2023年美国国立综合癌症网络（NCCN）《多发性骨髓瘤指南》（第2版）更新解读.pdf

2023年美国国立综合癌症网络（NCCN)多发性骨髓瘤指南（第2 版)更新解读陶怡，糜坚青上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液学研究所，医学基因组学国家重点实验室，国家转化医学中心（上海），上海2000251摘要 多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)是血液系统第二大恶性肿瘤。随着新药的不断问世,MM患者的生存得到了明显改善，中位生存时间达7 10 年，但高危MM患者的生存期仍不足3年，延长高危MM患者生存一直是该领域的研究热点。美国国立综合癌症网络（National ComprehensiveCancerNetwork，NCCN）最新发布了2 0 2 3年第2 版多发性骨髓瘤指南（以下简称2 0 2 3.v2版指南）。该指南与2 0 2 2 年第5版比较，在诊断方面的更新主要体现在以表格形式对高危MM作了详细描述，既包括含有1q21获得/扩增的细胞遗传学高危因素，又包括如髓外病变、肾功能衰竭、虚弱等临床高危因素。在治疗方面，2 0 2 3.v2版指南更新仍强调自体造血干细胞移植在新药时代的重要性，并认为判断患者是否适合移植，需根据初始治疗后患者的情况作动态调整。2 0 2 3.v2版指南在MM初始诱导治疗中将新一代蛋白酶体抑制剂卡非佐米推荐升级，在维持治疗中将CD38单抗推荐升级；复发后的治疗选择也将这些新药和新一代免疫调节剂泊马度胺的组合列为首选方案。对高危MM的诊断技术和指南更新推荐的新药，目前在我国临床均已有应用，极大提高了临床医师对“临床治愈”MM的信心。全面解读2 0 2 3.v2版指南更新，有望提升临床医师的诊治水平，进一步改善我国MM患者群体，尤其是高危MM患者的预后。关键词：多发性骨髓瘤；指南解读；高危因素中图分类号：R733.3文献标志码：A文章编号：16 7 1-2 8 7 0(2 0 2 3)0 2-0 12 1-0 6D0I:10.16150/j.1671-2870.2023.02.003Interpretation of Multiple Myeloma Guidelines update(version 2,2023)of National Comprehensive Cancer Net-Work(NCCN)TAO Yi,MI JianqingShanghai Institute of Hematology,Rujin Hospital,Shanghai Jiao Tong University School of Medicine;State Key Laboratoryof Medical Genomics;National Research Center for Translational Medicine at Shanghai,Shanghai 200025,ChinaAbstractI Multiple myeloma(MM)is the second most common hematological malignancy.With the continuous ad-vent of new drugs,the survival of MM patients has been significantly improved,with a median survival of 7-10 years.How-ever,the overall survival of high-risk MM patients is still less than 3 years,and extending the survival of high-risk MM hasalways been a hot topic in this field.The National Comprehensive Cancer Network(NCCN)released the 2nd version of theMM guidelines for 2023(2023.v2).Compared with the 5th edition of the MM guidelines for 2022,the update of this guide-line in diagnosis is mainly reflected in the detailed description of high-risk MM in tabular form,including both cytogenetichigh-risk factors containing lq21 gain/amplification and clinical high-risk factors,such as extramedullary disease,renalfailure and weakness.In terms of treatment,the updated guideline still emphasizes the importance of autologous hematopoi-etic stem cell transplantation in the era of new drugs,and indicates that the judgment of whether patients are suitable fortransplantation needs to be dynamically adjusted based on the patients condition after initial treatment.2023.v2 upgradesthe recommendation of the new generation proteasome inhibitor carfilzomib in initial induction and CD38 monoclonal anti-body in maintenance therapy.The combinations of these new drugs with immunomodulatory drug pomalidomide are alsolisted as the preferred regimens in relapsed patients.The diagnostic techniques for distinguishing high-risk MM and newdrugs recommended in the updated guideline are currently available in China,Which greatly enhanc our confidence in the“clinical cure of MM.A comprehensive interpretation of the 2023.v2 of the guidelines is expected to improve the diagnos-基金项目：国家自然科学基金（8 2 0 7 0 2 2 7)；上海市申康促进市级医院临床技能与临床创新三年行动计划（SHDC2020CR2066B）通信作者：糜坚青E-mail:122JDiagnConceptsPract 2023,Vol.22,No.2tic and therapeutic level of clinicians,and further improve the prognosis of Chinas MM patient population,especially high-risk patients.Key words:Multiple myeloma;Interpretation of guideline;Risk factor多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种以骨髓中积聚浆细胞为特征的恶性肿瘤,可导致骨质破坏和骨髓衰竭。MM常见于6 57 4岁老年人，中位发病年龄为6 9岁。在美国,MM病例占所有癌症病例的1.8%,占血液系统恶性肿瘤的18%,是血液系统第二大恶性肿瘤。中国大规模流行病研究显示，2 0 16 年我国有16 50 0 例新发MM患者，有10300例MM患者死亡，年龄标准化发病率和死亡率分别为1.0 3/10 0 0 0 0 和0.6 7/10 0 0 0 0。2 0 2 2 年10月31日，美国国立综合癌症网络（NationalCom-prehensive Cancer Network,NCCN)发布了 MM 2023年第2 版指南（以下简称2 0 2 3.v2版）。2 0 2 3.v2版MM指南较2 0 2 3，v1版变化不大，本文主要比较2023.v2版MM指南与2 0 2 2 年v5版（以下简称2 0 2 2.v5版）间的变化更新，从MM诊断尤其是高危MM诊断、初始和复发后方案选择以及支持治疗等方面进行重点解读。1MM的诊断更新1.1与其他浆细胞肿瘤鉴别MM诊断的目的是鉴别MM与其他浆细胞肿瘤,并确定患者的危险分层和预后。对于初始怀疑MM的患者,诊断所需的基本实验室检查包括全血细胞计数、外周血涂片、肝肾功能、电解质、乳酸脱氢酶和2微球蛋白等。与MM诊断相关的进一步实验室检查项目则包括，免疫球蛋白定量(IgG、I g A和IgM)、血清免疫固定电泳 确定单克隆蛋白(M蛋白)类型)、血清蛋白电泳(M蛋白定量),其中对M蛋白的定量追踪可帮助判断患者的治疗反应和病情变化。对于轻链型MM患者，诊断还需重视尿液分析,包括2 4h尿蛋白、尿免疫固定电泳和尿蛋白电泳。对于有显著蛋白尿（1g/24h)的患者,2 0 2 3.v2版指南更新提出，诊断MM需要先排除轻链淀粉样变性。1.2氨基端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain nat-riuretic peptide,NT-proBNP)血清游离轻链(serum free light chain，s FLC)也是筛查MM及相关浆细胞疾病时灵敏度较高的指标，sFLC检测还有助于对轻链淀粉样变性和轻链型MM患者进行定量监测和疗效判断。根据国际骨髓瘤工作组的定义，严格意义上的完全缓解必须包括sFLC恢复正常比值。对于可测得尿M蛋白的MM患者，sFLC检测并不能代替2 4h尿蛋白电泳监测。本次更新的2 0 2 3.v2版指南中增加了对NT-proBNP的筛查。脑钠肽前体在内切酶作用下形成具有生物活性片段的脑钠肽和无活性片段的NT-proBNP。NT-p r o BNP半衰期(6 9.6 10.8）min是脑钠肽的(4.8 1.0）min的15倍 2 ,稳定性更好，常用于临床检测，是原发心脏淀粉样变性诊断和预后评估的重要指标 3,对MM患者伴心脏淀粉样变性也有预后评估价值。2 0 2 3.v2版指南也提出，如果没有条件检测NT-proBNP,可以用脑钠肽代替。1.3骨髓浆细胞荧光原位杂交检测克隆性骨髓浆细胞10%是诊断MM的主要标准，而骨髓中浆细胞比例可通过骨髓穿刺涂片或活检来判断。免疫组化检测和(或)流式细胞术可用来评估患者是否存在单克隆浆细胞。不同MM患者的骨髓瘤细胞形态虽相似，但在是否存在如TP53缺失、IgH易位等基因和分子水平改变方面相差迥异。初诊MM患者的骨髓检查需对CD138分选的浆细胞进行荧光原位杂交检测和分裂中期细胞遗传学检测。2 0 2 3.v2版MM指南延续了2 0 2 2.v5版指南中推荐的骨髓荧光原位杂交检测指标组合，包括del(13)、d e l(17 p 13)t(4;14)、t(11;14)t(14;16)、t(14:20)、1q 2 1获得或扩增，和1p缺失。同时，2 0 2 3.v2版指南中明确了，1q21获得是指3个拷贝数，而1q21扩增是4个拷贝数。2高危MM的诊断更新2.11q21获得或扩增2023.v2版指南重点增加了高危MM特征的描述（见表1），包括高危遗传学因素和其他高危特征。遗传学高危特征除了公认的t(4;14)、t(14;16)、del(17p)外,还增加了1q21获得或扩增。1q21获得或扩增与MM患者预后间的关系一直有争议。欧洲骨髓瘤网通过对10 8 43例MM患者的预后分析，提出了最新的修订2 版国际分期系统（revised2in-ternational staging system,R2-ISS)分期 4,纳人高危123诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期细胞遗传学的5个因素。根据对无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overallsurvival,OS)的影响有不同的权重,分别是ISS-期计1.5分，ISS-期计1分；存在del(17p)计1分；高乳酸脱氢酶水平计1分;存在(4;14)计1分;存在1q21获得或扩增计0.5分。总分0 分为低危，0.5 1.0 分为低中危，1.5 2.5分为中高危，3.0 5.0 分为高危。这个大宗样本的分析证实1q21获得或扩增确实是OS独立预后危险因素，但其权重不如del(17p)和t(4;14)大。1q21获得与1q21扩增之间究竟有无区别，有学者观察了3个期临床研究，共纳入2 596 例初诊MM患者后发现 5,即使治疗方案不同,1q21获得和1q21扩增分别是独立于R-ISS分期的预后不良因素,而且1q21获得与1q21扩增两者之间的权重无统计学差异。由于该研究结果显示t(14;16)是OS而非PFS的独立危险因素，故R2-ISS分期中未纳人t(14;16)2)2.2其他细胞遗传学高危因素MM患者的其他细胞遗传学高危因素还包括MYC重排、TP53突变、四倍体、复杂核型或染色体核型分析del(13)。一项梅奥诊所的回顾性研究发现，1342 例初诊MM患者中，MYC重排的发生率为8%,MYC重排与高,微球蛋白及50%骨髓浆细胞浸润有关，发生MYC重排的患者，其中位OS显著缩短（有MYC重排患者的OS为5.3年，无MYC重排患者的OS为8.0 年），且多因素分析显示，MYC重排是OS的独立危险因素。del(13)在荧光原位杂交检测中常见，但只有在染色体核型分析中检测到的del(13),才是患者的不良预后因素。值得注意的是，上述细胞遗传学因素虽然对MM患者都有独立的预后价值,但各因素在预后影响中的权重不同,且随着治疗模式的变化，有些不良细胞遗传学表现有可能被克服，因此对这些MM高危细胞遗传学的认识也需要动态调整。2.3临床高危因素2023.v2版指南进一步增加了MM的临床高危因素,包括髓外病变、循环浆细胞、高浆细胞增殖、虚弱、肾功能衰竭、血小板减少、高水平血清游离轻链、淋巴细胞减少、免疫麻痹以及乳酸脱氢酶水平升高。初诊MM患者伴髓外病变时，整体预后较无髓外病变者差，但仍需区分骨旁髓外病变与软组织髓外病变，而软组织髓外病变被认为是OS的独立危险因素,存在软组织髓外病变患者的中位OS为19.2个月 7 。本中心通过回顾性分析515例初诊MM患者 8 ,也证实初诊伴软组织髓外病变的MM患者预后最差，中位OS为2 5.6 个月（非骨旁髓外病变患者中位OS未达到）；而初诊MM伴骨旁髓外病变的不良预后可以通过患者接受自体造血干细胞移植被克服。2023.v2版指南中更新了浆细胞白血病定义，将原来外周循环中2 0%浆细胞的标准,调整成5%。该结论是基于2 项回顾性研究发现，循环中存在5%2 0%浆细胞患者的中位0 S与存在超过20%浆细胞的患者相似,中位0 S均为13个月 9。虚弱程度与MM患者（尤其是老年MM患者）的预后密切相关，已经有多项临床研究将虚弱评估整合到治疗方案的调整策略中,评估标准常用的是国际骨髓瘤工作组的虚弱指数和修订的MM共病症指数 10 表122023.v2版指南增加的高危MM特征Table 1 Factors considered at high risk for MM高危因素特征细胞遗传t(4;14)MYC重排学异常高t(14;16)TP53突变（伴17 p缺失）危因素17p缺失/17 号染色体四倍体单体染色体复杂核型或核型1q21获得/1q21扩增13号染色体缺失其他高危高危基因表达谱肾功能衰竭因素髓外病变血小板减少循环浆细胞高水平血清游离轻链高浆细胞增殖淋巴细胞减少虚弱免疫麻痹乳酸脱氢酶升高3MM初始治疗和复发后治疗更新3.1自体造血干细胞移植（autologoushematopoie-tic stem cell transplantation,auto-HSCT)auto-HSCT在MM整体治疗策略中属于NCCN指南的1类推荐，对初诊MM患者评估的第一步即是根据年龄和合并症确定患者是否适合接受移植。MM指南指出，高龄和肾功能不全并非auto-HSCT禁忌证。该指南对年龄并没有明确的规定，而中国多发性骨髓瘤诊治指南（2 0 2 2 年修订)也将MM患者行auto-HSCT的年龄上限从6 5岁提高到7 0 岁，但建议6 5岁以上的MM患者应由经验丰富的治疗团队开展auto-HSCT!。2 0 2 3.v 2 版指南中，增加了除在初始治疗时评估患者是否适合auto-HSCT外，124JDiagnConceptsPract 2023,Vol.22,No.2当患者状况改善后还需重新评估是否适合移植。例如患者因急性肾功能衰竭初诊不符合auto-HSCT条件，但经血液透析及诱导治疗后其肾功能改善，需重新评估是否适合进行移植。上述更新再次说明auto-HSCT在MM治疗中的重要性和动态评估患者的必要性。3.2初始诱导和维持治疗NCCN专家组基于对MM治疗方案疗效和毒性的考虑，将所有治疗方案分为“首选”“其他推荐”“在某些情况下有用”。对于适合auto-HSCT治疗的患者，2 0 2 3.v2指南作了如下更新。将初始诱导KRd(卡非佐米+来那度胺+地塞米松)方案从“其他推荐”升级为“首选”；而将初始IRd（伊莎佐米+来那度胺+地塞米松方案从“其他推荐”调整到“在某些情况下有用”（2 b类推荐）。I期IFM研究 12)结果表明，42 例初诊MM患者经过8 周期的KRd诱导、巩固治疗联合auto-HSCT后,其中6 1.9%的患者在巩固治疗结束时已达到严格意义上的完全缓解，中位PFS为56.4个月，故支持将KRd作为适合接受干细胞移植初诊MM患者首选方案。将达雷妥尤单抗(daratumumab，D a r a)的维持治疗增加至“其他推荐”。II 期随机对照CASSIOPEIA研究13 也证实，在适合接受干细胞移植的患者中，相较于观察组，Dara维持组获得了更多的PFS优势（维持组PFS比观察组PFS：未达到比46.7 个月）。维持治疗中将KR（卡非佐米+来那度胺)方案增加至高危MM在某些情况下有用”中。这项调整是基于期FORTE研究4I的发现，在高危初诊MM患者中KR方案治疗较来那度胺单药治疗有PFS获益趋势。3.3复发后治疗与2 0 2 2.v5版指南比较，2 0 2 3.v2版指南调整了部分早期复发（既往接受13线）和晚期复发（既往接受大于3线MM患者的治疗方案选择。I期临床研究中发现,采用KPd（卡非佐米+泊马度胺+地塞米松)方案治疗首次MM复发且来那度胺耐药的患者，其中位PFS和OS可分别达到32 个月和6 7个月15。2 0 2 3.v2版指南中，将KPd方案从原来的“其他推荐 升级为硼替佐米和(或)来那度胺耐药的早期复发患者“首选”。在多重复发难治MM患者中,经DPd(Dara+泊马度胺+地塞米松)方案治疗后42%达到非常好的部分缓解 16 ,并且在期APOLLO研究中观察到,DPd方案较Pd(泊马度胺+地塞米松)方案能显著改善来那度胺耐药MM患者的PFsl17。2 0 2 3.v 2 版指南更新将DPd方案作为一种治疗(包括来那度胺和一种蛋白酶体抑制剂)后早期复发患者的“首选”（1类推荐），而将Id（伊莎佐米+地塞米松）方案从MM早期复发患者“在某些情况下有用”的选项中移除。与2 0 2 3.v1版指南比较，2 0 2 3.v2版指南的唯一更新是，在MM晚期复发患者中（接受过包括抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的至少4种治疗方案），推荐除抗B细胞成熟抗原（Bcellmaturation antigen,BCMA)的抗体药物偶联物 bel-antamabmafodotin(Blenrep)、BCM A-嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T-Cell,CART)的产品Ide-cel和Cilta-cel外，再增加另一以BCMA为靶点的BCMA/CD3双抗类产品teclistamab。在I、期临床研究中，在16 5例至少经过三线治疗的MM复发患者中,7 7.6%为三重耐药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗），其接受teclis-tamab治疗后的总缓解率达6 3.0%，其中39.4%的患者获得完全缓解的疗效，中位PFS达11.3个月18 。除国外研究报道外，我国学者也报道cilta-cel的CARTIFAN-1的临床研究疗效，48 例经三线以上治疗复发的MM患者,中位随访18 个月，提示总缓解率达8 9.6%，其中7 7.1%的患者获得了完全缓解及以上疗效，18 个月时的无进展生存率和总生存率分别为6 6.8%和7 8.7%19。基于嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor T-cell immu-notherapy，CA RT)在复发难治患者中的应用前景，CART制备过程中的T细胞采集质量也逐渐受到重视。2 0 2 3.v2版指南强调，对拟行CART的患者，在淋巴细胞采集前，尽量避免使用苯达莫司汀，因为该药有可能影响患者T细胞采集。因此，2 0 2 3.v2版指南中建议，将以治疗苯达莫司汀为基础的治疗方案延迟用于MM晚期复发患者。同理，大剂量环磷酰胺方案也被调整至MM晚期复发患者治疗方案中。4初诊MM的支持治疗更新初诊MM患者的支持治疗更新涉及感染、骨病、肾功能不全。4.1感染2023.v2版指南中，将原来对只有高感染风险MM患者推荐进行的3个月抗生素治疗，调整为推荐所有初诊MM进行12 周的左氧氟沙星预防性抗感染。这项调整是基于一项在97 7 例初诊MM患者125.诊断学理论与实践2 0 2 3年第2 2 卷第2 期中开展的期随机对照研究结果，该研究发现连续12 周预防性给予初诊MM患者左氧氟沙星(0.25g，每日2 次)后，该组患者的发热和死亡事件发生率较安慰剂组显著降低(19%比2 7%,P=0.0018)20。2 0 2 3.v 2 版指南更新还推荐，对反复发生感染和(或)IgG400mg/dL(10dL=1 L)的MM患者，予静脉免疫球蛋白输注；建议患者接种流感疫苗，并建议患者参照NCCN癌症和新型冠状病毒疫苗接种指南接种新型冠状病毒疫苗。4.2骨病2023.v2版指南更新建议，在初诊MM时评估患者的维生素D水平，并在维持治疗期间，每隔6个月接受地舒单抗或双磷酸盐治疗以减少骨质破坏，这也符合最新国际骨髓瘤工作组骨工作组的推荐 2 14.3肾功能不全ALCYONE22和MAIA23的临床研究发现，联合CD38单抗Dara和VMP（硼替佐米+马法兰+强的松）或Rd（来那度胺+地塞米松）方案都较对照组（VM P或Rd方案），可显著改善肾功能不全(肌酐清除率6 0 mL/min)患者的PFS。2 0 2 3.v 2 版指南中更新，将Dara与硼替佐米同等作为肾功能不全MM患者的治疗首选，并将环磷酰胺、沙利度胺和葱环类药物从肾功能不全MM患者第三种治疗药物选择中移除,并建议如果患者肾功能好转或稳定后可以考虑转换其他治疗方案。2023.v2版指南提出，采用高通量血液透析或血浆置换的方法机械式降低sFLC的作用有限，系统性抗MM治疗不应因此延误。考虑到未治疗MM患者产生sFLC速度较快，机械去除sFLC而无抗MM治疗，会导致sFLC从组织到血流的重新迅速扩散 2 4。5结语NCCN2023.v2版MM指南更新的内容中，在诊断方面更注重通过特异性生物标志物与其他浆细胞肿瘤鉴别,并重视除高危细胞遗传学以外的临床高危因素；在治疗方面逐步将不同机制的新药组合方案前移至首选方案中。这些更新是对MM疾病认知的不断迭代过程，期待随着对MM疾病认识的不断深人和治疗方案的更新，最终使更多MM患者获益。利益冲突说明/Conflictof Interests所有作者声明不存在利益冲突。伦理批准及知情同意/Ethics Approval and PatientConsent本文不涉及伦理批准及知情同意。作者贡献/AuthorsContributions陶怡负责查找文献和撰写文章，糜坚青负责指导文章写作及审核。参考文献1 LIU J,LIU W,MI L,et al.Incidence and mortality ofmultiple myeloma in China,2006-2016:an analysis ofthe Global Burden of Disease Study 2016J.J HematolOncol,2019,12(1):136.2 PEMBERTON C J,JOHNSON M L,YANDLE T G,et al.Deconvolution analysis of cardiac natriuretic peptidesduring acute volume overloadJ.Hypertension,2000,36(3):355-359.3 MERLINI G,LOUSADA I,ANDO Y,et al.Rationale,ap-plication and 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