抗恶性肿瘤药物简介专家讲座.pptx

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第47章 抗恶性肿瘤药品,Antineoplastic Agents,抗恶性肿瘤药物简介,第1页,内容提要,一、抗恶性肿瘤药,二、影响免疫功效药品,抗恶性肿瘤药物简介,第2页,学习目标：,1.,熟悉肿瘤细胞增殖周期动力学及其临床意义,。,2.掌握抗癌药品作用,细胞生物学机制与生化,机制及共同不良反应,。,3.了解肿瘤细胞耐药机制。,4.熟悉各类,抗癌药主要适应证及用药标准,。,5.了解影响免疫功效药品。,抗恶性肿瘤药物简介,第3页,概 述,肿瘤发病情况,当前治疗办法：,化疗、放射、手术,、中医、免疫疗,法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,抗恶性肿瘤药物简介,第4页,五年生存率,化疗前 化疗后,妊娠滋养细胞疾病,绒毛膜癌,20 8590,恶性葡萄胎,20 90,急性白血病,0 50,抗恶性肿瘤药物简介,第5页,药理学基础,抗恶性肿瘤药物简介,第6页,一、抗肿瘤药作用机制,（一）抗肿瘤作用细胞细胞生物学机制,肿瘤细胞特点：,与,细胞增殖相关基因被开启或激活，而,与,细胞分化相关基因被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为,不受机体控制无限增殖状态,。,抗恶性肿瘤药物简介,第7页,1、增殖细胞群,-治疗靶向,增加快速肿瘤,其GF较大,对药品敏感。,2、非增殖细胞群,肿瘤细胞组成：,包含静止期细胞、无增殖力细胞(已分化,细胞)和死亡细胞三部分，其中,静止期细,胞,对药品不敏感,是肿瘤复发根源,。,GF,(growth fraction),生长比率:,增殖细胞群在全细胞群,中比率。,抗恶性肿瘤药物简介,第8页,增殖周期中细胞分期：,1.DNA合成前期（G1期）：DNA合成准备时期2.DNA合成期（S期）：DNA复制时期3.DNA合成后期（G2期）：为有丝分裂作准备4.丝状分裂期（M期）：细胞一分为二,抗恶性肿瘤药物简介,第9页,细,胞,增,殖,动,力,学,抗恶性肿瘤药物简介,第10页,（二）抗肿瘤作用生化机制,1.干扰核酸生物合成：,经过阻止DNA合成，,抑制细胞分裂增殖，而使肿瘤细胞死亡。,2.直接影响DNA结构与功效：,经过破坏DNA,结构或抑制拓扑异构酶活性，影响DNA复,制和修复功效。,3.,干扰转录过程和阻止,RNA,合成药品,：,药品可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过,程，阻止,m,RNA形成,。,抗恶性肿瘤药物简介,第11页,4.,干扰蛋白质合成与功效,：,药品可干扰,微管装配和纺锤丝形成，干扰,核蛋白体功效，影响氨基酸供给。,药品可经过,补充或拮抗,调整体内激素平,衡,，从而抑制一些激素依赖性肿瘤。,5.,调整体内激素平衡,：,抗恶性肿瘤药物简介,第12页,抗恶性肿瘤药物简介,第13页,二、抗肿瘤药分类,周期非特异性药品,对增殖周期各期,选择特异性不强,其量效曲线,呈指数直线型，如烷化剂、抗生素、铂类等。,周期特异性药品,能够特异性作用于增殖周期中某一时相,肿瘤细胞,量效曲线呈渐进线型。如作用于S,期抗代谢药品和作用于M期长春碱等。,依据作用周期或时相分,抗恶性肿瘤药物简介,第14页,其它,抗恶性肿瘤药物简介,第15页,抗恶性肿瘤药物简介,第16页,（1）影响核酸合成(抗代谢药);,抗肿瘤药分类,依据抗肿瘤作用生化机制,干扰核酸,合成药,二氢叶酸还原酶抑制药：甲胺蝶呤,胸苷酸合成酶抑制药：氟尿嘧啶,嘌呤核苷酸合成酶抑制药：巯嘌呤,核苷酸还原酶抑制药：羟基脲,DNA,多聚酶抑制药：阿糖胞苷,抗恶性肿瘤药物简介,第17页,（2）直接破坏DNA结构和功效;,破坏DNA 药,DNA交联剂:,氮芥,环磷酰胺,塞替哌,破坏DNA 铂类配合物：,顺铂,破坏,DNA,抗生素:,丝裂霉素,博来霉素,拓朴异构酶抑制药:,喜树碱,鬼臼毒素衍生物,DNA,多聚酶抑制药：阿糖胞苷,抗恶性肿瘤药物简介,第18页,（3）干扰转录过程阻止RNA合成;,如,多柔比星,、,放线菌素,D,等。,（4）影响蛋白质合成与功效；,如,长春碱类、紫杉醇类、三尖杉生,物碱类、L-门冬酰胺酶,等,。,（5）影响体内激素平衡;,如,糖皮质激素、雌激素、雄激素、选,择性雌激素受体拮抗药,-,他莫昔芬。,（6）其它。,抗恶性肿瘤药物简介,第19页,抗肿瘤药分类,依据药品化学结构和起源分,烷化剂,：,氮芥，环磷酰胺,抗代谢药,：,甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷,抗肿瘤抗生素,：,阿霉素，丝裂霉素,抗肿瘤植物成份药,：,长春新碱，喜树碱,激素类药,：,地塞米松，他莫昔芬,其它药品,：,顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,抗恶性肿瘤药物简介,第20页,全身性肿瘤,如,：,造血系统恶性肿瘤,白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤,2.,一些化疗效果好实体瘤：,皮肤癌、绒,癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。,3.,作为放疗和手术后巩固和辅助治疗,4.,晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,三、抗,肿瘤药适应征,抗恶性肿瘤药物简介,第21页,耐药性,毒性反应大,四、化疗存在问题,抗恶性肿瘤药物简介,第22页,天然耐药性,（natural resistance）,：对药品一开始就不敏感现象，如处于非增殖G0期肿瘤细胞普通对多数抗恶性肿瘤药不敏感。,取得性耐药性,（acquired resistance）,：有肿瘤细胞对于原来敏感药品，治疗一段时间后才产生不敏感现象。,五、耐药性及耐药机制,抗恶性肿瘤药物简介,第23页,多药耐药性,（multidrug resistance，MDR）,多向耐药性,（pleiotropic drug resistance）,：,是指肿瘤细胞在接触一个抗恶性肿瘤药后，产生了对各种结构不一样、作用机制各异其它抗恶性肿瘤药耐药性。,抗恶性肿瘤药物简介,第24页,耐药机制：,1、改变跨膜转运机制,使药品不能经过正常方式抵达肿瘤细,胞作用部位。,2、产生特殊膜蛋白,如糖蛋白，加速药品从细胞内泵,出细胞外。,抗恶性肿瘤药物简介,第25页,3、改变代谢路径,使药品作用靶点发生改变，失去抗,代谢作用。,4、产生耐药基因,其表示产物可修复药品损伤DNA，,使障碍肿瘤细胞凋亡。,抗恶性肿瘤药物简介,第26页,（一）近期毒性之一,共有毒性反应,骨髓毒性,白细胞，血小板降低,特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶,胃肠毒性,恶心、呕吐（尤其是烷,化剂，抗代谢药多见）,毛囊毒性,皮肤及毛发损害，脱发,六、抗肿瘤药不良反应,抗恶性肿瘤药物简介,第27页,（二）近期毒性之二,特有毒性反应,肾毒性及膀胱毒性,环磷酰胺,（出血性膀胱炎）,肺毒性,：,博来霉素，环磷酰胺,心肌毒性,：,阿霉素，柔红霉素，顺铂,神经毒性,：,长春新碱,耳毒性,：,顺铂,免疫抑制、肝毒性,抗恶性肿瘤药物简介,第28页,（三）远期毒性,不育、致突变、致畸,致癌：,第二原发性肿瘤,抗恶性肿瘤药物简介,第29页,七、抗恶性肿瘤药用药标准,临床上可依据抗肿瘤药品作用机制和细胞增殖动力学，设计出联适用药方案，以提升疗效，延缓耐药性产生，减弱药品毒性等。,抗恶性肿瘤药物简介,第30页,普通标准以下：,1依据细胞增殖动力学规律,增加,迟缓实体瘤,，其G,0,期细胞较多，,普通,先用周期非特异性药品,，杀灭增殖,期及部分G,0,期细胞，使瘤体缩小而驱动,其余G,0,期细胞进入增殖周期。,继用周期,特异性药品,杀死之。,抗恶性肿瘤药物简介,第31页,相反，对,生长比率高肿瘤,如急性白血病，则,先用,杀灭,S,期或,M,期,周期特异性药品,，,以后再用周期非特异性药品,杀灭其它各期细胞。待,G,0,期细胞进入增殖周期时，可重复上述疗程。,抗恶性肿瘤药物简介,第32页,2从抗肿瘤药品作用机制考虑,不一样作用机制抗肿瘤药品适用可能,增加疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤合,用,。,抗恶性肿瘤药物简介,第33页,3从药品毒性考虑,多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼,松、长春新碱、博来霉素骨髓抑制,作用较少，可适用以降低毒性并提升,疗效。,抗恶性肿瘤药物简介,第34页,4从抗瘤谱考虑,胃肠道腺癌,宜用氟尿嘧啶、塞替派、环磷酰胺、丝,裂霉素等。,鳞癌,可用博来霉素、甲氨蝶呤等。,肉瘤,可用环磷酰胺、顺铂、多柔比星等。,抗恶性肿瘤药物简介,第35页,这类药品又称抗代谢药，它们化学结构与核酸代谢必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相同。所以，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞分裂繁殖。,主要作用于S期，属周期特异性药品。,一、干扰核酸生物合成药品,惯用抗肿瘤药,抗恶性肿瘤药物简介,第36页,共性：,主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，,瘤细胞可经过改变代谢路径，对药品产生耐药性。,选择性不高，多数能引发造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,抗恶性肿瘤药物简介,第37页,当前较惯用药品有：,1,.二氢叶酸还原酶抑制药,甲氨蝶呤（MTX）,2,.阻止嘧啶类核苷酸形成药,5-氟尿嘧啶（5-FU）,3.嘌呤核苷酸互变抑制药,6-巯基嘌呤（6-MP）,4.核苷酸还原酶抑制药,羟基脲（HU）,5.DNA多聚酶抑制药,阿糖胞苷（Ara-C）,抗恶性肿瘤药物简介,第38页,抗恶性肿瘤药物简介,第39页,药品,作用时期,作用机制,临床应用,甲氨蝶呤,（MTX）,（-）脱氧胸苷酸合成,儿童急白；绒癌；实体瘤,骨肉瘤、鳞癌、乳腺癌,5-氟尿嘧啶,（5-FU）,S期,（-）脱氧胸苷酸合成,消化道癌；女性癌；,皮肤癌；头颈部肿瘤,6-巯嘌呤,（6-MP）,S期,（-）嘌呤核苷酸合成,急淋；慢粒；绒癌,羟基脲,（HU）,S期,（-）核苷酸还原酶,慢粒；,黑色素瘤；结肠癌；,头颈部癌,阿糖胞苷,（Ara-C）,S期,-DNA多聚酶,干扰DNA复制,急粒；消化道癌 单核细胞白血病,抗恶性肿瘤药物简介,第40页,二、影响DNA结构与功效药品,1.烷化剂,特点：化学性质高度活泼，含有一或两个烷基。,抗瘤谱广,选择性高,作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应,交叉联结或脱嘌呤,DNA链断裂或复制时碱基配对错码,DNA结构和功效损害/细胞死亡。,抗恶性肿瘤药物简介,第41页,药品,作用时期,作用机制,临床应用,氮芥,（HN,2,）,非特异性,破坏DNA结构,霍杰金病；,非霍杰金淋巴瘤,环磷酰胺,（CTX）,非特异性,经C色素P-450氧化生成醛磷酰胺烷化,广谱；恶性淋巴瘤；,骨髓瘤；急淋；肺癌；乳腺癌；卵巢癌,噻替派,（,TSPA,）,非特异性,破坏DNA结构,广谱；乳腺癌；卵巢癌,肝癌；恶性黑色素瘤膀胱癌,白消安,（马利兰）,非特异性,破坏DNA结构,慢性粒细胞白血病,慢粒急性变无效,卡莫司汀,非特异性,破坏DNA结构,脑瘤；骨髓瘤,；,恶性淋巴瘤,抗恶性肿瘤药物简介,第42页,2.破坏DNA铂类配合物,药品,作用,时期,作用机制,临床应用,顺铂,DDP,非特异性,与DNA,交叉联结,广谱：头颈部磷癌；卵巢癌非精原细胞性睾丸肿瘤；,膀胱癌；前列腺癌；,淋巴肉瘤；肺癌等。,卡铂,DCP,非特异性,与DNA,交叉联结,小细胞肺癌；头颈部肿瘤；,卵巢癌，睾丸癌等。,抗恶性肿瘤药物简介,第43页,3.破坏DNA抗生素类,药品,作用时期,作用机制,临床应用,丝裂霉素,MMC,非特,异性,断裂DNA单链，,抑制其复制,广谱；胃癌；肺癌；乳腺癌；慢粒；,恶性淋巴瘤等。,博莱霉素,BLM,非特,异性,（G,2,;S期）,与Cu,2+,或Fe,2+,络合，,促进氧自由基生成,断裂DNA单链,磷状上皮细胞癌（头、颈、口腔、食管、阴茎、外阴、宫颈）,抗恶性肿瘤药物简介,第44页,4.,拓朴异构酶（,I,或,II,）抑制药,药品,作用时期,作用机制,临床应用,喜树碱,（CTP）,非特,异性,（S期）,干扰DNA拓扑异构酶,胃癌；绒癌；急慢粒,恶性葡萄胎；,恶性淋巴瘤；膀胱癌,鬼臼毒素类,依靠泊苷,S;G,2,期,干扰DNA拓扑异构酶,II,肺癌；睾丸癌；,恶性淋巴瘤等。,抗恶性肿瘤药物简介,第45页,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成药品,药品,作用时期,作用机制,临床应用,放线菌素,DACT,非特,异性,(G,1,期,),嵌入,DNA（G-C）,碱基对之间，,妨碍,RNA,多聚酶功效，,抑制,RNA,合成,绒癌；恶性葡萄胎；,霍杰金病；,恶性淋巴瘤；,多柔比星,ADM,非特,异性,(S,期,),嵌入,DNA,碱基对之间，妨碍,RNA,转录，抑制,RNA,合成,急慢粒；恶性淋巴瘤；乳腺癌；卵巢癌；小细胞肺癌；胃癌,抗恶性肿瘤药物简介,第46页,四、干扰蛋白质合成与功效药品,药品,作用时期,作用机制,临床应用,长春碱类,（VLB）,M期,干扰纺锤丝微管蛋白合成，影响微管装配和纺锤丝形成,VLB：急性白血病恶性淋巴瘤、绒癌VCR：儿童急淋。,紫杉醇,paclitaxel,M期,与微管蛋白结合，影响纺锤丝形成,卵巢癌；,乳腺癌有特效。,三尖杉,酯碱,M期,干扰核蛋白体功效,急性粒细胞白血病,急单核细胞白血病,门冬酰,胺酶,G,2,期,水解血清中门冬酰胺，缺乏门冬酰胺供给，抑制癌细胞生长,急性粒细胞白血病,抗恶性肿瘤药物简介,第47页,药品,作用时期,作用机制,临床应用,雌激素,1.,负反馈抑制下丘脑-垂体-皮质释放,雄激素,2.直接反抗雄激素,前列腺癌；,绝经期乳腺癌,雄激素,抑制垂体前叶分泌促卵泡激素降低雌激素分泌，,反抗雌激素,晚期乳癌或,乳癌骨转移,他莫昔芬,雌激素竞争,性拮抗剂,乳腺癌；卵巢癌,肾上腺皮质激素,抑制淋巴组织，,使淋巴细胞溶解,急慢淋；,霍杰金病,恶性淋巴瘤；,非霍杰金,淋巴瘤,五、调整体内激素平衡药品,抗恶性肿瘤药物简介,第48页,影响免疫功效药品,免疫系统主要生理功效是识别、破坏和去除异物，以维持机体内环境稳定。,当免疫功效异常时，可出现免疫病理反应，包含变态反应（过敏反应）、本身免疫性疾病、免疫缺点病和免疫增殖病等。,抗恶性肿瘤药物简介,第49页,免疫应答反应分：,感应期,是巨噬细胞和免疫活性细胞处,理和识别抗原阶段；,增殖分化期,是免疫活性细胞被抗原激,活后分化增殖并产生免疫活性物质阶段,；,效应期,致敏淋巴细胞或抗体与对应靶,细胞或抗原接触，可产生细胞免疫或体液,免疫效应。,抗恶性肿瘤药物简介,第50页,抗恶性肿瘤药物简介,第51页,影响免疫功效药品：,1、免疫抑制药,（immunosuppressive drugs）,2、免疫增强,（immunopotentiating drugs）,抗恶性肿瘤药物简介,第52页,一、免疫抑制药,共同特点,：,缺乏选择性和特异性，对正,常和异常免疫反应都有抑制作用；对初,次免疫应答反应抑制作用较强，对再次,则弱；药品作用与给药时间、抗原刺激,时间间隔和先后次序亲密相关；多数有,非特异性抗炎作用。,抗恶性肿瘤药物简介,第53页,1.器官移植:,预防排斥反应，有良好治疗效果,2.本身免疫性疾病:,只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药临床适应证及评价,抗恶性肿瘤药物简介,第54页,感染,致癌,致畸及不育,免疫抑制药共同不良反应,抗恶性肿瘤药物简介,第55页,主要药品,：,环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，,抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯,嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴,细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,抗恶性肿瘤药物简介,第56页,二、免疫增强药,特点：,增强机体特异性免疫功效。,主要用途,1.免疫缺点病,2.慢性感染性疾病,3.肿瘤辅助治疗药。,抗恶性肿瘤药物简介,第57页,主要药品：,免疫佐剂，干扰素，依他西脱，,胸腺素，转移因子，左旋咪唑，,白细胞介素2，异丙肌苷等。,抗恶性肿瘤药物简介,第58页,