Betatrophin与非酒精性脂肪性肝病.pdf

作者单位:050000 石家庄市 河北医科大学第三医院感染病科第一作者:韩仕杉,女,26 岁,硕士研究生。主要从事慢性肝病防治研究。E-mail:通讯作者:赵彩彦,E-mail:综述Betatrophin 与非酒精性脂肪性肝病韩仕杉 综述,赵彩彦 审校【摘要】目的 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种代谢应激性肝损伤。随着肥胖和代谢综合征(MetS)的流行,NAFLD 已成为我国第一大慢性肝病。Betatrophin 是一种新发现的与糖脂代谢和胰岛素抵抗(IR)等密切相关的分泌性糖蛋白,可能与 NAFLD 患者发病和病情进展密切相关。本文就 Betatrophin 在 NAFLD 发生发展过程中的作用和潜在的临床应用价值做一综述。【关键词】非酒精性脂肪性肝病;Betatrophin;糖脂代谢;胰岛素抵抗 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.041 Perspective of betatrophin in the development of nonalcoholic fatty liver diseases Han Shishan,Zhao Caiyan.Department ofInfectious Diseases,Third Hospital,Hebei Medical University,Shijiazhuang 050000,Hebei Province,China【Abstract】Objective Nonalcoholic fatty liver diseases(NAFLD)is a kind of liver injury caused by metabolic stress.With the prevalence of obesity and metabolic syndrome(MetS),the NAFLD has become the most popular chronic liver disease inChina.Betatrophin is a newly discovered glycoprotein closely related to glucose and lipid metabolism and insulin resistance(IR),which may be closely related to the onset and progression of NAFLD.This article reviewed the role of betatrophin in the process anddevelopment of NAFLD.【Key words】Nonalcoholic fatty liver diseases;Betatrophin;Glucose and Lipid metabolism;Insulin resistance 非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver diseases,NAFLD)的疾病谱包括非酒精性单纯性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steato hepatitis,NASH)、肝硬化和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)1,2。其主要发生机制目前集中在毒性脂质、炎症、氧化应激、内质网应激、IR 等1。Betatrophin 是一种非典型血管生成素样蛋白,对糖脂代谢发挥重要的作用,有研究发现其与 NAFLD 发生进展密切相关。本文将这一新的代谢调控因子与 NAFLD 的相关研究作一综述,以期更好地明确其在 NAFLD 发生发展过程中发挥的重要作用,挖掘其潜在的临床应用价值。1 Betatrophin在 2012 年,多位研究者先后发现了一个新的脂质代谢调节因子,分别命名为再喂养诱导的肥胖肝(refeeding inducedfat and liver,RIFL)、lipasin、血管生成素样蛋白-8(angiopoietin-like protein 8,ANGPTL8)3-5。随后,在2013 年 Yi et al6通过 IR 小鼠模型发现一个编码分泌蛋白的基因,该蛋白表达水平在 IR 时升高,称这个基因为 Betatrophin。以上研究发现的为同一种基因,在本文统一采用 Betatrophin 命名。Betatrophin 属于分泌性糖蛋白。在小鼠中,betatrophin 在白色和棕色脂肪组织以及肝脏中高度富集;在人类中,主要表达在肝脏中,在脂肪、大脑、直肠和心脏中的表达有限,在间质血管细胞中缺乏表达3-6。Betatrophin 基因产物编码一个由198 个氨基酸组成的分泌性蛋白质,其相对分子质量为22000。人类 betatrophin 位于染色体位置 19p13.2,小鼠基因存在于染色体 9 上7。Betatrophin 主要定位于细胞质中,呈囊泡样分布,其与溶酶体相关膜蛋白 2(recombinant lysosomalassociated membrane protein 2,LAMP2)和脂滴蛋白 2(perilipin2,PLIN2)相关,表明 betatrophin 定位于核内体/溶酶体和脂滴(lipid droplets,LDs),参与了水解降解和脂质调节途径8。目前大部分研究认为 betatrophin 参与了糖脂代谢,但仍有争议,且其作用机制也仍不明确,需要更多的临床研究来确证。2 Betatrophin 在 NAFLD 发生发展过程中的作用根据流行病学调查,目前 NAFLD 在全球各地的平均患病率为 24%,患病率最高的为南美洲和中东,而在非洲最低。在近 20 年中,亚洲地区 NAFLD 患病率呈现明显升高趋势,约为 27.4%(95%CI:23.3%31.9%)9。目前关于 NASH 患病率的报道较少,大多通过 NAFLD 中 NASH 的比例进行间接估算,在 亚 洲 NASH 在 NAFLD 患 者 中 的 比 例 为 10%20%10。NAFLD 的发病机制尚不明确,曾经提出的“两次打击”学说已经失去了一些支持,现提出的“多重命中”假设,考虑了多因素诱导 NAFLD,并对 NAFLD 发病机制提供了更准确的解释,其提出 IR、肠道微生物群通过肠-肝轴、脂肪组织分039实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6泌的激素、高脂饮食、肥胖和遗传因素等发挥了关键作用11。据流行病学调查,在中国 NAFLD 患病率与 MetS、肥胖和 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)流行趋势相平行12,而 betatrophin 受糖尿病、肥胖、高脂饮食、IR 等因素调控,可能在 NAFLD 病程进展中发挥重要作用。此外,目前大部分临床研究表明13-16:NAFLD 患者的血清 betatrophin 水平升高,也有研究认为 betatrophin 是 NAFLD 及其进展的独立危险因素,且随病情严重程度的加重而上升,并与肝纤维化、肝硬化以及肝癌密切相关17-21。这有助于进展期 NAFLD 人群的早期诊治、病情严重程度评估,以及改善预后等。2.1 Betatrophin 与糖脂代谢 在 2020 年发表的国际专家共识中将 NAFLD 重 新 定 义 为 代 谢 功 能 障 碍 相 关 性 脂 肪 肝(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),该共识提出了明确的诊断标准:基于肝脏脂肪变性的同时满足以下三项条件之一:超重/肥胖、存在 T2DM 或代谢功能障碍的证据。此标准更加强调了 NAFLD、肥胖及 T2DM 之间的相关性22。据统计,高脂血症、T2DM 患者 NAFLD 患病率分别高达 27%92%和 28%70%,NAFLD 患者合并高脂血症(69.2%,95%CI 49.9%83.5%)、T2DM(22.5%,95%CI17.9%27.9%)及 MetS(42.5%,95%CI30.1%56.1%)23。同时,在临床观察中,大部分研究认为 betatrophin与糖脂代谢相关,这可能为临床血脂、血糖异常治疗提供了新的思路。尽管关于 betatrophin 的生理功能和分子靶点的报道很少,但通过人体和小鼠模型,betatrophin 这一生物标志物已被认为是 T2DM 发展的独立预测因子24。Yi et al6通过小鼠实验发现过表达的 betatrophin 可以促进胰岛 细胞增殖,而且这些增殖的 细胞拥有正常的分泌功能,因而 betatrophin可能成为糖尿病治疗的新靶点。但是 betatrophin 对血糖的影响在不同研究中出现了不同的结果。Zhao et al25通过糖尿病小鼠实验发现过度表达的 betatrophin 通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide-3 kinase,PI3K)/Akt 信号通路抑制肝脏糖异生相关基因的表达来改善糖代谢。最近的体外实验也表明,过表达的 betatrophin 可以促进糖原的合成,并能通过增强胰岛素抑制磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvatecarboxykinase,PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phos-phatase,G6Pase)表达的能力影响糖异生26。因此,我们认为betatrophin 可能在糖代谢中促进糖原合成,抑制糖异生。且在 Espes27,28的研究中无论 1 型或 2 型糖尿病患者的 betatro-phin 水平都较健康人群升高,但 Gmezambrosi29却通过研究发现 T2DM 患者的 betatrophin 水平与血糖呈负相关。同时在一 些 小 鼠 实 验 中 也 出 现 相 反 的 结 果30,31,他 们 认 为betatrophin 不会促进小鼠胰岛 细胞增殖,betatrophin 的高表达不会改变餐后血糖浓度和糖耐量,在 Fenzl32的研究中也提出 T2DM 患 者 的 betatrophin 不 直 接 影 响 血 糖,此 外,Espes27认为高血糖本身并不会导致 betatrophin 水平升高,而是 IR 使肝脏分泌 betatrophin 增加。由此可见,betatrophin 与血糖之间的关系还没有达成共识,仍需进一步研究探讨。目前认为,betatrophin 可能是一个重要的血脂代谢开关,血清 betatrophin 水平与甘油三酯(triacylglycerol,TG)呈正相关。脂肪主要以 TG 的形式积聚在 NAFLD 患者的肝脏中33,TG 来源于甘油和游离脂肪酸(free fat acid,FFA)的酯化反应,一旦合成,TG 将进入储存或分泌池。Lee34发现高脂饮食喂养的小鼠的 betatrophin 水平明显升高,高脂血症或脂中毒激活的内质网应激高度诱导了 betatrophin 表达。而脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)是血浆 TG 代谢的关键酶,be-tatrophin 可以通过抑制 LPL 影响脂质代谢。血管生成素样家族目前有 8 个成员,分别被命名为 ANGPTL1-8,其中 betatro-phin(ANGPTL8)与 ANGPTL3 和 ANGPTL4 的关系最为密切,其与 ANGPTL3 氨基酸序列的 NH2末端半部具有22%的同源性,在较短区域与 ANGPTL4 有显著的同源。而除 betatrophin外,所有的血管生成素样蛋白家族成员的 C-末端有一个与血管生成有关的纤维蛋白原样结构域,N-末端有一个或两个与脂质代谢有关螺旋结构域7。Kovrov et al 发现 betatrophin 在与 ANGPTL3 或 ANGPTL4 形成复合物后可以促进 ANGPTL3裂解释放 N 端结构域,而该结构域可抑制 LPL 的活性,导致TG 清除减少,进而使血清 TG 的水平升高。其中 ANGPTL3/ANGPTL8 复 合 物 能 够 增 强 对 LPL 活 性 的 抑 制 作 用,ANGPTL4/ANGPTL8 复合物的活性比单独使用 ANGPTL4 低。另一方面,betatrophin 的表达可调节 TG 代谢,缺乏 betatrophin的小鼠具有更高的 LPL 活性,从而提高 TG 的清除率,而 be-tatrophin 的 过 度 表 达 会 使 TG 水 平 显 著 升 高。此 外,betatrophin 也可以通过自噬过程加强 LDs 的分解代谢来调节肝细胞的脂质代谢8。也有研究发现:维生素 D 受 体(vitamin D receptor,VDR)信号通路可能介导了 betatrophin 在NAFLD 中的作用。在 NASH 患者中,betatrophin 和 VDR 表达升高,而激活的 VDR 又上调 betatrophin 表达,导致人肝细胞中 TG 的积累。同时,随着血清 betatrophin 水平的升高,肝脏脂肪含量逐渐累积,而脂肪含量和 NASH 有相关性,肝脏脂肪含量越高,发生 NASH 可能性就越大20。考虑到肥胖、IR 和脂质代谢之间的相关性,肥胖被认为影响了 betatrophin 的表达。一项动物实验证实了肥胖会使 betatrophin 水平升高4,基于人群的一项研究24也表明肥胖会上调血清 betatrophin水平,且 betatrophin 与 BMI、腰臀比呈正相关。然而,在部分研究中出现了不一样的结果,hong14认为 betatrophin 与肥胖无关,而在 Guo 的研究中超重个体的 betatrophin 水平高于对照组,但肥胖个体的 betatrophin 水平低于超重和对照组。上述研究结果不同的原因可能与疾病并发症相关,这些变量本身可以调节肥胖人群的 betatrophin 水平。2.2 Betatrophin 与 IR IR 是指在正常的血浆胰岛素水平下,靶组织不能产生正常的协同葡萄糖降低反应。肝脏是胰岛素作用的主要靶器官,可调控血糖与脂质的均衡,肝脏 IR 的特征是胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出的能力下降,主要表现为肝糖原合成、肝葡萄糖利用减少。IR 在脂肪毒性、氧化应激和139实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6炎症级联激活中发挥重要作用,是 NAFLD 发病机制的中心环节,是易患 NAFLD 并进展为 NASH 的关键因素之一。在 IR状态下,胰岛素抑制脂肪组织脂解的作用受损,导致 FFA 向肝脏的流出增加。同时,FFA 的氧化受到抑制,继发脂肪细胞释放 FFA 增多,肝脏的 FFA 输入和合成增多,超过了肝脏FFA 输出和分解代谢的速度从而进一步促进肝脂质的积累,而 FFA 的升高又削弱了胰岛素作用于肝脏的能力,导致肝脏IR。此外,IR 作用于脂肪组织,加重脂肪细胞功能障碍,诱导脂肪分解,释放脂肪因子和促炎细胞因子,如 TNF-和 IL-6,有助于维持 IR 状态11。而 betatrophin 可以损害胰岛素敏感性,研究发现6,7由脂饮食诱导的肥胖小鼠易出现 IR,其血清 betatrophin 水平也更高,同时 IR 的诱导剂 S961 可以显著上调 betatrophin 的表达。但 Hong14认为 betatrophin 可能独立于肝脏 IR 参与 NAFLD 的发病机制,betatrophin 升高可能是由于肝脏脂质过多积累所致,而不是 NAFLD 背景下 IR 的激发,同时 Wang 也在研究中得到了相反的结论,其发现缺乏betatrophin 的 IR 小鼠血糖正常,说明 betatrophin 与 IR 无关。经年龄调整后,循环 betatrophin 与胰岛素受试者工作特征(ROC)曲线下面积大小(AUC)相关,但在肝脂降低 45%并伴有 betatrophin 降低后,这种相关性消失13。虽然有研究认为betatrophin 水平与 IR 相关,但目前关于 IR 与 betatrophin 关系的结论尚未一致,betatrophin 与 IR 之间的具体关系及相应的机制还需要进一步研究。2.3 Betatrophin 与肝纤维化 根据“多重打击”学说,环境、氧化应激、IR、炎症、内质网应激、饮食因素等多重因素参与NASH 肝损伤和纤维化发生11。NAFLD 患者持续存在的慢性肝脏损伤可引起一系列反应,如内质网应激,活性氧(reactive oxygen species,ROS)和其他氧化应激相关介质产生等,这将导致肝细胞死亡凋亡,并进一步激活核因子 B(nuclear factor-B,NF-B)和 c-Jun 氨基末端激酶(C-Jun N-terminal kinase,JNK)通路,使肝星状细胞(hepatic stellatecell,HSC)产生大量细胞外基质引起肝纤维化。通过小鼠实验发现 betatrophin 可加速高脂饮食(high fat diet,HFD)诱导的 NAFLD 相关肝纤维化,血清 betatrophin 水平可能是肝纤维化潜在的特异性诊断标志物,而 betatrophin 可能是肿瘤坏死因子-(Tumor necrosis factor-,TNF-)和转化生长因子(Transforming growth factor,TGF)相互调控的关键连接基因。其中 HFD 中的脂肪酸会上调肝脏 betatrophin 的表达,从而促进炎症因子 TGF1 的表达和分泌,分泌的 TGF1 反过来促进 betatrophin 的表达,而 betatrophin 通过与白细胞免疫球蛋白样受体亚家族 B 成员2(leukocyte immunoglobulin-like re-ceptor subfamily B member 2,LILRB2)受体相互作用,激活HSCs,诱导细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated proteinkinases,ERK)信号,促进肝纤维化的基因表达。同时,血清betatrophin 水平升高会进一步增加血清 TG 水平,促进进展为NASH34。然而在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的炎症模型中,细胞内 betatrophin 通过促进 kappa B 抑制因子激酶(inhibitor of kappa B kinase,IKK)的选择性自噬降解,负调控 NF-B 的激活,从而避免过度炎症反应。同时,Cengiz etal19发现在 NAFLD 中,血清 betatrophin 水平与肝纤维化和炎症反应相关,轻度肝纤维化组血清 betatrophin 水平高于显著肝纤维化组。但在该研究中提示 NAFLD 患者的血清 betatro-phin 水平低于正常人群,因此,炎症反应可促进 betatrophin 的表达,其中循环中的 betatrophin 升高会进一步诱导肝纤维化,而细胞内的 betatrophin 升高可能阻止 NF-B 的激活(即抗炎作用),同时在肝纤维化过程中可能有其他影响 betatrophin 表达的因素,这需要更多相关的临床研究来验证。也有研究发现血清 betatrophin 水平随 NAFLD 患者病情严重程度加重而升高,并可反映肝硬化严重程度,可能可作为评估 NAFLD 严重程度的非侵入性指标18,20,这将有利于临床更好地明确并监测疾病所处阶段及进展,进一步改善对 NAFLD 患者的临床治疗及预后管理。2.4 Betatrophin 与 HCCHCC 的发病率逐年上升,目前是我国第四大最常见的癌症与第二大癌症死亡原因。HCC 是原发性肝癌最常见的组织学类型,其主要病因包括乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HCV)慢性感染、酒精性肝病和 NAFLD。目前,糖尿病和肥胖已经被确定为 HCC 的独立危险因素。NAFLD 患者 HCC 发病率为 0.29 0.66,危险因素包括隐源性肝硬化、MetS 和T2DM2,虽然其发生机制仍部分不清楚,也有学者认为 IR、氧化应激、细胞凋亡、铁超载以及炎症是 NAFLD 发展为肝癌的主要机制。而在糖尿病、肥胖以及 MetS 患者中,血清 betat-rophin 水平明显升高,且随着糖尿病和肥胖的患病率增加,NASH 的发病率以及与其相关的肝硬化和 HCC 的发病率也会增加。目前有研究发现 betatrophin 通过影响 Wnt 信号通路两个关键调节因子-连环蛋白(-catenin)和 Wnt 抑制因子1(Wnt inhibitory factor-1,WIF-1)的 mRNA 表达抑制肝癌细胞株 HepG2 的增殖21,35。但也有研究认为 betatrophin 是通过影响纤维化和肝硬化进展间接促进 HCC 的发生。所以关于 betatrophin 水平与 NAFLD 导致的 HCC 之间的关系我们需要更多的样本量进行进一步的探讨。【参考文献】1Diehl AM,Day C.Cause,pathogenesis,and treatment of nonalco-holic steatohepatitis.N Engl J Med,2017,377(21):2063-2072.2中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,中国医师协会脂肪性肝病专家委员会.非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018 年更新版).实用肝脏病杂志.2018,21(02):177-186.3Ren G,Kim JY,Smas CM.Identification of RIFL,a novel adipo-cyte-enriched insulin target gene with a role in lipid metabolism.Am J Physiol Endocrinol Metab,2012,303(3):334-351.4Zhang R.Lipasin,a novel nutritionally-regulated liver-enrichedfactor that regulates serum triglyceride levels.Biochem Biophys ResCommun,2012,424(4):786-792.5Quagliarini F,Wang Y,Kozlitina J,et al.Atypical angiopoietin-like protein that regulates ANGPTL3.Proc Natl Acad Sci U S A,239实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.62012,109(48):19751-19756.6Yi P,Park JS,Melton DA.Betatrophin:a hormone that controlspancreatic cell proliferation.Cell,2013,153(4):747-758.7Fu Z,Yao F,Abou-Samra AB,et 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