Excel计算特殊制剂的群体生物等效性.pdf

年第 卷第 期 作者简介 姚青，女，硕士，研究方向：仿制药一致性评价。：通讯作者 王苗，女，硕士，研究方向：仿制药一致性评价。：计算特殊制剂的群体生物等效性姚青，刘莹，王晓芳，高宁，王苗（新领先医药科技发展有限公司，北京 ）摘要 目的：根据美国 颁布的布地奈德混悬液相关指导原则，利用 软件计算特殊制剂的体外群体生物等效性。方法：根据美国 中布地奈德混悬液群体生物等效性评价指导原则，以指导原则中布地奈德粒径数据为基础，使用 软件中函数公式计算其群体生物等效性结果，并与指导原则中结果进行比较。结果：软件计算布地奈德混悬液的群体生物等效性结果与指导原则中结果完全一致，以参比制剂确定检测参数的群体生物等效性，受试制剂与参比制剂满足生物等效，二者疗效与安全性一致。结论：特殊制剂的体外群体生物等效性评价至关重要，在无其他专业软件情况下，软件可实现快速、准确地计算特殊制剂的体外群体生物等效性。关键词 群体生物等效性；特殊制剂；软件；布地奈德混悬液 中图分类号 文献标志码 文章编号 （），（，）：，：，：，：，；生物等效性研究是药物代谢动力学中非常关键的问题，是评价药品质量的重要手段，主要判断受试制剂（，）与参比 制 剂（，）是否具有相同的有效性和安全性，在新药的变更研究及仿制药的研发和批准中发挥着重要作用 。对于化学药物制剂生物等效性研究常常考察的是平均生物等效性（，），其仅考虑了 个总体的均值，对于总体的方差，只是简单地假设 个总体的方差相等，而在实际中许多药物存在高变异性，导致方差不等，若考虑到所涉及的总体方差的非齐性、个体内方差以及个体和制剂的交互作用的存在，用平均生物等效性检验生物等效性的方法就会受到质疑 。然而，群体生物等效性（，）可以很好地解决这一问题，不仅考虑了总体的均值，也充分考虑了个体及制剂间变异情况，评价充分表明其方差性，更具说服力 。近来，群体生物等效性检验的统计方法，已得到了广泛应用，尤其在特殊制剂生物等效性评价方面。特殊制剂主要包括吸入制剂（如吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变成蒸汽的制剂等）、鼻用制剂（如鼻用气雾剂、鼻用喷雾剂、鼻 ，理论与方法前沿用粉雾剂等）和特殊注射剂（如脂质体、静脉乳、微球、混悬型注射剂、胶束等）等 。对于这些特殊制剂的生物等效性研究，我国颁布的 经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则 中，未对计算和统计方法进行详细规定。但 颁布的 中明确表明特殊制剂群体生物等效性计算方法，故本文根据该指导原则计算特殊制剂的群体生物等效性。据文献记载，计算群体生物等效性的软件已有多种，主要包括 软件 、编程软件 和 软件等。软件和编程软件均存在软件使用权限的问题，而 软件较为广泛，不受权限限制。我们使用 软件中函数公式详细计算 颁布的 中案例群体生物等效性，以期为医药人员提供便捷的群体生物等效性评价手段。基本原理群体生物等效性的基本原理是将 与 之间的变异与 的自身变异进行比较，接受的标准是 与 之间的变异不得大于 自身的变异。较 更具允许性，因为在 制剂内的变异性大于 制剂内的变异性的情况下，增大了 与 之间的均值差异的接受范围 。分析方法 群体生物等效性判断标准根据 颁 布 的 ，群体生物等效性判断标准如式 、所示：()()?式 或()()?式 经转化，线性化群体生物等效性判断标准如式、所示：()()当 式()()当 式 其中，：表示()对数与()对数的平均差，：表示 与 的总方差 ()常数()()常数线性化判断标准估计值公式见式 、：()()()()当 时式 ()()当?时式 其中，：生命阶段数量 ：受试制剂瓶内差异 ：参比制剂瓶内差异 ：受试制剂瓶间差异 ：参比制剂瓶间差异 群体生物等效性计算 和 计算首先，分别计算 和 的 、和 ，公式见式 ：（）式 ()()式 其中，：制剂每批罐或瓶的数量：制剂每批罐或瓶的数量：指 或 ：生命阶段数量：从 到：制剂的批次 年第 卷第 期：制剂的批次 ：或 第 批第 瓶 ：第 批第 个瓶的平均 ：或 的总体均值 和计算通过式、分别计算和：（）槡 （）槡 式 （）槡式 线性点估计值和 置信区间上限计算通过式 计算线性点估计值：式 通过式 计算 置信区间上限（）：()槡）式 其中，、计算公式见表 。表 、计算公式 （）（，槡）（），（）（）（），（）（），（）（）（）（），群体生物等效性评判标准对于特殊制剂，要使受试制剂与参比制剂满足生物等效，必须满足 置信区间上限 的条件 。若 ，即认为受试制剂与参比制剂满足生物等效，若 ，则认为受试制剂与参比制剂不满足生物等效。案例分析 实验设计根据 颁布的 中计算方法，将吸入用布地奈德混悬液受试制剂与参比制剂进行等效性评价，两制剂各进行 个批次的研究，从每批次中随机选取 个样本，每个样本进行 个阶段（包括制剂寿命初期、中期和末期）的研究，测定制剂粒径，并利用 中函数公式按照 统计方法计算实验数据 。实验结果根据群体生物等效性分析步骤，使用 软件分步计算布地奈德混悬液生物等效性，使用 中提供原始数据进行计算 。和 计算依次计算布地奈德混悬液 的 个批次、个样品、个生命阶段样品的 、值，具体结果见表、式 ，（）结果见表 ，进而计算 和 ，其中 ；。表 参比制剂 值参数 总和 ，理论与方法前沿 式 表 （）结果参数 总和 、及 （）结果分别见式 、及表 。（）（）（）式 表 总和 （）结果参数 总和 （）（）（）（）式 同理，依次计算 个批次、个样品、个阶段受试制剂样品的 、值、（）、（）、结果分别见表、式 、表、式 、表 及式 ，其中 ；。表 受试制剂 值参数 总和 式 表 受试制剂（）结果参数 总和 年第 卷第 期 （）（）（）式 表 受试制剂总和 （）结果参数 总和 （）（）（）（）式 和 计算基于 计算方法，使用 软件中函数公式计算和，结果分别见式 、。（）槡 ()槡 式 （）槡 ()槡 式 由于 ，根据指导原则，本研究使用参比制剂确定测量参数的群体生物等效性。线性点估计值和 置信区间上限计算计算 与 的 、值，结果分别见表 、。表 参比制剂 结果参数卡方分布区间点 总和 槡 槡 式 表 受试制剂 结果参数卡方分布区间点 总和 槡 槡 式 ，理论与方法前沿根据 项下计算结果可知，根据指导原则，本研究使用参比制剂判断 与 是否满足生物等效。利用 软件函数公式计算的 结果与布地奈德混悬液指导原则中给出最终结果一致，且 ，所以判断受试制剂与参比制剂满足生物等效。讨论 年，安德森和霍克提出群体生物等效性的概念，该方法同时考虑了受试制剂与参比制剂的平均值和变异情况 。年，将该方法写入指导原则草案，提出这种方法可以在群体水平上比较受试制剂与参比制剂变异的体外生物等效性 ，并陆续进行了数次更新。年，在 指导原则中提出了群体生物等效性的具体判断标准及分析方法。相较于平均生物等效性，群体生物等效性主要评价受试制剂与参比制剂是否更具有多变性，而 要求受试制剂的释放稳定性与参比制剂相比具有非劣性或优胜性 。近年，在吸入制剂、鼻喷剂等特殊制剂的仿制研究中得到了广泛应用 。特殊制剂在工艺研发阶段，需采用体外群体生物等效性方法考察制剂的颗粒大小、粒径分布或喷雾性状等参数的体外群体生物等效性，再结合药动学指标和临床终点指标共同评价制剂的有效性和安全性 。分析 的软件较多，但都存在编程复杂或软件具有使用权限限制等问题，本研究使用 软件中函数公式计算特殊制剂的群体生物等效性，计算结果与指导原则中结果完全一致，以参比制剂为准判断 与 是否满足体外生物等效，计算结果 的 置信区间上限 值小于 ，即认为有 的把握度说明两制剂生物等效。这为医药人员在特殊制剂仿制药研究中，受试制剂与参比制剂体外群体生物等效性的判断提供了高效、准确的参考。药物研发人员可根据 计算结果，及时调整处方工艺，提高研发效率，降低研发成本，更安全、快速地造福于患者 。函数公式负载于 软件中，不仅可准确计算化学药物制剂的生物等效性，在特殊制剂体外群体生物等效性评价方面也展现了充分简便性及准确性。参考文献 国家药品监督管理局药品审评中心 生物等效性研究的统计学指导原则 （）：凌佳，王贝，盛海林 群体生物等效性和个体生物等效性检验的统计评价方法及其比较分析 数理医药学杂志，（）：，耿颖，杨泉，张军，等 经口吸入和鼻用药物制剂体外生物等效性统计学评价方法 药学学报，（）：潘琦，石友权，胡大裕，等 特殊制剂体外群体生物等效性研究案例分析 中国医院药学杂志，（）：国家药品监督管理局药品审评中心 经口吸入制剂仿制药生物等效性研究 指 导 原 则 （）：（）：陈立营，徐景娜，杨敏，等 群体生物等效性用于吸入制剂的探讨 天津药学，（）：臧云娜，俞森，杨劲 对吸入制剂与纳米注射剂体外群体生物等效性研究相关指导原则 中国新药杂志，（）：，：，（）：管宴萍，姜福林，黄民，等 体外群体生物等效性的统计分析方法 中国临床药理学杂志，（）：，：（收稿日期：）警戒与通报日本提示洛索洛芬急性全身性发疹性脓疱病的风险日本厚生劳动省（）和药品和医疗器械管理局（）宣布洛索洛芬（口服剂型）的产品信息应进行修订，以纳入急性全身性发疹性脓疱病（）的风险。和 审查了国内的洛索洛芬（口服剂型）的 病例报告，报告中怀疑药品和事件之间的因果关联性是合理可能的。和 已得出结论，应作为一种具有临床意义的不良反应纳入洛索洛芬（口服剂型）的产品信息中。（来源：世界卫生组织 ）