MHD合并SHPT患者帕立骨化醇治疗前后FGF-23、iPTH及血管钙化指标的变化及意义.pdf

实验与检验医学2 0 2 3年8 月第41卷第4期Experimental and Laboratory MedicineAug.2023,Vol.41,No.4MHD合并SHPT患者帕立骨化醇治疗前后FGF-23、i PT H 及血管钙化指标的变化及意义吴琼皎，张华贞，袁春晓（河南省三门峡市中心医院肾内科，河南三门峡47 2 0 0 0)摘要：目的 探讨维持性血液透析(MHD)合并继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)患者应用帕立骨化醇治疗的效果。方法选取2 0 18 年1月至2 0 2 0 年12 月在我院行MHD治疗且出现SHPT的患者9 0 例，随机分为两组各45例，对照组给予骨化三醇,研究组给予帕立骨化醇,比较两组治疗前后血钙、血磷、全段甲状旁腺素(iPTH)、纤维细胞生长因子-2 3(FGF-23)水平及组织钙化情况。结果治疗12、18 周,研究组血钙水平与治疗前无明显差异(P0.05)；对照组血钙水平明显高于治疗前，且高于研究组(P0.05)；治疗后两组iPTH均持续降低,且在治疗2、6 周时,研究组iPTH水平低于对照组(P0.05)；治疗2、6、12、18 周,研究组FGF-23水平低于对照组（P0.05）；随访12 个月，研究组冠状动脉钙化积分（CACS）、心脏瓣膜钙化发生率均低于对照组(P0.05）,见表1。1.2方法对照组给予骨化三醇（瑞士ROchePharma AG公司生产）,2.0 gBiw口服。观察组给予帕立骨化醇（江苏恒瑞医药股份公司生产），起始剂量为0.0 4 0.10 g/kg，随着治疗期间患者iPTH水平的变化适当调整剂量：iPTH300600pg/mL,使用剂量为 0.0 4g/kg;iPTH 600800 pg/mL,使用剂量为0.0 7 g/kg;iPTH800pg/mL，使用剂量为0.10 g/kg，在行MHD治疗后下机前通过透析通路给药，频率为3次/周。1.3评价方法1.3.1分别于治疗前、治疗后2、6、12、18 周采集空腹静脉血,以30 0 0 r/min高速离心处理,取上清液检测下列指标：（1）采用贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪检测血钙、血磷水平；(2)采用表1两组一般资料比较442.组别研究组对照组XlP磁微粒化学发光法检测iPTH，试剂盒购自由江苏泽成生物公司；（3)采用ELISA法检测FGF-23水平,试剂盒均购自上海易利生物科技公司。使用前根据标准品配制要求Standerd1-6、Co n t r o l I、I加人蒸馏水混匀并完全溶解，生物素化抗人FGF-23抗体2.4mL和HRP结合人FGF-23抗体2.4mL混匀。每孔各加人标准品或待测样品10 0 L,覆盖不透光的封闭纸。室温下孵育3h。孵育结束后,5min内用酶标仪在6 2 0 nm处测吸光值。每孔加人50L终止液混匀。5min内用酶标仪在450 nm处测吸光值。OD值为纵坐标,以标准品浓度(mg/mL)为横坐标,绘制标准曲线。根据样品的OD值可在标准曲线上查出FGF23的浓度。1.3.2分别于治疗前、治疗后12 个月检查组织钙化情况：(1)采用GE64排螺旋CT进行冠状动脉检查，观察钙化严重程度，记录CT峰值系数，计算冠状动脉钙化积分（Coronary artery calcificationScore,CACS);(2）采用飞利浦彩色多普勒超声诊断仪观察是否发生心脏瓣膜钙化，以二尖瓣/主动脉瓣至少1个瓣叶上出现1m强回声区作为判定瓣膜钙化的标准。1.4统计学方法使用SPSS19.0软件进行统计分析。计数资料采用检验；计量资料两组间比较采用t检验，多组间比较采用F检验，事后两两比较组别治疗2 周研究组2.42 0.23对照组2.44 0.260.386P0.700注：P0.05,与治疗前比较。组别研究组对照组P实验与检验医学2 0 2 3年8 月第41卷第4期Experimental and LaboratoryMedicine,Aug.2023,Vol.41,No.4性别男女21(46.67)24(53.33)23(51.11)22(48.89)0.1780.673治疗前治疗前2.34 0.252.32 0.270.3650.716体质量指数年龄(岁)(kg/m)56.53 9.7320.87 5.1456.18 10.7721.13 4.890.1620.2460.8720.806采用LSD检验。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组血钙、血磷水平比较研究组治疗后2、6周血钙水平高于治疗前(P0.05)；对照组治疗后2、6、12、18 周血钙水平均高于治疗前(P0.05);治疗后12、18 周,研究组血钙低于对照组(P0.05),见表2、表3。2.2两组iPTH水平比较研究组治疗后2、6、12、18 周iPTH水平低于治疗前(P0.05);对照组治疗后2、6、12、18 周iPTH水平低于治疗前（P0.05；研究组治疗后6、12、18 周iPTH低于对照组（P0.05），治疗后12、18 周FGF-23水平高于治疗前(P0.05);对照组治疗后2、6、12、18 周FGF-23水平均高于治疗前(P0.05);研究组治疗后2、6、12、18 周FGF-23水平低于对照组(P0.05)；治疗后两组均略有升高，治疗后研究组低于对照组(P0.05);两组心脏瓣膜表2 两组血钙水平比较治疗6 周2.63 0.18*2.67 0.192.68 0.24*2.74 0.23*1.1181.5740.2670.119表3两组血磷水平比较治疗2 周治疗6 周2.31 0.242.29 0.262.33 0.282.27 0.290.3640.3440.7170.731透析龄(月)121.48 31.92115.72 29.780.8850.379治疗12 周2.45 0.222.81 0.26*7.0910.001治疗12 周2.24 0.272.26 0.310.3260.745白蛋白(g/L)42.17 3.8441.88 4.280.3380.736治疗18 周2.43 0.242.84 0.21*8.6240.001治疗18 周2.26 0.282.27 0.230.1850.854实验与检验医学2 0 2 3年8 月第41卷第4期Experimental and Laboratory Medicine,Aug.2023,Vol.41,No.4组别研究组对照组tP注：P0.05,与治疗前比较。组别研究组对照组tP注：P0.05),治疗后研究组低于对照组(P0.05),见表6。表6 两组组织钙化情况比较CACS(分)心脏瓣膜钙化率 n（%)组别治疗前研究组2.34 0.28对照组2.31 0.260.527P0.600注：P0.05,与对照组比较。3讨论2016年中国研究数据服务平台（ChinaRe-search Data Service Platform,CNRDS)资料表明,我国MHD患者中，iPTH水平达标率仅为55.3%，钙和磷达标率仅为53.4%与36.2%5。SHPT发病率在IV期CKD患者中约为7 0%，在透析龄大于10 年的患者中高达10 0%回。可见我国SHPT的防治现状不容乐观，MHD患者的SHPT干预管理状况呕待改善。SHPT患者iPTH水平异常升高，可增加骨折、心血管事件风险,增加患者病死率 7。与iPTH水平在150 6 0 0 ng/L范围内的CKD患者比较,iPTH水平大于6 0 0 ng/L的患者病死率升高大约15%。钙磷代谢紊乱是 SHPT发病的始动因素之一,健康人群血清钙、磷浓度在相关激素调节下保持平衡；SHPT患者钙磷代谢紊乱,通过甲状旁腺增生上调iPTH 水平,以代偿性维持血清钙、磷浓度 9 。本研究结果显示，帕立骨化醇在降低iPTH水平以及调节血钙方面的效果优于骨化三醇，与张雪琴等 10 研究443.表4两组iPTH水平比较（pg/mL）治疗前治疗2 周1 152.83 346.92724.24 385.71*1 088.26 367.79853.72 362.94*0.8571.6400.3940.105表5两组FGF-23水平比较（ng/L）治疗前治疗2 周713.84 42.83725.92 48.67708.78 44.75749.44 46.78*0.5482.3370.5850.022治疗后治疗前2.53 0.17*15(33.33)2.88 0.19*14(31.11)9.2090.0510.0010.822治疗6 周412.83 314.35*645.28 374.82*3.1880.002治疗6 周731.13 49.32768.94 53.56*3.4840.001一致。帕立骨化醇可特异性作用于甲状旁腺维生素D受体，通过激活维生素D受体通路从而有效调节甲状腺旁腺分泌功能,抑制iPTH水平；其还可诱导甲状腺旁腺细胞周期抑制剂p21分泌量增加，同时下调转化生长因子的分泌量，从而抑制治疗后甲状腺旁腺增生。本研究中观察到,在治疗2、617(37.78)29(64.44)*6.4030.011治疗12 周325.73 214.54*452.89 237.58*2.6650.009治疗12 周755.82 52.14*822.85 57.82*5.7750.001周时,研究组iPTH明显低于对照组,表明帕立骨化醇能够较快下调iPTH水平,发挥治疗作用。作为选择性维生素D类似物，帕立骨化醇较少激活肠道维他命D受体，其对肠道钙吸收及骨钙动员的作用仅为骨化三醇的1/10 2。本研究中,研究组治疗后第2、6 周,血钙明显升高,但在治疗12 周后降至与治疗前无明显差异；对照组血钙呈持续上升趋势，在治疗12 周时高于研究组，表明帕立骨化醇对血钙代谢的影响较小,与已往研究一致。关于帕立骨化醇用药后一次性血钙升高现象,已往研究认为属于药物适应期的正常反应 3。本研究中两组治疗前后血磷水平未出现明显变化，张雪琴等 10 研究也发现,MHD患者分别采用帕立骨化醇与骨化三醇治疗后，高血磷症情况两组相当,并认为这可能与某些地域性的饮食或生活习惯有关，具体有待以后研究进一步探讨。FGF-23主要由骨细胞和成骨细胞分泌,是调节钙磷代谢的关键环节之一，可促进血磷在肾脏的排泄,并调节骨组织钙代谢,其血清水平随肾脏滤过功能降低而升高 14。当患者血中钙磷过饱和后，可发生被动沉积、磷灰石积聚、细胞外基质形成等,从而诱发血管钙化。本研究结果显示，两组FGF-23水平均呈上升趋势,其原因可能为活性维治疗18 周331.24 184.72*464.28 193.84*3.3330.001治疗18 周759.5356.92*846.95 64.24*6.8330.001.444生素D激活了位于FGF-23启动子上的维生素D应答元件，从而刺激了FGF-23的分泌 16 ;但研究组患者FGF-23水平比对照组更稳定,提示帕立骨化醇可更好控制FGF-23水平，从而有助于稳定钙磷代谢。本研究中两组研究组治疗后CACS积分、心脏瓣膜钙化发生率均低于对照组，这可能与帕立骨化醇调节钙磷代谢并抑制FGF-23分泌的作用有关。综上所述，帕立骨化醇治疗MHD继发SHPT患者效果更佳,同时对血钙水平影响较小,有助于抑制血管钙化。但由于条件限制，本研究随访时间较短,对于使用帕立骨化醇对SHPT患者发生心血管事件风险是否有影响，还有待以后研究进一步深人探讨。参考文献1孙学明,孔维信,陆艺,等.继发性甲状旁腺功能亢进症患者FCFR1与Klotho蛋白在不同增生类型甲状旁腺组织中的表达及其意义 .复旦学报（医学版),2 0 18,45(6):8 2 3-8 2 9.2吴晨,周广宇,郭莹,等.维持性血液透析继发性甲状旁腺功能亢进患者应用活性维生素D治疗对肾性贫血的改善作用 中国老年学杂志,2 0 18,38(3):6 2 8-6 30.3陈敏敏,吴筱磐,杜艳萍,等.骨化三醇对原发性低骨量患者血甲状旁腺素水平骨转换及肌力的作用 中华老年医学杂志,2 0 19,38(8):864-868.4云扬,张晨,刘乃全,等.帕立骨化醇对维持性血液透析患者炎症状态及氧化应激的影响 .中国血液净化,2 0 18,17(10):6 7 7-6 8 1.5JCunningham J,Block GA,Chertow GM,et al.Etelcalcetide is ef-fective at all levels of severity of secondary hyperparathyroidism inhemodialysis patientsJ.Kidney Int Rep,2019,4(7):987-994.实验与检验医学2 0 2 3年8 月第41卷第4期Experimental and LaboratoryMedicine，A u g.2 0 2 3,Vo l.41,No.46李京,李霞,王怡,等.帕立骨化醇治疗血液透析患者伴继发性甲状旁腺功能亢进的疗效观察 .中国血液净化,2 0 19,18(6):38 6-389.7王立娟,王军升,尹忠诚，等.帕立骨化醇辅助西那卡塞对维持性血液透析 SHPT患者FGF-23、血管钙化的影响 J.中南医学科学杂志,2 0 2 0,48(4):37 4-37 7.8JGe Y,Yang G,Wang N,et al.Bone metabolism markers andhungry bone syndrome after parathyroidectomy in dialysis patientswith secondary hyperparathyroidismJ,Int Urol Nephrol,2019,51(8):1443-1449.9陈元元,梁斌,董小锋,等.甲状旁腺全切联合减量的自体移植术治疗继发性甲状旁腺功能亢进症效果观察 J.山东医药,2 0 2 0,6 0(32):51-53.10张雪琴,庄晶,王喻,等.帕立骨化醇和骨化三醇治疗血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的疗效比较 .中华肾脏病杂志，2018,34(10):778-780.11王琦,常靓,李悦,等.帕立骨化醇在维持性血液透析患者中的应用效果分析 J.现代生物医学进展,2 0 18,18(18):3459-346 2,359 6.12周加军,张凌.活性维生素D及其类似物在CKD-MBD中的应用.中国血液净化,2 0 18,17(6):37 0-37 3.13游志清.维生素D类似物的临床研究进展 .西南国防医药,2020,30(3):270-272.14刘云,马东红,崔艳,等,HFHD对尿毒症患者 FCF-23、i PT H 水平及心肺功能的影响 .实验与检验医学,2 0 18,36(4):48 5-48 8.15费丹峰,朱鸣,任凌燕,等.不同透析方式对终末期糖尿病肾病患者Klotho蛋白、FGF-23及颈动脉内膜中层厚度的影响 .广东医学,2 0 2 0,41(2 1):2 19 2-2 19 5.16邢玥,贾俊亚,张雅,等.不同阶段慢性肾脏病患者血清成纤维细胞生长因子2 3与血管钙化的相关性 .中国现代医学杂志，2019,29(14):101105.(收稿日期2 0 2 1-0 9-2 3)(上接第0 42 7 页）4毛宏.离子色谱法测定生活饮用水中亚氯酸盐和氯酸盐的方法确认 大众标准化,2 0 19,(10):33-35.5黄雨榴,李小倩,方玲,等,改进离子色谱法测定水样中高氯酸盐、氯酸盐和亚氯酸盐 J.环境科学与技术,2 0 17,40(5):12 6-130.6林丽英.离子色谱法测定生活饮用水中氯酸盐和亚氯酸盐 .化工管理,2 0 17,(2 3):12 3.7贾慧瑛.生活饮用水中氯酸盐、亚氯酸盐和溴酸盐的离子色谱测定法 J.现代食品,2 0 2 0,12(2 3)：18 1-18 3.8李婷婷,任兴权,周丽,等.离子色谱法同时测定饮用水中的溴酸盐和高氯酸盐.食品工业,2 0 2 0,41(9):32 5-32 8.9孙中强.离子色谱法测定江西铁路生活饮用水中亚氯酸盐和氯酸盐的含量 .实验与检验医学2 0 16,3(1)：54-56.10闫云涛,马春元.二氧化氯制备过程中氯酸盐控制技术 .净水技术,2 0 18,37(8):56-6 0.11吴思宇,卢小艳,刘丽君,等.二氧化氯及与次氯酸钠联用的消毒方式对消毒副产物的控制 .净水技术,2 0 16,35(2)：38-42.(收稿日期2 0 2 1-0 4-0 6)