AMPK_mTOR信号通路交叉调控在动物细胞营养代谢的作用.pdf

中国饲料2023 年第 17 期综述基金项目院 黑龙江省农业科学院院级课题应用研发类项目渊2021YYYF007冤曰 齐齐哈尔市科技计划创新激励项目渊CNYGG-2023021冤曰国家现代农业渊肉牛牦牛冤产业技术体系资助渊CARS-37冤曰中国科学院亚热带农业生态研究所黄瑞林科学家工作室曰刘娣野头雁冶团队工作站作者简介院赵金波袁男袁博士袁助理研究员袁E-mail院zhaojin鄄#共同第一作者院刘盈序袁女袁E-mail院*通讯作者院韩永胜袁男袁研究员袁E-mail院AMPK/mTOR信号通路交叉调控在动物细胞营养代谢的作用赵金波1袁3#袁 刘盈序3#袁 黄合特3袁 李伟1袁 高圣玥1袁 宋岩1袁宋雪莹1袁 王佳辉1袁 付龙1袁 张志彬2袁 李兆华2袁 韩永胜1*渊1.黑龙江省农业科学院畜牧兽医分院袁黑龙江齐齐哈尔 161005曰2.吉林省农业科学院袁吉林长春 130119曰3.云南农业大学动物科学技术学院袁云南昆明 650201冤DOI院10.15906/11-2975/s.2022090035-06摘要 野信号通路冶指的是将细胞外分子信号经过细胞膜传递到细胞内发挥一系列生物效应的酶促反应遥 众所周知袁经典信号通路在调节动物能量代谢平衡中发挥着重要作用袁哺乳动物雷帕霉素靶蛋白渊mTOR冤作为细胞营养感受和能量代谢的调节因子袁在调控细胞新陈代谢和细胞周期生长中起着重要角色袁它是糖类尧脂肪和蛋白质等机体三大营养素代谢枢纽的信号分子袁mTOR 信号通路能够感知细胞的营养与能量状态袁进而通过下游的效应器袁调节动物细胞能量代谢过程以适应环境的变化遥 本文系统总结了 mTOR 信号和腺苷酸活化蛋白激酶渊AMPK冤信号通路在细胞内交互调控细胞营养代谢的机制以及 mTOR 介导能量尧脂肪和蛋白质代谢调控互作网络机制袁意旨在为优化动物饲粮能源结构的合理利用提供技术参考遥关键词 AMPK/mTOR 信号通路曰优化饲粮能源结构曰动物细胞曰分子代谢机制中图分类号 S811.3文献标识码 A文章编号 1004-3314渊2023冤17-0001-06线粒体是细胞能量代谢的重要细胞器袁 是真核生物进行氧化磷酸化产生 ATP 主要部位袁糖类尧脂肪和蛋白质代谢产生 ATP 的主要场所渊Fogg等袁2011冤遥 近些年来研究发现袁细胞代谢平衡调控是由与之相关的信号通路所介导的调控网络袁主要的关键信号网络研究集中在 mTOR 信号通路与AMPK 信号通路协同调节的网络机制袁 这两个信号通路能够接受环境尧 生长因子和营养水平的外源信号袁激活该信号通路上下游基因和蛋白袁 启动动物营养代谢网络袁 进而维持动物能量平衡稳态调节渊肖昊等袁2015冤遥 mTOR 和 AMPK 两条重要的信号通路在动物细胞代谢调控中发生交叉调控袁形成复杂的信号转导网络系统袁 进而改变细胞内重要信号转导分子的构象袁 促进涉及动物细胞营养代谢的信号转导分子复合物的形成或降解袁最终引发动物特定基因的表达袁 引发靶细胞的生物学效应遥 因此本文系统总结了 mTOR 和 AMPK 信号通路在调控动物细胞代谢平衡机制和二者介导的能量尧脂肪和蛋白质调控的作用机制袁意旨为优化动物饲粮营养结构的合理利用提供技术参考遥1mTOR 和 AMPK 信号通路交互调控1.1AMPK/mTOR 结构特征和存在形式哺乳动物雷帕霉素蛋白渊mTOR冤是一种进化保守的丝氨酸和苏氨酸蛋白酶 渊周秀等袁2018冤袁 主要由mTOR 复合物 1 渊mTORC1冤 和 mTORC 复合物 2渊mTORC2冤组成渊Couso 等袁2016冤袁具有调控动物细胞生长尧代谢尧增殖的重要功能渊闵彦等袁2014冤袁mTORC1 是由 mTOR 与 Raptor 和 mLST8 三种蛋1中国饲料2023 年第 17 期白组成对雷帕霉素敏感的复合物袁 该复合物执行调控蛋白合成和感受细胞能量代谢的重要调节因子 渊 Condon 等袁2019冤袁mTORC2 是由 mTOR 与Rictor 和 mLST8 三种蛋白组成的对雷帕霉素耐受的复合物渊Liu 等袁2010冤袁该复合物执行细胞极性和生长空间的调节功能渊Fu 等袁2020冤遥 mTOR 信号通路上下游转导分子能够感应能量状态袁 并调控细胞的新陈代谢和细胞周期进程遥 结节性硬化复合物 1 和 2渊TSC1/2冤是 mTOR 信号通路上游信号负调控因子袁 通过将有活性的 GTP 结合的Rheb 转化为无活性的 GDP 结合形式袁 从而负调控 mTORC1渊Deng袁2019冤遥TSC 复合物可以传递许多刺激 mTOR 信号通路上游分子袁主要包括胰岛素尧生长因子和胰岛素样生长因子 1袁激活 PI3K/Akt 和 LKB1-AMPK-TSC1/2 上游通路袁以适应环境变化尧营养匮乏的机体状况袁维持细胞代谢的稳态平衡遥 而 mTOR 信号通路下游传导分子主要包括真核细胞起始 4E 结合蛋白 1渊4E-BP1冤和核糖蛋白 S 激酶 1渊p70S6K冤袁这两个效应器能够调控mRNA 转录和蛋白质翻译遥腺苷酸激活蛋白激酶 渊AMPK冤 属于 SNF1/AMPK 蛋白家族袁是一种高度保守的蛋白激酶渊Li等袁2019冤袁它是动物营养代谢的主要调控枢纽袁其活性受细胞中 AMP/ATP 比值的精准调控袁能够激活分解代谢通路袁促进线粒体合成更多的 ATP袁抑制合成代谢通路袁维持细胞能量稳态平衡遥在营养匮乏情况下袁AMPK 是抑制细胞生长的代谢关卡袁抑制 mTORC1 调控自噬信号通路上蛋白 Atg1尧Atg13 和 Atg17 表达渊Mizushima 等袁2008冤遥 AMPK激活 ULK1袁抑制 mTORC1袁引起细胞自噬袁保证了细胞代谢有充足的代谢物袁 维持了线粒体自噬和线粒体稳态平衡渊Kim 等袁2011冤遥1.2线粒体自噬稳态调节线粒体自噬信号通路也受 AMPK/mTOR 协同调节袁自噬调节又称域型细胞程序性死亡袁 是细胞在自噬相关基因的调控下袁 利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质袁不仅帮助维持动物体稳态袁也与个体生长发育尧分化与衰老密切相关遥细胞自噬发生的过程主要包括 4 个阶段院 自噬诱导阶段尧 自噬成核阶段尧自噬体延伸阶段尧自噬体成熟阶段和自噬体裂解阶段 渊Russell 等袁2011冤遥 AMPK 激活和 mTOR抑制的相互作用下激活自噬启动激酶渊ULK1冤渊Moscat 等袁2011冤遥有研究证明袁mTORC1 可以通过刺激 PGC-1琢尧SREBP1/2 和 HIF1琢 等线粒体自噬相关转录因子控制能量代谢遥 研究发现 mTORC1被抑制 12 h 后袁 未发现 PGC-1琢 和 HIF1琢 损害线粒体功能袁 因此可以推断 mTORC1 依赖的线粒体相关 mRNA 翻译变化先于转录水平调控遥2AMPK/mTOR 信号通路介导的动物能量代谢2.1AMPK/mTOR 信号通路介导能量代谢的互作机制mTOR 作为糖类尧 脂肪和蛋白质动物机体三大营养物质代谢枢纽的重要信号分子袁mTORC1 能够激活缺氧诱导因子 1琢 渊HIF-1琢冤袁促进糖酵解相关基因 mRNA 表达而合成葡萄糖袁进而参与调控能量代谢遥当动物体葡萄糖缺乏时袁AMPK 信号通路被激活袁 从而抑制 mTOR 信号通路阻碍合成蛋白质 渊Bolster 等袁2002冤遥 体外培养奶牛乳腺上皮细胞袁AMPK 能够通过抑制 mTOR信号通路活化袁 抑制酪蛋白的合成 渊Burgos 等袁2013冤袁母晓佳等渊2022冤研究体外培养奶牛上皮细胞袁 探讨葡萄糖和泌乳相关激素对其酪蛋白形成的影响袁发现组合添加葡萄糖尧雌激素和催乳素的添加量分别为 14.0 mmol/L尧100 ng/mL 和 200 ng/mL时对 BMECs 酪蛋白合成的促进效果最佳曰葡萄糖和催乳素组合添加对酪蛋白合成的影响最大遥 其原理在于葡萄糖和雌激素存在着协同关系袁 葡萄糖作为信号分子通过 AMPK/mTOR 信号通路调控酪蛋白转录和翻译过程遥 肖浩等渊2019冤用不同浓度精氨酸 渊100尧350 滋mol/L冤 和雷帕霉素渊RAP冤渊0尧10 nmol/L冤 培养猪上皮细胞 72 h 后袁 在含100 滋mol/L 或 350 滋mol/L Arg 的培养基中添加10 nmol/L RAP 极显著降低了糖酵解过程中相关酶的 mRNA 相对表达量袁包括己糖激酶尧丙酮酸脱氢酶尧磷酸烯醇式丙酮酸激酶尧柠檬酸合酶和异柠檬酸脱氢酶渊P 约 0.01冤袁同时显著降低了脂肪酸代谢过程中脂肪酸合成酶和肉碱棕榈酰转移酶的mRNA 相对表达量渊P 约 0.05冤袁这样结果也表明抑制 mTOR 信号通路显著抑制了细胞呼吸代谢袁mTOR 信号通路是精氨酸调控猪肠道上皮细胞能量代谢的主要通路遥2.2靶向转录因子 PGC1琢 能量代谢调节机制AMPK 信号通路靶向转录因子 PGC1琢 是目前研2中国饲料2023 年第 17 期究能量代谢的关键调节因子渊王慧婷等袁2020冤袁在肝脏代谢方面袁动物机体从进食状态到禁食状态袁肝脏代谢会发生很大变化袁禁食后肝脏中 PGC1琢的 mRNA 表达量极剧提升 渊Rowe 等袁2014冤袁PGC1琢 能够直接靶向肝脏转录共激活因子如HNF4琢尧PPAR琢尧GR尧FOXO1尧FXR 和 LXR袁 开启动物机体禁食后的所有代谢反应渊Rui 等袁2014冤遥在骨骼肌代谢方面袁PGC1琢 一方面通过增加脂肪酸氧化水平而暂停葡萄糖氧化进而调控肌肉的能量代谢渊Halling 等袁2020冤袁另一方面袁可以通过抑制葡萄糖氧化来增加糖原的储备袁 从而为骨骼肌运动收缩提供能源准备渊Cao 等袁2014冤遥 AMPK 信号通路另外一个靶向转录因子是缺氧诱导因子1琢渊HIF1琢冤和组蛋白去乙酰化酶渊HDACs冤袁研究发现袁MBH 神经元 HIF1琢 的缺失导致小鼠血清中胰岛素含量显著增加袁 小鼠胰岛素的水平与体重变化呈正相关袁HIF1琢 的缺失会导致下丘脑对葡萄糖敏感性降低袁小鼠食欲增加渊艾孜买提等袁2021冤遥 Catania渊2011冤发现在外周代谢相关组织中袁mTORC1 通路具有重要的功能袁从调节肌肉中的氧化代谢袁到水的分化和 B 细胞依赖性胰岛素分泌都起着一定的作用遥并且在胰岛素循环尧瘦素和营养水平增加的反应中袁mTORC1 通路会出现下调和在外周组织中的过度活跃遥 HDACs 会结合FOXO 转录因子并促进其乙酰化袁 进而增加了编码葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶糖异生相关基因的表达渊Mihaylova 等袁2011冤遥3AMPK/mTOR 信号通路介导的动物脂类代谢3.1AMPK/mTOR 信号通路介导脂类代谢相关转录因子动物脂类代谢受 AMPK/mTOR 信号通路 的 直 接 调 控 渊Wang 等 袁2020冤袁mTORC1 和AMPK 的下游调控因子过氧化酶增殖物激活受体渊PPARr冤渊Diniz袁2019冤袁 在细胞中促进脂肪的生成袁mTOR 信号通路被激活袁促使 4EBP1 磷酸化袁增加 PPARr 翻译袁进而促使脂肪合成尧脂肪细胞分化及影响脂肪细胞稳定渊陈兴勇等袁2022冤遥有研究表明抑制剂 T0070907 对鸡成纤维细胞 cP鄄PAR酌 的表达起到促进作用渊王宇祥等袁2020冤袁给母鸡注射雌二醇可以上调肝脏中 PPAR酌 基因的表达渊任俊晓袁2017冤袁增加脂肪酸和甘油三脂的合成遥 饲料中添加棕榈油和共轭亚油酸可以下调PPAR酌 基因表达水平袁 减少腹脂的沉积渊Moraes等袁2016冤遥这些研究也证明了 PPAR酌 是目前研究脂质代谢的热点袁 可以作为调控腹脂沉积的标志基因袁用于高效选种遥 而 AMPK 作为乙酰辅酶 A羧化酶和 HMG 辅酶还原酶的上游酶袁 这些酶一般都是脂肪酸和胆固醇合成过程中的限速酶袁通过激活 AMPK 信号通路抑制下游靶基因来减少脂肪合成效率渊Zhao 等袁2019冤遥 AMPK 信号通路上的调控脂肪合成的关键转录因子是脂肪生成转录因子渊SREBP1冤袁有研究表明袁SREBP1 是介导脂肪代谢的主要调控因子 渊Li 等袁2011冤袁AMPK 通过磷酸化乙酰辅酶 A 羧化酶渊ACC1 和 ACC2冤袁同时也磷酸化 SREBP1 进一步调控脂肪代谢渊Liu 等袁2019冤袁此外袁AMPK 也可以调控葡萄糖敏感转录因子渊ChREBP冤磷酸化袁从而与 SREBP1 一起交叉调控脂质代谢的相关基因的表达 渊Balamurugan 等袁2022曰 Agius 等 袁2022冤遥同 样 袁SREBP1 作 为mTORC1 信号通路的下游分子袁mTORC1 激活后可以增加 SREBP1 的蛋白表达水平袁还可以诱导内质网应激和未折叠蛋白应答袁从而促进 SREBP1 高尔基体内剪切修饰袁 促进脂肪的合成 渊Bakan 等袁2012冤遥 这也证明了 AMPK/mTOR 信号通路协同完成动物机体细胞脂肪分解代谢和脂肪的合成代谢袁从而维持动物机体能量代谢的稳态调节遥体内研究表明袁mTORC1 下游的核糖体蛋白S6 激酶 beta-1渊S6K1冤可以通过固醇调节元件结合蛋白渊SREBPs冤调节脂肪生成和脂质合成遥S6K1也被证明涉及胚胎干细胞向早期脂肪细胞祖细胞分化的过程 渊Lefterova 等袁2014曰Le Bacquer 等袁2007冤遥 研究表明袁mTORC1 复合体组成蛋白质DEPTOR 过表达会促进白色脂肪生成和脂质合成渊Laplante 等袁2012冤遥 RAPTOR 敲除的间充质干细胞显示出脂肪生成能力下降袁 而形成成骨细胞能力提升的现象遥 同时袁在野生型和 RAPTOR 敲除鼠应对长期冷诱导和交感神经刺激的研究中显示袁野生型小鼠出现米色脂肪数量增加袁UCP1 表达量升高的现象袁验证了 RAPTOR 正调控米色脂肪生成和产热的作用渊Lee 等袁2016冤遥 mTORC1 特异性抑制剂雷帕霉素也会阻碍白色脂肪棕色化和UCP1 表达袁并且脂肪组织的颜色变浅渊Tran 等袁2016曰Liu 等 2016冤遥因此袁推测雷帕霉素可能抑制3中国饲料2023 年第 17 期了 mTORC1 中的 RAPTOR袁从而发挥减少白色脂肪组织中米色脂肪数量和 UCP1 表达量的作用遥3.2miRNA 靶向调控脂类代谢一些 miRNA可以通过 mTOR 通路调控脂肪生成和脂质合成遥有研究表明袁miR-103 过度表达可以促进 mTOR和 S6K1 磷酸化袁 从而解除了肌细胞特异性增强因子 2D渊MEF2D冤抑制脂肪生成的作用渊Li 等袁2015冤遥 这也解释了 miR-103 过表达能促进PPAR-酌 的 mRNA 和蛋白质表达水平袁 促进猪前脂肪细胞分化和脂质合成的研究结果渊李美航等袁2012冤遥 在小鼠和人类的棕色脂肪细胞分化过程中袁 始终观察到 miR-199a-3p 的表达模式下降遥双荧光素酶报告研究表明袁miR-199a-3p 直接靶向 mTOR 基因的 3UTR袁 确认了 mTOR 作为miR-199a-3p 的直接靶点袁 抑制棕色脂肪细胞分化和产热渊Gao 等袁2018冤遥 总之袁随着非编码 RNA受到越来越多的关注袁将来对非编码 RNA 的研究会越来越受到重视遥4AMPK/mTOR信号通路介导的动物蛋白质代谢4.1蛋白质代谢上下游调控因子mTOR 信号通路介导的动物蛋白质代谢分为上游调控和下游调控袁上游调控因子主要有 PI3K尧蛋白激酶 B尧结节性硬化复合物蛋白 1/2渊TSC1/TSC2冤和 RAS 蛋白脑组织同源类似物渊Rheb冤袁下游调控因子主要有核糖体蛋白 S6 激酶 1渊S6K1冤和真核生物起始因子 4E 结合蛋白 1渊4EBP1冤袁这两个蛋白质代谢重要调控因子袁也是 mTOR 信号通路的下游信号分子渊Yang 等袁2007冤遥4.2AMPK/mTOR 信号通路调控蛋白质代谢的机制饲粮氨基酸水平尧 蛋白质水平都会引起mTORC1 活性改变袁激活后的 mTORC1 通过磷酸化 S6K1 和 4E-BP1 通路而影响转录调控袁从而对蛋白质合成的转录起始起到调控作用渊Suryawan等袁2008冤遥 张静静等渊2021冤利用低蛋白日粮添加蛋白酶饲喂肉鸡袁检测 mTOR 信号通路下游调控基因的表达情况袁 发现低蛋白日粮中添加蛋白酶组的核糖体蛋白 S6 激酶 1 和真核翻译起始因子4E 结合蛋白 1渊4E-BP1冤基因的表达量显著高于低蛋白质组袁 这也提示低蛋白日粮中添加蛋白酶能够提高 mTOR 信号通路上相关基因表达袁促进蛋白质合成代谢袁增加骨骼肌蛋白质的合成遥罗钧秋渊2011冤研究发现袁日粮氨基酸模式不同引起机体内分泌机能和氨基酸流通状态产生差异袁 进一步通过细胞蛋白质合成代谢 mTOR 途径和泛素-蛋白酶蛋白降解途径渊UPP冤袁实现不同蛋白源对蛋白质代谢过程进行调控遥 以上结果也证实日粮氨基酸供应模式会显著影响 AMPK/mTOR 信号通路介导的蛋白质代谢过程遥5小结与展望动物机体代谢平衡的调控是由多个与之相关的信号通路所介导的袁 其中 mTOR 作为糖类尧脂肪尧 蛋白质等机体三大营养素代谢枢纽的信号分子袁能够整合和接收饲粮营养水平尧环境压力等因素对细胞的刺激袁 通过该信号通路上下游调节因子袁从而调控细胞的新陈代谢和细胞增殖尧生长遥同时 AMPK 协同 mTOR 促进分解代谢通路和合成代谢通路的动态平衡袁 保证细胞代谢的营养供应袁维持动物机体细胞自噬和线粒体稳态平衡遥因此袁 研究 AMPK/mTOR 信号通路交叉调控动物营养代谢的网络机制袁一方面袁要着重从系统角度出发探索外源营养素和活性因子及其组合效应对AMPK/mTOR 信号通路上下游效应因子的调控作用袁也可以从表观遗传修饰角度入手袁研究营养活性物质对组蛋白修饰尧 染色质重塑等方面的作用机理袁 意旨在为优化动物饲粮能源结构的合理利用提供技术参考遥 另一方面袁 也可以从非编码RNA 介导调控糖类尧脂肪和蛋白质的靶基因的调控机制进行深入研究袁意旨在为 miRNA 作为新型外源饲料添加剂的应用提供理论参考遥参考文献1 艾孜买提袁单玮碧.下丘脑内侧基底部神经元 HIF1琢 缺失对小鼠体重和糖代谢的影响J.中国医药导报袁2021袁18渊15冤院13 16.2 陈兴勇袁郭立平袁张成袁等.过氧化物酶增殖物激活受体 酌 参与鸡脂质代谢调控的机理J.中国家禽袁2022袁42渊07冤院1 5.3 李美航袁仇杨袁刘帅袁等.过表达 miR-103 促进猪前体脂肪细胞分化J.生物工程学报袁2012袁28渊8冤院 927 9364 罗钧秋.猪饲粮不同来源蛋白质营养代谢效应的比较研究D.四川农业大学袁2011.5 闵彦袁牛爱军袁王开森袁等.雷帕霉素蛋白信号通路组成及对树突状细胞功能调节J.中国医学导报袁2014袁11渊14冤院165 168.6 母晓佳袁李大彪袁孙梅袁等.葡萄糖和泌乳相关激素组合添加对奶牛乳腺上皮细胞酪蛋白合成影响 J.动物营养学报袁2022袁34院6072 6087.7 任俊晓.雌激素处理鸡肝脏转录组分析及候选基因受雌激素4中国饲料2023 年第 17 期调控的分子机制研究D.河南农业大学袁2017.8 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Sciences袁Changchun袁Jilin Province 130119袁China曰3.Faculty of Animal Science and Technology袁Yunnan Agricultural University袁Kunming袁Yunnan Province 650201袁China冤Abstract野Signaling pathway冶 refers to enzymatic reactions that transmit signals from extracellularmolecules across the cell membrane to exert a series of biological effects inside the cell.As is known to all袁classic signaling pathways in regulating animal plays an important role in energy metabolism balance袁mTORas cell nutrition feeling and the regulation of energy metabolism factor袁the regulation of cell metabolism袁cellcycle growth plays an important role袁it is the bodys three major nutrients such as carbohydrate袁fat andprotein metabolism hub of signal molecules袁MTOR signaling pathway can sense the nutritional and energystatus of cells袁and then regulate the energy metabolism process of animal cells to adapt to environmentalchanges through downstream effectors.In this paper袁the mechanism of mTOR signaling and AMPK signalingpathway in the intracellular interaction regulation of energy metabolism and the mechanism of mTORmediating the interaction network of energy袁fat and protein metabolism regulation were systematicallysummarized袁aimed to provide technical reference for optimizing the rational utilization of animal diet energystructure.Key words AMPK/mTOR signaling pathway曰optimize the energy structure of diets曰animal cells曰molecular metabolic mechanismtivity J.Journal of Biological Chemistry袁2010袁285 渊49冤院38362 38373.40 Mihaylova M袁Vasquez D S袁Ravnskjaer K袁et al.Class 域a his鄄tone deacetylases are hormone-activated regulators of FOXO andmammalian glucose homeostasisJ.Cell袁2011袁145渊4冤院607 621.41 Mizushima N袁Levine B袁Cuervo A袁et al.Autophagy flights dis鄄ease through cellular self-digestion J.Nature袁2008袁451 渊7182冤院1069 1075.42 Moraes M L袁Ribeiro A M袁Santin E袁et al.Effects of conjugatedlinoleic acid and lutein on the growth performance and immune re鄄sponse of broiler chickens J.Poultry science袁2016袁95 渊2冤院 237 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