作用，在生命体的整个生理和病理过程中几乎都会受到它的影响。miRNA的功能主要通过调控其靶基因的表达来实现，每个miRNA 都可以实现调控多个靶基因的表达9。患有心血管疾病的人群，大多最终都会发展成为慢性心力衰CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -71-竭。并且，据相关研究及医学统计表明，在导致各类心血管疾病最终死亡的原因中，慢性心力衰竭的占比最高。心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡都是慢性心力衰竭在发生发展过程中典型的病理表现形式。有大量实验研究表明，在心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡的发生、发展过程中，miRNA 均起到了重要的调控作用。有研究发现，miRNA-19b 在心肌组织和血浆中的表达存在相关性。根据心力衰竭患者循环 miRNA-19b 表达下调的结果，提示 N 端脑钠肽前体和 miRNA-19 及二者的比值可用于心力衰竭的诊断。此外，研究在非瓣膜性心脏病导致的心力衰竭患者中观察到循环 miRNA-19b 的表达异常，提示其可能参与了各种病因导致心力衰竭的共同病理过程10。还有研究显示，随着心功能分级的加重，血清 miRNA-155 和miRNA-21 表达水平也明显升高，与心功能存在正相关性，提示血清 miRNA-155 和 miRNA-21 表达水平可能可作为心力衰竭病情严重程度的一个评价指标11。2.2 miRNA 与心肌肥厚心脏在受到生理刺激作用时，或者心肌组织在受到损伤时会产生一种适应性反应，即肥厚性生长，以应对压力负荷、维持心脏正常的输出量。大量实验研究及数据表明，miRNA 对于心肌肥厚的整个发生发展产生了十分重要的影响。黄颖等12发现，自发性高血压病大鼠肥厚的左心室肌组织中 miRNA的表达有明显改变，提示 miRNA 可能参与自发性高血压病左心室肥厚的发生发展。ROOIJ 等13发现，心脏肥厚时上调的 miRNA-195 可以诱发小鼠心脏病理性增长，最终导致心力衰竭；心脏特异性 miRNA-208 在心肌肥厚和心肌纤维化过程中起重要作用。CHENG 等14通过小鼠实验观察，发现用miRNA-21 的反义寡核苷酸可明显抑制血管紧张素和苯肾上腺素引起的心肌肥大，表明 miRNA-21 在心脏肥大形成过程中发挥了作用。还有研究发现，miRNA-455 通过降解靶 mRNA，Calr 降低这条途径，使得心肌细胞进一步增大，心肌肥厚更加明显。因此可以通过对 miRNA-455 进行调节来减轻心肌肥厚15。2.3 miRNA 与心肌纤维化在心力衰竭发生发展的病理过程中，心肌纤维化是重要的病理表现之一，是心脏对抗压力负荷产生的心肌重塑过程中除心室肥厚外的另一个典型特征16。在外界多种因素刺激的作用下，会造成心脏的成纤维细胞不断繁殖，最终导致心脏的收缩和舒张功能衰退，整体机能下降，心脏的硬度增加，造成心脏的心肌纤维化，最终引起心力衰竭的发生和发展。miRNA作为在慢性心力衰竭发生发展过程中一种重要的调控因子，对于心肌纤维化的病理过程也产生了一定的影响。miRNA 能够通过作用于心脏成纤维细胞的方式来实现对于心肌纤维化的调控。Rooij 等17通过实验研究发现，在心肌梗死的周边区域，miRNA-29 家族的表达水平显著下调。下调后的 miRNA-29 使纤维化的相关因子大量释放，并在梗死周边区大量聚集，形成纤维组织，使心脏的顺应性及舒张功能降低。此外，结缔组织生长因子作为心肌纤维化病理过程中的一个主要影响因素，也同样发挥了重要的作用。Duisfers等18通过研究观察发现在肥厚的心肌中，miRNA-30 和 miRNA-133 的表达降低，导致结缔组织生长因子的表达水平升高，这对心肌纤维化这一病理过程的发生与发展产生了极为重要的推动影响。2.4 miRNA 与心肌细胞凋亡心力衰竭和心肌肥厚通常都会伴有心肌细胞凋亡的发生与发展。许多研究和实验结果表明，miRNA 对于心肌细胞凋亡的调控是通过激活或抑制心肌细胞的相关信号通路这一作用机制来实现的，miRNA-1 对于心肌细胞的凋亡发挥了重要的调控作用。有研究发现，在高糖环境下，miRNA-1 的表达可有较为显著的提高。因此，抑制 miRNA-1 可以减少高糖诱导的心肌细胞死亡，而上调 miRNA-1 可以增加心肌细胞死亡19。心肌细胞高表达 miRNA-1 后，可下调磷脂酰肌醇-3激酶调节亚基 1（Phosphoinositide-3-kinase Regulatory Subunit 1，PIK3R1）水平表达，诱发炎性因子的释放，心肌细胞凋亡率升高。因此，拮抗一个 miRNA-1 有望纠正心力衰竭时的不良信号传导途径，具有成为预防和治疗靶标的潜能20。同样的，在心肌细胞凋亡的病理过程中，miRNA-30 家族也发挥了重要作用。Li等21通过对 miRNA-30 的实验发现，在心肌组织中 miRNA-30 家族高表达。miRNA-30 家族可以通过抑制 p53 表达阻止线粒体的分裂，进而抑制心肌细胞的凋亡。此外，还有许多实验结果表明，miRNA-21 在心肌细胞的凋亡病理过程中也发挥了重要的调控作用。前体 miRNA-21 可以明显减少过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡，而 miRNA-21 抑制剂可直接上调靶基因程序性细胞死亡因子 4（PDCD4）的表达抑制 miRNA-21的心肌保护效应22。2.5 转化生长因子（Transforming Growth Factor，TGF）-与慢性心力衰竭TGF-是一组具有调节细胞生长和分化功能的TGF-超家族。据有关研究表明，上皮细胞和淋巴细胞可以分泌 TGF-，它可以和细胞表面的 TGF-受体相结合，然后通过 TGF-/Smads 这一特定的信号通路来实现对心肌纤维化的调控作用。在 TGF-Clinical Journal of Chinese Medicine 2023 Vol.(15)No.23-72-这一信号通路中，Smads 蛋白是其下游的主要效应分子。TGF-受体通过对 Smads 蛋白的直接作用和影响实现对细胞纤维化的调控。TGF-在细胞外膜上与 TGF-受体结合，形成异源三聚体，然后激活R-Smad 蛋白，R-Smad 蛋白与 Co-Smad 蛋白结合，转导信号至细胞核，调控蛋白23。作为 TGF-超家族当中的多肽成员，TGF-1 具有包括调控细胞生长、增殖、分化以及凋亡等多种细胞学功能。TGF-1 通过激活 Smad 依赖性和非依赖性途径发挥其生物学活性24。实验发现，TGF-1/Smads 可以阻断磷脂酰肌醇 3 激酶-蛋白激酶 B 和丝裂原活化蛋白激酶信号，从而延缓心肌重塑25。TANDON 等23通过研究，发现 TGF-1 可以通过 Smad3 和细胞外调节蛋白激酶 1/2-丝氨酸/苏氨酸激酶这两个信号通路，从而起到诱导心肌成纤维细胞凋亡的作用26。2.6 miRNA 与 TGF-miRNA 对 TGF-具有一定的调控作用。作为miRNA 大家族中的重要一员，miRNA-21 通过对于TGF-1 的调控参与了心肌纤维化的发生发展过程。miRNA-21 存在于染色体 17q23.2，它的产生经过 RNA聚合酶、Drosha、Dicer 的作用。MACIAS 等24通过相关的实验研究发现低表达的 miRNA-21 可以使WW 结构域 E3 泛连接酶高表达，抑制 TGF-1/Smads2信号通路从而减少成纤维细胞的增殖，达到抑制心肌纤维化的效果27。此外还有多项研究表明，miRNA-21 可以靶向作用于 TGF-R 从而上调 TGF-1 的水平28。miRNA-25 具有靶向调控高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）的作用。相关研究证实，HMGB1 的表达下降能够下调 TGF-1 蛋白的表达，TGF-1 具有调控细胞凋亡的作用。因此可以分析得出，miRNA-25 通过 HMGB1 影响 TGF-1/Smads 信号通路参与保护心肌细胞凋亡的作用29。还有研究发现，miRNA-24 在慢性心力衰竭发生发展过程中也起到了最要的作用。miRNA-24 在慢性心力衰竭患者血清中呈低表达并随疾病加重而明显降低，而 TGF-1 表达水平明显升高且随疾病加重而明显升高，二者呈负相关且均与慢性心力衰竭患者心肌重构及心功能密切相关30。此外，miRNA-142-5p 在动脉粥样硬化中过表达，miRNA-142-5p 可以通过负调控 TGF-2 基因促进巨噬细胞凋亡，参与动脉粥样硬化的发生31。3 讨 论在当今社会，随着人口老龄化的不断加快以及人们生活质量的显著提高，2 型糖尿病作为一类常见的代谢性疾病，其发病率也随之不断上升，现如今已成为人类健康问题所面临的一项严峻挑战。我国作为糖尿病人数第一大国，形势不容乐观。糖尿病可以引发神经、组织及器官的病变，其中心血管疾病是 2 型糖尿病最常见的并发症之一，也是导致糖尿病患者死亡的最主要原因32。2 型糖尿病是心力衰竭发生、发展过程中一个重要的危险因素33-34，其伴发的胰岛素抵抗、高血压病、血脂异常、高龄、肥胖、感染等也是心力衰竭的危险因素35。在世界范围内，如何更好地防治这一疾病，提高其临床疗效及治愈率一直都是整个医学界关注的重点问题。miRNA 是一类长度约 22 个核苷酸的非编码小RNA，作为基因转录和表达的调节者，参与众多疾病的发病过程36。近年来，大量实验及研究表明，miRNA 参与了心脏重塑的病理过程。在心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡的发生、发展过程中，miRNA 均起到了重要的调控作用。TGF-是一类超家族，也是一类结构相关的分泌型多肽且含多效应的细胞因子，可诱导细胞增殖、分化、凋亡以及新陈代谢等作用37。有大量实验及研究表明，miRNA 对于TGF-具有一定的调控作用。CHEN 等38通过实验发现大鼠心梗 2 周和 4 周后 miRNA-24 水平与左室舒张和收缩末期直径及左室射血分数呈正相关，与 TGF-1水平呈负相关，表明这可能与 miRNA-24 能够抑制TGF-1 在梗死心肌区促成纤维细胞增殖作用有关。通过以上探讨，本研究发现 miRNA 在心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡的发生、发展过程中均起到了重要的调控作用。心力衰竭患者心肌组织和血浆中 miRNA-19b 表达异常，因此 miRNA-19b可用于心力衰竭的诊断。此外，血清 miRNA-155 和miRNA-21 的表达水平也可作为心力衰竭患者病情严重程度的一个评价指标。在心肌肥厚的病理发展过程中，miRNA-21、miRNA-195、miRNA-208 以及 miR-NA-455 等均通过特异性表达起到了一定的调控作用。miRNA-29、miRNA-30 和 miRNA-133 等通过表达水平的下调来实现对于心肌纤维化的调控，从而对于慢性心力衰竭心室重构产生一定的影响。miRNA 对于心肌细胞凋亡的调控是通过激活或抑制心肌细胞的相关信号通路来实现的。心肌细胞高表达 miRNA-1 后，可下调PIK3R1水平表达，使得心肌细胞凋亡率升高。miRNA-30 家族可以通过抑制 p53 表达阻止线粒体的分裂来实现抑制心肌细胞的凋亡。前体 miRNA-21可以明显减少过氧化氢诱导的心肌细胞凋亡。此外，miRNA 还可通过靶向作用于 TGF-，或通过其相关信号通路直接或间接作用于 TGF-实现对于心力衰竭的调控。miRNA-21 可以通过抑制 TGF-1/Smads2 信CJCM 中医临床研究 2023 年第 15 卷 第 23 期 -73-号通路来抑制心肌纤维化。miRNA-25 通过 HMGB1影响 TGF-1/Smads 信号通路来实现对心肌细胞凋亡的保护作用。miRNA-24 在慢性心力衰竭患者血清中的表达水平与 TGF-1 呈负相关，且均与慢性心力衰竭患者心肌重构相关。此外，miRNA-142-5p 可以通过负调控 TGF-2 基因来参与动脉粥样硬化的发生。由此可以分析得出结论，各类型的 miRNA 对于心肌肥厚、心肌纤维化以及心肌细胞凋亡均存在一定的调控作用，说明 miRNA 对 2 型糖尿病合并慢性心力衰竭心室重构的病理过程具有重要的影响，这也为寻找新的治疗靶点提供了重要线索。参考文献：1王玺,邱春光,黄振文.miRNA在心血管疾病中的研究进展J.中国分子心脏病学杂志,2012,12(6):375-379.2杨杰孚.心力衰竭合理用药指南(第2版)J/CD.中国医学前沿杂志(电子版),2019,11(7):1-78.3MOZAFFARIAN D,BENJAMIN EJ,GO AS,et al.Execu-tive Summary:Heart Disease and Stroke Statistics-2015 Update:A Report From the American Heart AssociationJ.Circula-tion,2015,131(4):e29-322.4FEUSETTE P,GIERLOTKA M,TUKIENORF A,et al.Heart failure in opole voivodeship-epidemiology and future perspectivesJ.Wiadomosci lekarskie(Warsaw,Poland:1960),2019,72(1).5HAO G,WANG X,CHEN Z,et al.Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in China:the China Hypertension Survey,2012-2015J.Eur J Heart 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