医学遗传学多基因遗传病专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 多基因遗传病,医学遗传学多基因遗传病,第1页,数量性状多基因遗传,医学遗传学多基因遗传病,第2页,Minor gene:,微效基因,Major gene,:,主效基因,Additive effect,:,累积效应,Polygenic inheritance:,多基因遗传,Multifactorial inheritance:,多因子遗传,Multifactorial traits,are those which result from an interaction between multiple genes and often multiple environmental factors.,医学遗传学多基因遗传病,第3页,复杂性,(,状,),疾病（,complex disease):,人类许多常见病、先天畸形、恶性肿瘤等是由许多对基因控制。这些基因协同作用，即经过所谓累加效应（,additive effect,），再受一定环境原因作用,遗传原因和环境原因相互作用，最终形成显著表现型,(,即产生一些性状、疾病或畸形,),。这类疾病也称为复杂性状疾病（,complex disease,）。,遗传易感性（多对基因累加效应）环境原因随机原因复杂性状疾病,医学遗传学多基因遗传病,第4页,diabetes,hypertension,schizophrenia,Intelligence,cleft palate,neural tube defects,Obesity,Most common diseases,Complex Traits,医学遗传学多基因遗传病,第5页,质量性状,Qualitative trait,:,genetic traits which are present or absent.One has the trait or not.,医学遗传学多基因遗传病,第6页,数量性状,Qualitative trait.,Quantitative trait,:,genetic traits which are measurable characteristics.,医学遗传学多基因遗传病,第7页,数量性状分布,质量性状分布,数量性状与质量性状,变异呈不连续分布性状称为质量性状,(qualitative trait),，常表现出,2,3,个峰。,变异连续分布性状称为数量性状,(quantitative trait),，常表现出单峰（常态分布）。比如人身高分布，血压分布。,医学遗传学多基因遗传病,第8页,控制数量性状多基因特点：,共显性、微效基因、累积效应,。,即使数量性状由多基因控制，但每一对基因遗传仍符合孟德尔分离和自由组合规律。,1 6 15 20 15 6 1,P,AABBCC X aabbcc,F1,AaBbCc,AaBbCc X AaBbCc,ABC aBC AbC ABc abC Abc aBc abc,ABC,aBC,AbC,ABc,abC,Abc,aBc,abc,F1,：,一个基因型，一个表现型。,F2,：,64,种基因型，,7,种表现型。,医学遗传学多基因遗传病,第9页,Quantitative,Trait,医学遗传学多基因遗传病,第10页,Human Eye Color,医学遗传学多基因遗传病,第11页,130 140 150 160 170 180 190 200,Height(cm),80,70,60,50,40,30,20,10,Variability,Gaussian distribution,the bell-shaped curve,Quantitative,Trait,Qualitative trait,Quantitative trait,医学遗传学多基因遗传病,第12页,在多基因遗传病中，若干作用微小但有累加作用易感基因使个体含有得病遗传原因，这种由遗传素质决定一个个体多基因遗传病风险称为,易感性,(susceptibility),。,一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病风险则称为,易患性,(liability),。,阈值学说与复杂性疾病发生,医学遗传学多基因遗传病,第13页,Below the threshold the trait is not expressed.Individuals above the threshold have the disease.,The threshold model for multifactorial traits,医学遗传学多基因遗传病,第14页,易患性变异在人群中也呈正态分布，大部分个体易患性靠近平均值，当一个个体易患性高达一定程度后即会得病，这由易患性所造成多基因遗传病发病程度称为,阈值,(threshold),。,一个群体易患性平均值能够从该群体发病率作出预计，阈值与均数相距越远，其阈值就越高，发病率就越低。反之亦然。,医学遗传学多基因遗传病,第15页,复杂性疾病再发风险预计,主要原因：群体发病率和遗传度,(heritability),遗传度,含义是多基因累加效应在复杂性疾病发生中作用大小。,通惯用百分比表示。,医学遗传学多基因遗传病,第16页,对遗传度说明,1.,是一个统计学概念，针对群体而不是用于个体。,2.,相对特定群体而言，假如遗传变异更改，或者环境变异更改，所得遗传度自然也随之更改。,3.,遗传度估算仅适合于没有遗传异质 性，也没有主基因效应疾病。,医学遗传学多基因遗传病,第17页,医学遗传学多基因遗传病,第18页,发病风险预计,Edward,公式：,f,=,p,f,：,患者一级亲属发病率,p,：,人群发病率,多数多基因病群体发病率为 0.1%1%，遗传率为70%80%。假如群体发病率过高或过低，则以上公式要进行校正。,医学遗传学多基因遗传病,第19页,例：,我国人群中，唇裂,+,腭裂患病率,为,0.17%,，其遗传度为,76%,，患者,一级亲属发病率：,f,=,p,=,0.0017,4%,医学遗传学多基因遗传病,第20页,普通群体发病率、遗传率与患者一级亲属发病关系图解,原发性高血压群体发病率约为,6,，遗传率为,62,，从图中可查出一级亲属再发风险率为,16,。如按,Edward,公式计算则为24.5。,医学遗传学多基因遗传病,第21页,一个家庭中患病人数越多时，意味着再发风险越高。,1.,累积效应,医学遗传学多基因遗传病,第22页,多基因病发病风险预计,医学遗传学多基因遗传病,第23页,2.,病情严重程度与发病风险,多基因病中基因累加效应还表现在病情程度上。因为病情严重患者必定带有更多易感基因，其父母也会带有较多易感基因使易患性更靠近阈值,。,医学遗传学多基因遗传病,第24页,一侧唇裂患者,一侧唇裂患者,+,腭裂,同胞再发风险,4.21%,两侧唇裂患者,+,腭裂,同胞再发风险,5.74%,同胞再发风险,2.46%,医学遗传学多基因遗传病,第25页,3.,性别与发病风险,某种多基因遗传病发病存在两性差异时,表明不一样性别发病阈值是不一样。群体发病率较低即阈值较高那个性别个体患病，则患者亲属发病风险较高。,医学遗传学多基因遗传病,第26页,有性别差异域值分布图,域值,医学遗传学多基因遗传病,第27页,4.,亲缘关系与发病风险,多基因遗传病有家族聚集倾向，患者亲属发病率高于群体发病率，但亲属发病率伴随与先证者亲缘关系级数递增而剧减，向着群体发病率靠扰。,医学遗传学多基因遗传病,第28页,亲缘关系与精神分裂症患病风险,医学遗传学多基因遗传病,第29页,多基因遗传、易感性、易患性、阈值、遗传度概念。,多基因遗传病遗传度估算方法。,质量性状与数量性状特点。,影响多基因遗传病再发风险原因。,医学遗传学多基因遗传病,第30页,疾病基因组学,医学遗传学多基因遗传病,第31页,遗传标志（,genetic markers,）,遗传标识必须满足二点特征：多态性与位置已知。,SNP:,大于,1%,，,causative SNPs,functional SNPs,医学遗传学多基因遗传病,第32页,医学遗传学多基因遗传病,第33页,遗传标志（,genetic markers,）,遗传标识必须满足二点特征：多态性与位置已知。,SNP:,大于,1%,，,causative SNPs,functional SNPs,STR,：,微卫星标识，如,(XX),n,，,(XXX),n,，,(XXXX),n,；,其中最惯用为,(CA),n,。,医学遗传学多基因遗传病,第34页,recombination,The formation of new combination of linked genes by crossing over(breakage and rejoining)between their loci.,医学遗传学多基因遗传病,第35页,遗传重组,医学遗传学多基因遗传病,第36页,重组值计算,医学遗传学多基因遗传病,第37页,连锁（,linkage,）,位于同一条染色体上基因或者遗传标识，它们在减数分裂产生配子时候，假如倾向于把处于一样染色体上等位基因共分离到同一个配子中去，这时基因或遗传标识之间关系称为连锁。,问题：什么是紧密连锁？强连锁？不连锁？,医学遗传学多基因遗传病,第38页,医学遗传学多基因遗传病,第39页,Linkage Disequilibrium(LD),The preferential occurrence of a disease gene is associated with specific alleles of linked markers.,LD is the non-random association between alleles at two loci.,The extent of LD is typically measured by D.,医学遗传学多基因遗传病,第40页,连锁不平衡,医学遗传学多基因遗传病,第41页,单倍型（,haplotype,）,单倍型：同一条染色体上紧密相连两个或两个以上多态,位点状态组合。,Phenotype,Black eye,GAT,A,TTCGTAC,G,GA,-,T,Brown eye,GAT,G,TTCGTAC,T,GA,A,T,Black eye GAT,A,TTCGTAC,G,GA,-,T,Blue eye,GAT,A,TTCGTAC,G,GA,A,T,Brown eye,GAT,G,TTCGTAC,T,GA,A,T,Brown eye,GAT,G,TTCGTAC,T,GA,A,T,Haplotypes,AG-,2/6,GTA,3/6,AGA,1/6,SNP,SNP,SNP,医学遗传学多基因遗传病,第42页,重组热点划分成单倍型块（,haplotype block,）,医学遗传学多基因遗传病,第43页,在单倍型块中选取标志性位点（,tagSNP,）,医学遗传学多基因遗传病,第44页,基本概念,allele,allele frequency,genotype,phenotype,genetic makers,recombination,linkage,linkage disequilibrium(LD),D,linkage map,haplotype,医学遗传学多基因遗传病,第45页,疾病对象搜集,家系搜集,怎样从疾病入手,疾病家系分析,医学遗传学多基因遗传病,第46页,疾病对象搜集,疾病对象包含：,疾病家系,同胞对,散发患者，三口之家,设置对照（隔离群体，随机群体）,医学遗传学多基因遗传病,第47页,家系搜集,3,4,代以上,有多个患者,疾病确诊,(,客观标准,),该疾病外显率要高,(,外显不全？延迟显性？,),注意搜集其它理化指标,医学遗传学多基因遗传病,第48页,医学遗传学多基因遗传病,第49页,医学遗传学多基因遗传病,第50页,医学遗传学多基因遗传病,第51页,医学遗传学多基因遗传病,第52页,怎样从疾病入手,诊疗患者异常,a.,患者生化异常,代谢异常,酶异常蛋白异常,b.,患者形态学特征异常,短指,/,趾,c.,患者行为学特征异常,唐氏综合征患者智力低下,2.,从临床异常,-,蛋白异常,-,基因异常,医学遗传学多基因遗传病,第53页,医学遗传学多基因遗传病,第54页,医学遗传学多基因遗传病,第55页,医学遗传学多基因遗传病,第56页,Linkage Analysis(Study),Linkage studies typically use,families,with,multiple affected individuals,ideally including three or more generations to,identify genetic regions,that are more likely to be inherited with a disease or biological response than would be expected by random chance.,医学遗传学多基因遗传病,第57页,连锁分析,利用连锁原理研究致病基因与参考位点（,marker,）关系，通常采取家系分析方法来预计两个基因重组率，进行基因定位。,惯用最大似然法（,Maximum,likelihood,）分析，用连锁分数（,LOD score,）表示,其值为两位点呈连锁机率与不呈连锁机率比对数值。,大于,1,，提醒有连锁关系；,大于,3,，连锁相对于不连锁可能性为一千倍；,小于,2,，否定连锁；,介于,2,和,1,之间时，需增大样本量。,医学遗传学多基因遗传病,第58页,连锁分析流程图,搜集家系材料,明确疾病诊疗,采集,DNA,样品,分析遗传模式和标识基因型,疾病基因染色体定位,定位区域致病基因判定（突变检测）和克隆,医学遗传学多基因遗传病,第59页,Co-segregation of disease locus and disease phenotype,医学遗传学多基因遗传病,第60页,8,7,6,5,4,3,2,1,Sample+,in-lane std.,Allelic,Ladder,160 bp,200 bp,What are Short Tandem Repeats?,Fl,Fl,4 bp,(tetranucleotide),医学遗传学多基因遗传病,第61页,医学遗传学多基因遗传病,第62页,医学遗传学多基因遗传病,第63页,医学遗传学多基因遗传病,第64页,Linkage Analysis Methods,Linkage Package,MLINK,LODSCORE,进行两点法连锁分析,所需基本文件,家系*,.Ped,参数*,.Par:,外显率、拟表型率、疾病基因等位基因频率、误诊率、遗传模式,Makeped.exe,医学遗传学多基因遗传病,第65页,医学遗传学多基因遗传病,第66页,L I F S/G V L S,L I F S V L S,Affected,Normal,137,143,137,143,医学遗传学多基因遗传病,第67页,几个研究实例,A,1,型短指症,IHH,基因,乳腺癌基因,BRCA1,2,医学遗传学多基因遗传病,第68页,某一,A-,型短指,/,趾家系,医学遗传学多基因遗传病,第69页,医学遗传学多基因遗传病,第70页,家系,I/II/III,中,IHH,基因突变情况,医学遗传学多基因遗传病,第71页,乳腺癌基因,BRCA1,2,100kb,长,BRCA1,基因由,21,个外显子组成位于,17,号染色体长臂,D17S1321,和,D17S1325,中间,这个基因被认为是肿瘤抑制基因，作用是调整细胞生长和分化，它分离是研究形成癌危险原因主要线索，不但乳腺癌和卵巢癌，还有结肠癌和前列腺癌均与该基因相关。,BRCA2,基因位于,13,号染色体，它若发生突变，妇女一生中有,80%,发病可能性。,。,医学遗传学多基因遗传病,第72页,中国在遗传病研究中优势与不足,人口众多（意味着疾病人数也很多）,有很多便于遗传分析大家系,但,国内部分临床医生缺乏对疾病进行分子遗传研究热情与了解,医学遗传学多基因遗传病,第73页,