1例免疫检查点抑制剂致药物肝损伤患者开展抗结核治疗的药学实践.pdf

DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-00121 例免疫检查点抑制剂致药物肝损伤患者开展抗结核治疗的药学实践*1张 倩*2，方诗容，王亚力*3汕头大学医学院第一附属医院，广东 汕头 515041【摘要】目的：分析免疫检查点抑制剂致药物肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）患者开展抗结核治疗的药学监护过程，为临床合并 DILI 患者的抗结核治疗提供参考。方法：一食管下段鳞癌术后患者在开展第二疗程化学治疗期间谷丙转氨酶（385.47 U/L）、碱性磷酸酶（456.59 U/L）和总胆红素（156.17 mol/L）水平异常升高，表现为混合型重度肝损伤；其间，患者又出现咳嗽、咳痰和发热（39）等症状，并且痰涂片检出抗酸杆菌（），结合胸部 CT 检查结果，考虑为双肺继发性肺结核，临床药物建议启动抗结核治疗。结果：患者出现肝损伤后，临床药师考虑为化疗药物所致（帕博利珠单抗的 RUCAM 评分为 6 分，紫杉醇和卡铂分别为 5 分和 4 分），但并未停用，而是在异甘草酸镁基础上加用丁二磺酸腺甘蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱、甲泼尼龙进行保肝治疗，然而肝损伤指标仍在加重，遂停用了所有有潜在肝损伤风险的药物；随后在开展抗结核治疗时，考虑到当前患者肝损伤的情况，医生采纳了临床药师的建议，先选用乙胺丁醇、左氧氟沙星、链霉素等肝损伤风险小药物；其间患者肝损伤指标持续改善，遂又加用异烟肼，并将链霉素改为了利奈唑胺；1 个月后，患者肝功能正常。结论：面对患者需要在发生重度混合型 DILI 情况下开展抗结核治疗，临床药师利用自己专业知识，结合相关文献报道，协助医生成功地在治疗患者DILI 的同时开展了抗结核治疗，保障了患者的生命健康。【关键词】免疫检查点抑制剂；帕博利珠单抗；药物性肝损伤；抗结核治疗；药学监护；临床药师【中图分类号】R 97；R 52【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1066-05Pharmaceutical Practice of Anti-Tuberculosis Treatment in One Patient withDrug-Induced Liver Injury Caused by Immune Checkpoint Inhibitors*1ZHANG Qian*2,FANG Shi-rong,WANG Ya-li*3The First Affiliated Hospital of Shantou University Medical College,Shantou Guangdong 515041,ChinaABSTRACTObjective:To analyze the pharmaceutical care process of anti-tuberculosis treatment for the patientwith drug-induced liver injury(DILI)caused by immune checkpoint inhibitors,and provide reference for clinical anti-tuberculosis treatment of patients with DILI.Methods:One patient with lower esophageal squamous cell carcinoma aftersurgery showed abnormally elevated levels of alanine aminotransferase(385.47 U/L),alkaline phosphatase(456.59 U/L)and total bilirubin(156.17 mol/L)during the second course of chemotherapy,with the manifestation of mixed typesevere liver injury;during the period,the patient developed symptoms such as cough,expectoration,and fever(39C),and acid-fast bacilli(+)were detected in the sputum smear.Combined with the chest CT examination results,thepatient was considered to have secondary pulmonary tuberculosis in both lungs.It was recommended to initiate anti-tuberculosis treatment with drugs.Results:After the patient developed liver injury,the clinical pharmacist consideredthat it was caused by chemotherapy drugs(the RUCAM scores of pembrolizumab,paclitaxel and carboplatin were 6,5,and4respectively),butthedrugswerenotdiscontinued.Thepatientreceivedhepatoprotectivetreatmentwithadenoglycinebutanesulfonate,polyene phosphatidylcholine,and methylprednisolone on the basis of magnesium isoglycyrrhizinate,however,the liver injury indicators continued to worsen,so all drugs with potential risks of liver injury were discontinued;subsequently,when carrying out anti-tuberculosis treatment,taking into account the patients current liver injury,thedoctor adopted the clinical pharmacists suggestion and used drugs with a low risk of liver injury such as ethambutol,levofloxacin,and streptomycin;during this period,the patients liver injury indicators kept improving;and then isoniazidwas added and streptomycin was changed to linezolid;one month later,the patients liver function returned to normal.【基金项目】*12021 年广东省科技专项资金（“大专项任务清单”）项目（编号：210716096900467）【作者简介】*2张倩（1987），女，主管药师【通信作者】*3王亚力（1984），女，副主任医师【电子邮箱】抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)张 倩，等.1 例免疫检查点抑制剂致药物肝损伤患者开展抗结核治疗的药学实践1066药物是导致肝损伤发生的重要因素，据统计，约 1 100 种药物可能会导致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI），严重者可致急性肝衰竭甚至死亡1。在我国，引起肝损伤的常见药物有中药/膳食补充剂、抗结核药物、抗肿瘤药物和免疫调节剂等2-3。当患者因接受免疫检查点抑制剂治疗而出现 DILI 时，再启动抗结核药物治疗，对肝脏的损害会进一步加重，导致后续用药难度增大，从而影响到肿瘤和结核病的治疗效果，甚至危及生命。基于此，笔者对 1 例免疫检查点抑制剂致 DILI 患者开展抗结核治疗的药学监护过程进行了，以期为临床合并 DILI 患者的抗结核治疗提供参考。现报告如下。1临床资料患者，男，64 岁，因“食管下段鳞癌术后 2 月余”于 2023 年 5 月 11 日入院。该患者曾于 2023 年3 月 6 日因“食管下段鳞癌”入院行胸腹腔镜联合食管癌根治术，术后辅以“白蛋白紫杉醇 390 mg卡铂 400 mg帕博利珠单抗 200 mg”方案，于 2023 年4 月 20 日行第一疗程治疗，同时辅以制酸、护肝、止吐、营养支持、骨髓保护等对症治疗，过程顺利。当前患者准备开始第二疗程治疗。患者自发病以来，精神疲倦、胃纳差，睡眠一般，大小便正常，体质量无明显下降。患者否认高血压、糖尿病、冠心病等病史，饮酒史 30 余年，吸烟史 40 余年，现未戒烟。入院诊断为：（1）手术后恶性肿瘤化疗（食管下段鳞状细胞癌术后，IVA 期（pT3N3MOG2H1）；（2）慢性萎缩性胃炎（伴糜烂）；（3）肺气肿；（4）多发结肠息肉；（5）左侧单纯性肾囊肿；（6）前列腺钙化灶。入院查体示：身高 168 cm，体质量 60 kg，体温36.5，心率 64 次/min，呼吸频率 18 次/min，血压93/67 mmHg（1 mmHg0.133 kPa）；左颈部、右胸部及腹部可见手术疤痕；双侧锁骨上淋巴结未扪及明显肿大；胸廓无畸形，双侧肋间隙无明显增宽或变窄，双侧语音震颤无明显增强或减弱，双肺叩诊呈清音，双肺听诊呼吸音粗，双肺未闻及明显干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。胸部和腹部 CT 增强提示：食管中下段符合食管癌改变，胃腔充盈差、胃底壁增厚；肺气肿，双下肺少许炎症，部分纤维增殖钙化灶，建议复查。左肾小囊肿，前列腺钙化灶，盆腔少量积液。2治疗过程与药学监护入院后完善血常规、生化、心电图指标检查，无特殊禁忌，于 5 月 12 日行第二疗程化疗免疫治疗，同时予异甘草酸镁（30 mL，q24h，静脉滴注）、艾普拉唑（10 mg，q24h，静脉滴注）、昂丹司琼（8 mg，q8h，静脉推注）、曲拉西利（367 mg，q24h，静脉滴注）以减少化疗药物带来的不良反应。患者于 5 月 15 日开始出现全身乏力、精神疲倦加重、胃纳差。血常规示：白细胞计数为 8.22109/L、中性粒细胞百分比为 61.8%、C 反应蛋白为18.9 mg/L。生化检查示：血肌酐水平为 94.2 mol/L、尿酸为 206.79 mol/L、谷丙转氨酶为 385.47 U/L、谷 草 转 氨 酶 为 216.07 U/L、谷 氨 酰 转 肽 酶 为1 228.27 U/L、碱性磷酸酶为 456.59 U/L、总胆红素为 156.17 mol/L、直接胆红素为 111.82 mol/L、间接胆红素为 44.35 mol/L、凝血功能正常。临床药师会诊，考虑为化疗药所致肝损伤，建议在原护肝药基础上加用丁二磺酸腺甘蛋氨酸（0.5 g，q12h，口服）、多烯磷脂酰胆碱（10 mL，q24h，静脉滴注）、甲泼尼龙（80 mg，q24h，静脉滴注，逐渐减量）治疗。治疗后患者的肝酶和胆红素水平仍持续上升，肝功能检查示：谷丙转氨酶 771.61 U/L、谷草转氨酶 423.57 U/L、谷氨酰转肽酶 1 893.69 U/L、碱性磷酸酶 746.07 U/L、总胆红素 613.95 mol/L、直接胆红素 424.92 mol/L、间接胆红素 189.03 mol/L；血浆凝血酶原时间轻度延长 15.2 s，其余正常。5 月23 日，临床药师建议将丁二磺酸腺苷蛋氨酸口服改为静脉滴注（0.5 g，q12h），同时停用所有有潜在肝损伤风险的药物。5 月 31 日起，患者的各项指标逐步好转，生化检 查 示：谷 丙 转 氨 酶 262.96 U/L、谷 草 转 氨 酶187.74 U/L、谷氨酰转肽酶 791.35 U/L、碱性磷酸酶438.26 U/L、总胆红素 290.36 mol/L、直接胆红素Conclusion:When patients with severe mixed DILI need to carry out anti-tuberculosis treatment,clinical pharmacistsshould assist doctors in successfully treating patients with DILI and carrying out anti-tuberculosis treatment based ontheir professional knowledge and relevant literature reports,to ensure the life health of patients.KEY WORDSImmune checkpoint inhibitor;pembrolizumab;drug-induced liver injury;anti-tuberculosis treatment;pharmaceutical care;clinical pharmacistAnti Infect Pharm,2023,20(10):1066-1070ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071067221.51 mol/L、间接胆红素 162.25 mol/L、凝血功能正常。其间，患者出现咳嗽、咳白色黏痰。6 月 2 日出现发热，体温最高 39，伴气促。血常规示：白细胞计数为 9.62109/L、中性粒细胞百分比为 92.2%、C反应蛋白为 45.7 mg/L。留取痰培养回报：产超广谱-内酰胺酶（）肺炎克雷伯菌。结核菌痰涂片示：抗酸杆菌。胸部 CT 示：右肺及双肺下叶斑片状、大片状模糊影较前增多、新见，考虑炎症；双肺上叶及左肺下叶多发条索片状影、斑片影及结节状高密度影，双上胸膜略增厚，考虑双肺继发性肺结核、部分纤维增殖钙化灶，建议复查。临床药师会诊建议甲泼尼龙改为泼尼松（10 mg，q24h，口服），并根据药敏结果，予哌拉西林-他唑巴坦钠（4.5 g，q8h，静脉滴注）抗感染治疗，同时启动抗结核治疗。临床药师结合患者病情及抗结核药物不良反应，建议：（1）链霉素（75 万 IU，q24h，肌肉注射）、左氧氟沙星（0.5 g，q24h，口服）、乙胺丁醇（0.75 g，q24h，口服）；（2）1 周后复查肝肾功能，若无异常，加入异烟肼片（0.2 g，q24h，空腹顿服），1 周后再次复查肝肾功能，无异常则停链霉素，加用利奈唑胺（0.6 g，q12h，口服）；（3）保肝药物继续应用，出院后可改口服，谷胱甘肽片（0.3 g，q8h，口服）联合多烯磷脂酰胆碱（456 mg，q8h，口服）；（4）注意营养，均衡饮食，补充优质蛋白，请营养科会诊。6 月 21 日，患者肝酶较前明显下降：谷丙转氨酶 34.41 U/L、谷草转氨酶 44.62 U/L、谷氨酰转肽酶 287.93 U/L、碱 性 磷 酸 酶 221 U/L、总 胆 红 素60.2 mol/L、直接胆红素 41.88 mol/L、间接胆红素 18.32 mol/L、凝血功能正常。6 月 25 日、7 月2 日连续 2 次复查痰培养阴性，结核菌痰涂片：抗酸杆菌。血常规示：白细胞计数 4.77109/L、中性粒细胞百分比为 64.1%、C 反应蛋白为 6.35 mg/L。6 月 28 日，胸部 CT 示：双肺多发斑片状、大片状、粟粒型、结节状密度增高影较前吸收减少，双肺上叶伴空洞、左肺上叶病灶空洞形成，考虑双肺感染较前吸收，双肺上叶和左肺下叶多发条索片状影、斑片影和结节状高密度影，双上胸膜略增厚，考虑双肺继发性肺结核、部分纤维增殖钙化灶，建议复查。患者自觉症状较前好转，办理出院，出院后继续上述方案治疗。1 个月后门诊随访，患者肝肾功能正常，已停用链霉素，继续口服异烟肼、乙胺丁醇、左氧氟沙星、利奈唑胺规律抗结核治疗。3讨论3.1DILI 患者的药学监护DILI 是指使用某种或几种药物后，由药物或其代谢产物而引起的不同程度的肝脏损害，是常见的严重药物不良反应，占药物不良反应的 10%15%，也是引起肝功能异常的常见原因4-5。我国 DILI 的年发生率至少为 23.80/10 万，高于其他国家，且呈逐年上升的趋势6。本研究中患者行化疗免疫治疗，方案为“白蛋白紫杉醇 390 mg卡铂 400 mg帕博利珠单抗 200 mg”，用药后出现 DILI，需要判断药物与 DILI 的因果关系。中国药物性肝损伤诊治指南（2023 年版）1推荐 将 Roussel Uclaf 因 果 关 系 评 价（the RousselUclaf Causality Assessment Method，RUCAM）量表用于确认和发现 DILI，根据指南判断该患者 DILI严重程度为重度，根据患者初始肝功能指标计算 R值为 2.11，判断其为“混合型”，分别对白蛋白紫杉醇、卡铂、帕博利珠单抗在 RUCAM 量表的“混合型”项下进行评分，其白蛋白结合型紫杉醇评分为5 分（可能），卡铂评分为 7 分（可能），帕博利珠单抗为 10 分（很可能），详见表 1。根据上述评分表，考虑帕博利珠单抗引起药物评价项目用药至发病时间病程危险因素伴随用药除外其他肝损伤原因药物既往肝损伤信息再用药反应总分白蛋白紫杉醇12220115卡铂12220014帕博利珠单抗12220216表 1RUCAM 评分量表ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071068性肝损伤可能性最大。一项中国人群荟萃分析中，使用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗治疗后，任何级别的肝脏毒性发生率在 7.4%14.0%，其中免疫检查点抑制剂单药的发生率为 6.9%13.1%，联合治疗为 12.2%37.8%7。治疗前需减少或停用其他可能引起肝脏损伤的药物。类固醇药物对免疫检查点抑制剂引起的肝毒性治疗有效，其预后相对较好，较少发生肝衰竭和死亡。大多数患者在 13 个月恢复至基线肝功能状态8-9。本研究中患者使用帕博利珠单抗后出现混合型肝损伤，予甲泼尼龙治疗应答良好，根据指南中免疫检查点抑制剂相关肝毒性的管理流程，后续可在密切监测下继续免疫检查点抑制剂治疗。患者同时联用异甘草酸镁、多烯磷酯酰胆碱、丁二磺酸腺苷蛋氨酸护肝治疗，其中异甘草酸镁是目前唯一具有急性 DILI 适应证的药物，其他肝损伤治疗药物对 DILI 的有效性证据多来自小样本随机对照试验或基于真实世界的回顾性研究，但鉴于多数护肝药物具有良好的安全性，指南中也推荐对于不伴黄疸的轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI 患者，可合理使用甘草酸二铵或复方甘草酸苷等其他甘草酸类、水飞蓟素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，故该患者联合使用上述护肝药物，用药合理，且取得了较好的临床疗效。3.2启动抗结核治疗的安全性评估该患者出现肝功能损伤后，经对症治疗，肝功能有所恢复，但同时出现肺部细菌结核菌感染。此时需要启动抗结核治疗，但抗结核药物大多具有肝毒性，可能会进一步加重肝功能损伤，故抗结核药物的品种选择是临床药师需要关注的重点问题。肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的标准。抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019 年版）认为10，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断：“对于谷丙转氨酶升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者，待谷丙转氨酶隆至3 倍正常值上限（upper limitof normal value，ULN）及总胆红素2 倍 ULN 时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺。”阿米卡星和氟喹诺酮类药物主要经肾排泄，对肝功能影响较小，是伴有肝损伤患者抗结核治疗的适用药物11。而在一线抗结核治疗药物中，易致DILI 的有异烟肼、吡嗪酰胺、利福霉素、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸；发生肝损伤频率较低的有氟喹诺酮类、氯法齐明、贝达喹啉、亚胺培南-西司他丁钠、德拉马尼、乙胺丁醇、克拉霉素、美罗培南等；发生率极低的有氨基糖苷类、环丝氨酸、卷曲霉素、利奈唑胺12。故在患者初始抗结核方案中，临床药师建议医生选用肝损伤发生率相对低的链霉素左氧氟沙星乙胺丁醇的用药方案。.该患者后续抗结核方案的制定中，参考美国胸科协会专家的建议，按照逐步增加药物种类的方法对患者进行治疗，可以明显降低患者肝损伤的再发生率13-15。因此，在患者肝功能基本恢复时，予加用异烟肼方案，出院时临床药师与医生讨论后，考虑患者高龄，有长期吸烟饮酒史，同时联用异烟肼和利福平再次发生肝损伤的风险较高，故停用链霉素，改为乙胺丁醇异烟肼左氧氟沙星利奈唑胺的治疗方案。临床药师对该方案进行门诊随访监护，患者目前肝功能正常，未再发生 DILI。综上所述，临床药师在治疗过程中协助医生排查药物不良反应、制定护肝方案，并对肝功能恢复期的抗结核方案进行全程药物指导和监护，包括选择适宜的药物，各类抗结核药物启动的时机、顺序和剂量，并在治疗过程中对药物安全性和有效性进行重点监护，保障了患者的用药安全。临床药师充分发挥自身专业特点，结合患者病理生理状况，充分阅读相关指南和文献，将理论知识与临床实践有效结合，有效地发挥了药物的疗效，这也体现了临床药师深入临床一线的价值。参考文献1 马世武，刘成海，刘晓琰，等.中国药物性肝损伤诊治指南（2023 年版）J.胃肠病学，2022，27（6）：341-375.2 中华医学会结核病学分会，唐神结，顾瑾，等.抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019 年版）J.中华结核和呼吸杂志，2019，42（5）：343-356.3方凯，许健，徐可，等.化疗药物致肝损伤的作用机制J.临床肝胆病杂志，2020，36（3）：677-679.4 杨蒙蒙，任静，衡宇，等.临床药师在预防和治疗药物性肝损伤中的作用探讨J.中国药房，2015，26（2）：264.5胡琴，刘维，邵宏.药物性肝损伤的药物治疗研究进展J.中国临床药理学与治疗学，2016，21（2）：231-236.6Li XY,Tang JT,Mao YM.Incidence and risk factors ofdrug-induced liver injuryJ.Liver Int,2022,42(9):1999-2014.ISSN 1672-7878/CN 32-1726/R Anti Infect Pharm 抗 感 染 药 学 2023 October;20(10)www.抗感染药学.com Tel:86-0512-878063071069DOI:10.13493/j.issn.1672-7878.2023.10-0013结核性脑膜炎患者出现矛盾现象的药学分析任 萌1*1，张天相2，仵倩红2*21陕西省结核病防治院药剂科，西 安 710100；2陕西省结核病防治院内六科，西 安 710100【摘要】目的：分析结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）患者并发矛盾现象的治疗及其药学监护过程，为临床处置并发矛盾现象的 TBM 患者提供参考。方法：临床药师参与 1 例 TBM 并发矛盾现象病例的药物治疗过程，通过查阅多方循证证据，结合药物血脑屏障通透性特点为患者遴选合适的药物组成治疗方案，并进行药学监护和用药教育；其后患者出现矛盾现象，临床药师帮助医生分析原因，再次给予其用药建议并对患者实施药学监护。结果：经临床药师参与制定 TBM 患者的治疗方案，为矛盾现象提供用药参考，患者的病情得到明显控制并好转出院。结论：临床药师利用药学专业优势，发挥主观能动性，参与临床药物治疗，协助医生制定和优化药物治疗方案，保证了用药的安全有效。【关键词】结核性脑膜炎；矛盾现象；药学监护；临床药师【中图分类号】R 97；R 52【文献标志码】A【文章编号】1672-7878（2023）10-1070-06Pharmaceutical Analysis of Contradictory Phenomenain Patients with Tuberculous MeningitisREN Meng1*1,ZHANG Tian-xiang2,WU Qian-hong2*21Pharmacy Department,Shaanxi Provincial Tuberculosis Prevention and Control Hospital,Xian 710100,China;2The 6th Internal Medicine Department,Shaanxi Provincial Tuberculosis Prevention and Control Hospital,Xian710100,ChinaABSTRACTObjective:To analyze the treatment and pharmaceutical care process of concurrent contradictions inpatients with tuberculous meningitis(TBM),so as to provide reference for clinical management of TBM patients withconcurrent contradictions.Methods:The clinical pharmacist participated in the drug treatment process of a case of【作者简介】*1任萌（1991），女，主管药师【通信作者】*2仵倩红（1973），女，主任医师【电子邮箱】7 Li L,Li G,Rao B,et al.Landscape of immune checkpointinhibitor-related adverse events in Chinese populationJ.Sci Rep,2020,10:15567.8Puzanov I,Diab A,Abdallah K,et al.Managing toxicitiesassociated with immune checkpoint inhibitors:consensusrecommendations from the Society for Immunotherapy ofCancer(SITC)Toxicity Management Working GroupJ.J Immunother Cancer,2017,5(1):95.9Haanen JBAG,Carbonnel F,Robert C,et al.Managementof toxicities from immunotherapy:ESMO clinical practice guidelines for diagnosis,treatment and follow-upJ.Ann Oncol,2017,28(suppl_4):iv119-iv142.10 中华医学会结核病学分会.抗结核药物性肝损伤诊治指南（2019 年版）J.中华结核和呼吸杂志，2019，42（5）：343-356.11抗菌药物临床应用指导原则 修订工作组.抗菌药物临床应用指导原则M.2015年版.北京：人民卫生出版社，2015.12 钟洪兰.抗结核药物致肝损伤的预防与治疗药物选择J.实用医学杂志，2020，36（24）：3307-3311.13 WHO.Treatment of tuberculosis:guidelines for nationalprogrammesEB/OL.（2010-05-07）2023-06-15.https:/www.who.int/news/item/07-05-2010-treatment-of-tuberculosis-guidelines-for-national-programme.14 杨伏萍，杨松，雷坤，等.抗结核药物诱导肝损伤肝功恢复后抗结核药物的使用J.临床医药文献电子杂志，2018，5（51）：162-163.15 田涛，谢红东，陈明贵，等.抗结核药物诱导肝损伤后三种不同再次给药方案的比较研究J.临床肺科杂志，2016，21（2）：303-306.（收稿日期：2023-08-15编辑：季阿芳/责任编辑：周峰）抗 感 染 药 学Anti Infect Pharm 2023 October;20(10)任 萌，等.结核性脑膜炎患者出现矛盾现象的药学分析1070