45例自身免疫性肝病患者联合青蒿琥酯片治疗后临床观察分析.pdf

岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期基金项目：广东省广州市卫生健康科技项目（20202A011014）作者单位：广东省广州医科大学附属市八医院（510080）*通信作者45例自身免疫性肝病患者联合青蒿琥酯片治疗后临床观察分析罗纯艾香英刘领弟贾士杰林路平谢敏*摘要目的：初步探讨青蒿琥酯片治疗自身免疫性肝病（AILD）的临床疗效。方法：纳入2020年7月-2022年12月在广州医科大学附属市八医院确诊的AILD患者，剔除了可能引起肝功能损害的药物肝、病毒性肝炎、脂肪肝和酒精性肝病等其他肝病，在给与西医基本治疗基础上联合青蒿琥酯片观察24周，于基线及治疗后4、12、24 为随访点进行肝功能、免疫球蛋白、肝脾彩超等疗效指标监测。结果：45 例 AILD 患者平均年龄为（42.4013.2）岁，性别比为女/男 =6.8/1，差异有统计学意义（P0.05）；经过青蒿琥酯片联合治疗后，自免肝患者在症状和肝功能方面均得到改善，AIH总有效率86.7%、PBC总有效率为80.0%、重叠综合征总有效率93.3%，多数患者在治疗2-4周见效，无一例患者因青蒿琥酯片不良反应而停药。结论：采取联合青蒿琥酯片治疗自身免疫性肝病，可改善自身免疫性肝病患者临床症状和肝功能，且副作用小。关键词青蒿琥酯片；自身免疫性肝病；临床观察DOI：10.3969/j.issn.1671301X.2023.05.008Clinical OobservationaAnd AanalysisoOf 45 pPatients wWith aAutoimmune LliverDdisease Ttreated wWith Artesunate tTabletsLUO Chun，AI Xiangying，LIU Lingdi，JIA Shijie，LIN Luping，XIE Min*The Eighth Affiliated City Hospital of Guangzhou Medical University，Guangdong，510080*Corresponding authorAbstractObjective：To investigate the clinical efficacy of Artesunate tablets in the treatment of autoimmune liver disease（AILD）.Methods：The AILD patients diagnosed in the Eighth Affiliated City Hospital of Guangzhou MedicalUniversity from July 2020 to December 2022 were included.Other liver diseases that may cause liver function damage，such as druginduced liver disease，viral hepatitis，fatty liver disease and Alcoholic liver disease，were excluded.Onthe basis of basic western medicine treatment，Artesunate tablets were combined to observe for 24 weeks.Liver function，immunoglobulin monitoring of therapeutic indicators such as liver and spleen ultrasound.Results：The average ageof 45 patients with AILD was（42.4013.2）years old，and the Sex ratio was 6.8/1 for women/men（P0.05），with a statistically significant difference；.After the combined treatment of Artesunate tablets，the symptoms and liver function ofpatients with autoimmune liver disease were improved.The total effective rate of AIH was 86.7%，the total effective rateof PBC was 80.0%，and the total effective rate of overlap syndrome was 93.3%.Most patients took effect in 24 weeks oftreatment.None of the patients stopped taking the drug because of the bad reaction of Artesunate tablets.Conclusion：The combination of Artesunate tablets in the treatment of autoimmune liver disease can improve the clinical symptomsand liver function of patients with autoimmune liver disease with little side effects.Key wordsartesunate tablets；autoimmune liver disease；clinical observation自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）属于肝病科少见病（患病率小于 50/10 万人），是一组与自身免疫异常有关的疾病，其包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（Primary biliarycirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosing cholangi 429岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期tis，PSC）以及这三种疾病中任两者之间的综合征（Overlapsydrome）1，上述疾病均可发展至终末期肝病。目前对于自身免疫性肝病的治疗进展：免疫抑制剂是治疗 AIH 的首选药物，PBC 的治疗唯一经多项临床试验证明对本病有效的药物治疗为熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）2。无论是免疫抑制治疗还是 UDCA 治疗，均面临着药物不良反应和应答不佳的局面。中医药具有疗效佳、副作用相对少的优点。本文回顾性分析广州医科大学附属市八医院肝病科 45 例使用青蒿琥酯片治疗自身免疫性肝病患者的临床特征、治疗效果等资料，报告如下。1临床资料1.1一般资料收集2020年7月-2022年12月期间在广州医科大学附属市八医院住院治疗的AILD 患者。本研究通过广州医科大学附属市八医院伦理委员会批准（20130863）。1.2纳入标准与排除标准纳入标准 AIH 的诊断标准参照1999年国际自身免疫性肝炎小组制定的计分系统和 2008 年制定的简化诊断计分系统2；PBC 的诊断符合 2000 年美国肝病学会有关PBC 诊断指南标准3；谷丙转氨酶（Glutamicpyruvic transaminaseALT）、谷草转氨酶（Glutamic oxaloacetic transaminaseAST）、碱 性 磷 酸 酶（Alkalinephosphatase ALP）、-谷氨酰转肽酶（-Glutamyltranspeptidase GGT）、总 胆 红 素（Total bilirubin，TBIL）等指标明显升高为主的肝功能指标异常，抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗 sp100、抗gp210、抗LC1和免疫球蛋白IgM、IgG作为评估自身免疫性肝病的主要抗体和免疫球蛋白，重叠综合征的诊断符合 Chazouillres 意见4。所有研究对象既往均未接受免疫抑制等相关治疗，并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）除外合并甲、丙、乙、丁、戊型肝炎和嗜肝病毒性肝炎（EB病毒，巨细胞病毒）及人类免疫缺陷病毒感染；（2）除外合并酒精性肝病、肝豆状核变性等其他肝病；（3）既往曾用任何免疫抑制药物。1.3研究方法（1）治疗方法：15 例自身免疫性肝病患者给与西医基本治疗：炎症活跃者，予糖皮质激素1 mg/kg/天，每周5-10 mg逐步减量至5-7.5 mg/天维持量治疗；胆汁淤积严重者，予 UDCA15 mg/kg/天；当炎症及胆汁淤积均严重时，糖皮质激素联合 UDCA 同时使用。干预措施：15 例AIH、15 例 PBC 和 15 例重叠综合征患者在西医基础治疗基础上联合青蒿琥酯片口服，50 mg/次，2次/日。（2）检测方法检测使用全自动生化分析仪检测血生化指标；采用间接免疫荧光法和免疫印迹法检测自身抗体；采用 ELISA 法检测免疫球蛋白。肝组织学诊断由广州医科大学附属市八医院病理室完成。参照2000年西安全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的标准，肝组织炎症活动度分为 0-4 级（G0-G4），纤维化程度分为 04 期（S0-S4）。1.4疗效判定主要疗效指标：肝功能指标；次要疗效指标：免疫球蛋白指标，肝脾彩超等对比的统计学检验结果评定。1.5统计学方法采用 SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。单因素分析：针对定性数据应用卡方检验；对定量数据中独立、正态分布的选择t检验，P0.05为差别有统计学意义。2结果2.1一 般 资 料45 例 AILD 患 者 平 均 年 龄 为（42.4013.2）岁，性别比为女/男=6.8/1，性别比较P0.05，差异无统计学意义。2.2临床和肝组织病理学特征（免疫球蛋白变化）临床具体肝功能指标和免疫球蛋白指标平均数如图表1。45例自身免疫性肝病患者中有35例完成了肝组织病理活检，具体分布见表2，典型病理图1。表1自身免疫性肝病患者肝功能和免疫球蛋白（xs）的变化AIHPBCOverlap例数15114IgG（g/L）23.4320.4027.25IgM（g/L）4.307.144.18ALT（U/L）423.2131.47446.5AST（U/L）397.28163.28429.5ALP（U/L）272.28414.85265.5GGT（U/L）299367.79192TBIL（umol/L）89.50150.41105.942.3特异自身抗体检测情况45 例均完成了抗体检测，具体抗体检测结果分布见表3。430岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期2.4临床疗效45例自身免疫性肝病患者，15例AIH、15 例 PBC 和 15 例重叠综合征患者经联合青蒿琥酯片后，总有效率分别为 86.7%、80.0%和93.3%；多数患者在治疗 2-4 周见效，具体临床症状及实验室检查改善程度见表4和5。2.5不良反应联合青蒿琥酯片治疗前后三组表235例自身免疫性肝病患者肝组织病理结果分布情况（例）AIHPBCOverlapG12S01101G23 S236312G34 S34427合计11520图1HP染色：肝细胞部分肿胀，较多气球样变性，小叶内大量点灶状坏死。汇管区明显扩大，多处桥状坏死，坏死区可见多个腺泡状肝细胞团，呈花环样改变，并融合为亚小叶坏死，重度界面炎。银染、Masson染色：汇管区明显纤维化，可见大小不等的结节形成。的肝肾功能等方面的实验室检查均未出现有临床意义的异常，出现3例（15%）疑似药物反应，其中口眼干、便秘2例，皮肤瘙痒1例，未减药或停药表445例自身免疫性肝病患者治疗后症状改善情况症状疲乏纳差右上腹胀黄疸恶心呕吐皮肤瘙痒观察例数（例）453828282116改善例数（%）40（88.8%）31（81.6%）20（71.4%）22（78.6%）16（76.2%）13（81.2%）表3自身免疫性肝病患者检测自身抗体阳性结果分布例数（例）AIHPBCOverlapANA13（15）2（15）14（15）AMAM20（15）14（15）12（15）抗sp1005（15）8（15）12（15）抗gp2100（15）9（15）12（15）抗LC11（15）7（15）0（15）表545例自身免疫性肝病患者治疗后肝功能和免疫球蛋白改善情况测定项目TBILALTASTGGTALPIgGIgM治疗前异常例数（例）38454636352826治疗后改善例数（%）32（84.2%）38（92.6%）41（89.1%）32（88.8%）33（94.2%）17（60.7%）12（46.2%）（下转第445页）431岭南急诊医学杂志2023年10月第28卷第5期the role of elastography in chronic liver diseasesJ.Gastroenterology，2017，152（6）：1544.3 中国肝炎防治基金会，中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会和中国研究型医院学会肝病专业委员会.瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家共识（2018 年更新版）J.中华肝脏病杂志，2019，（3）：182.4 中华人民共和国国家卫生健康委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）J.中华肝脏病杂志，2022，（04）：367.5 中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）J.中华传染病杂志，2019，（12）：711.6 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）中华肝脏病杂志J.2018，（3）：195.7 孙元栋，张昊，韩建军.非酒精性脂肪肝病：肝脏恶性肿瘤防治工作的新挑战 J.中华内科杂志，2022，（09）：1074.（修回日期：2023年10月08日）青蒿琥酯片，对症处理后症状逐渐消失。3讨论自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起的慢性炎症性疾病。AIH是一种多致病原性疾病，天然免疫耐受被打破，发生对自身抗原的免疫应答，导致肝内进行性炎症坏死和纤维化5。随着青蒿素抗疟机制的深入研究，发现青蒿素类药物在自身免疫性疾病、感染性疾病等非疟疾疾病中发挥药理作用5-6。本临床研究中，在给与西医基础治疗上联合青蒿琥酯片，可有效改善自身免疫性肝病患者不适症状，肝功能也获得改善，治疗 24 周诱导缓解率高接近75%，IgG的改善率为60.7%、IgM的改善率为46.2%，且治疗过程中并未出现严重不良反应而导致停药。青蒿素类药物除具有抗疟、抗炎抗癌等药理作用外，在肺间质纤维化、缺血再灌注损伤等疾病中也有保护作用，并具有价格低、不良反应少等优点7。下一步拟进一步在动物实验或扩大样本量以获取更多的临床数据，为特别是一线治疗应答欠佳的患者改善生物化学指标甚至临床预后提高潜在治疗方案。参考文献1 中华医学会肝病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2021）J.中华内科杂志，2021，60（12）：1038.2 连敏，马雄.自身免疫性肝病的免疫调节治疗 J.中华肝脏病杂志，2021，7（29）：622.3 Ohira H，Takahashi A，Zeniya M，et al.Clinical practice guidelines for autoimmune hepatitis.Hepatol Res.2022；52（7）：571.4 You H，Ma X，Efe C，et al.APASL clinical practiceguidance：the diagnosis and management of patientswith primary biliary cholangitisJ.Hepatol Int.2022Feb；16（1）：1.5 余其斌，高玉祥.青蒿琥酯治疗红斑狼疮56例，中华皮肤病杂志，1997，2（30）：51.6 曹婕，赵昕，刘明江，等.青蒿琥酯对Con A诱导小鼠自身免疫性肝损伤的保护作用研究 J.中国中药杂志，2018，12（6）：61.7 李明，刘洪江，崔向军.青蒿素类药物在非疟疾疾病中的研究进展 J.中国全科医学，2018，（21）：1508.（修回日期：2023年10月02日）（上接第431页）445