2022年度神经内分泌肿瘤药物治疗进展盘点.pdf

肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期104 专家论坛【摘要】神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于神经内分泌细胞及肽能神经元的高度异质性的肿瘤。NENs的治疗方式包括手术、介入、药物、核素等。本文就2022年NENs药物治疗领域进展进行盘点总结，为临床治疗提供参考。【关键词】神经内分泌肿瘤；药物；临床研究Year-end review of medical treatment of neuroendocrine neoplasms in 2022Liang Yun1,Ji Shunrong2,Yu Xianjun2,Chen Jie1(1.Center for Neuroendocrine Tumors,Department of Head Neck tumors and Neuro-endocrine tumors,Fudan University Shanghai Cancer Center,Shanghai 200032,China;2.Department of Pancreatic Surgery,Fudan University Shanghai Cancer Center,Shanghai 200032,China)Corresponding author:Chen Jie,E-mail:【Abstract】Neuroendocrine neoplasms(NENs)are group of highly heterogeneous malignancies arising from neuroendocrine cells and peptidergic neurons.The treatment of NENs include surgery,interventional therapy,medical therapy and radionuclide therapy.This article reviews the advances in the field of drug treatment of NENs in 2022,so as to provide reference for clinical treatment.【Keywords】Neuroendocrine neoplasms;Medicine;Clinical trial2022年度神经内分泌肿瘤药物治疗进展盘点梁贇1，吉顺荣2，虞先濬2，陈洁1（1复旦大学附属肿瘤医院神经内分泌肿瘤中心头颈及神经内分泌肿瘤内科，上海200032；2复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科，上海200032）基金项目：国家自然科学基金项目（82141104）通信作者：陈洁E-mail：神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于神经内分泌细胞和肽能神经元的高度异质性的少见肿瘤。NENs的治疗方式包括手术、介入、药物、核素等。药物治疗包括生物治疗、靶向治疗、化疗以及免疫治疗等。2022年中国抗癌协会组织相关领域专家，在现有循证证据的基础上，结合国内外已有指南和共识，制定了首版NENs诊治指南。在该版指南中，对进展期胃肠胰、不明原发灶以及肺与胸腺NENs的药物治疗选择策略进行了相应推荐，具有临床借鉴价值1。除此之外，2022年度NENs药物治疗领域亦有一些研究进展，本文就2022年NENs药物治疗领域的进展进行盘点总结，为临床治疗提供参考。1 生物治疗在长效生长抑素类似物（somatostatin analo-gues，SSAs）的应用拓展方面，SPINET随机、双盲、安慰剂、对照期研究结果提示了SSAs除在胃肠胰和原发不明神经内分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）之外，对肺典型/非典型类癌亦有一定疗效。该研究共纳入了77例晚期肺典型/非典型类癌患者，经标准剂量兰瑞肽治疗后，兰瑞肽组治疗至失败时间（time to treatment failure，TTF）为13.3个月，而安慰剂组为9.8个月。其中典型类癌组无进展生存（progression-free survival，PFS）时间可达到21.9个月，非典型类癌组则为13.8个月，而安慰剂组则分别为13.9个月和11.0个月2，提示了典型类癌组的疗效更佳。此外，值得注意的是该研究纳入的90%以上的患者肝转移瘤负荷 25%。根据RPOMID和CLARINET两大经典研究结果，高肝转移瘤负荷显著缩短SSAs类药物的有效时间3-4。因此，对于肝内大肿瘤负荷患者，早期采用手术或肝动脉介入栓塞（transarterial embolization，TAE）减低肝内肿瘤负荷后可延长药物治疗的PFS时间。笔者团队回顾性研究了SSAs联合TAE的治疗效果5，DOI：10.12151/JMCM.2023.02-08 专家论坛 105肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期研究共纳入116例G1/G2肝转移NET患者。结果显示，总体的中位PFS时间为13.6个月，TAE的有效率可达78.4%。对于肝转移瘤负荷25%50%及 50%的患者，如TAE达到完全缓解或部分缓解，则PFS时间可以显著延长。其中肝转移瘤负荷 50%组的亚组分析显示，TAE联合SSAs治疗的中位PFS时间可达到12.3个月，远优于PROMID临床试验中肝转移瘤负荷 50%组SSAs单药的4.6个月4，提示通过TAE肝内减瘤后可延长SSAs的疗效。2 靶向治疗仑伐替尼为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在针对转移性低级别NET的期TALENT试验中，共纳入55例胰腺和56例胃肠NET患者，结果显示，仑伐替尼在胰腺组中可获得44.2%的客观缓解率（objective responserate，ORR），疾病控制率（disease control rate，DCR）达到了96.2%，持续有效时间可达19.9个月6，但由于该研究中仑伐替尼使用剂量达到了24 mg/d，而常规剂量仅为8 12 mg/d，因此，不良反应较大，93.7%的患者因不良反应需要减量或终止用药。该研究同时分析了系列血浆促血管生成因子与仑伐替尼疗效的关系，结果显示成纤维细胞生长因子2（fibroblast growth factor 2，FGF2）和血管紧张素2（angiotensin，Ang2）的水平与ORR显著相关7，因此，这两种血清标志物未来在新辅助或转化治疗中或有应用潜力。随着影像组学研究的发展，笔者团队基于计算机断层扫描（computed tomography，CT）影像组学模型来预测抗血管生成靶向药物舒尼替尼在胰腺NET治疗疗效的研究亦于2022年发表8，研究显示CT值比（同一患者的肿瘤CT值/腹主动脉CT值）以及基于CT的影像组学模型可以准确预测舒尼替尼治疗的胰腺NET患者的肿瘤退缩和PFS。关于靶向药物在高级别NET和神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）中的应用，亦有一些临床试验正在进行探索。一项期临床试验评估了顺铂联合依维莫司对晚期肺外NEC的疗效和安全性，该研究共纳入39例患者，结果显示虽然DCR为82.1%，ORR为58.9%，中位PFS时间为6.0个月，但中位总生存（overall survival，OS）时间仅为8.7个月9，总体而言，靶向药物目前在高级别NET和NEC中尚未能显示出令人满意的疗效。3 化疗对比替莫唑胺单药和替莫唑胺卡培他滨联合方案在进展期胰腺NET中的疗效的前瞻性期ECOG-ACRIN E2211临床试验的最终结果于2022年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上进行了报道，研究共纳入了144例转移/不可切除的G1/G2级胰腺NET患者，单药组和联合用药组患者的OS时间和ORR分别为53.8个月、34%和58.7个月、40%，比较差异无统计学意义，但联合用药组患者3 4级不良反应发生率高于单药组（45%22%），且研究结果显示O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT）缺失与更高的ORR相关，提示了MGMT可能是预测替莫唑胺疗效的标志物。STEM研究是一项由国内8家医院参与的多中心期随机对照临床试验，对比了替吉奥替莫唑胺与替吉奥替莫唑胺沙利度胺在进展期或晚期胰腺及非胰腺NET中的疗效10。研究纳入了80例非胰腺NET患者和60例胰腺NET患者，结果显示非胰腺组中，三药和两药的ORR分别为23.1%和17.1%；胰腺组中，三药和两药的ORR分别为30.0%和36.7%。提示了三药和两药联合治疗胰腺NET的效果优于非胰腺NET，显示出了差异。但对总体研究对象来说，三药和两药组的PFS时间分别为12.9个月和11.5个月，比较差异无统计学意义。另外，该研究也再次证实了MGMT表达与替莫唑胺疗效的关系。STEM研究显示，MGMT低表达组患者的ORR和PFS时间分别为36%和19.1个月，而MGMT高表达组患者的ORR和PFS时间则分别为8%和5.4个月，比较差异均有统计学意义。2022年在化疗联合靶向治疗、化疗与靶向序贯治疗方面亦有一些值得关注的临床试验结果。在化疗联合靶向治疗方面，FOLFOX联合贝伐珠单抗治疗转移性NET的回顾性研究结果显示，中位TTF为15.5个月，其中胰腺组和G3组均获得了50%的ORR，提示在胰腺NET和G3级NET中可尝试FOLFOX联合贝伐珠单抗作为烷化剂化疗的替代治疗方案11。然而FOLFIRI对照FOLFIRI 贝伐珠单抗二线治疗EP方案化疗失败后进展期NEC的期肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期106 专家论坛前瞻性临床试验（PRODIGE 41-BEVANEC）却未显示出化疗联合靶向治疗在NEC中的疗效。研究结果显示，FOLFIRI组和联合组患者的PFS时间和OS时间分别为3.5个月、8.5个月和3.7个月、7.0个月，比较差异均无统计学意义。另有期ET-NEC研究探索了替莫唑胺联合依维莫司一线治疗转移性高级别胃肠胰NENs的疗效。共纳入38例患者，总ORR达30%，PFS时间为10个月，OS时间为26.4个月。亚组分析显示NET组患者的PFS时间和OS时间明显优于NEC组（12.6个月 3.4个月，31.4个月 7.8个月），提示了该方案对于NET患者具有一定疗效。欧洲多中心SEQTOR 期临床研究探索了化疗与靶向序贯治疗的疗效，该研究比较了依维莫司和链脲霉素（STZ）5-氟尿嘧啶（5-FU）不同给药顺序在胰腺NET中的效果。共纳入141例G1/G2胰腺NET患者，按1 1随机入组至依维莫司序贯STZ 5-FU组和STZ 5-FU序贯依维莫司组。主要研究终点为12个月的PFS率，结果显示两组分别为69%和61%，比较差异无统计学意义，提示了在进展期胰腺NET中，化疗和靶向治疗的先后顺序并不影响治疗的PFS。但依维莫司序贯STZ 5-FU组和STZ 5-FU序贯依维莫司组患者的ORR分别为11%和30%，比较差异有统计学意义，提示了对于有新辅助或转化需求的患者，先用化疗可以获得更高的ORR，新辅助及转化治疗成功率也会更高。此外，2022年ASCO胃肠肿瘤研讨会年会上报道了长期使用替莫唑胺与继发血液肿瘤的关系。文献回顾显示，替莫唑胺治疗超过12个月继发血液系统肿瘤，如急性白血病或骨髓增生异常综合征的发生率升高12。因此，建议在使用替莫唑胺6个月时根据疗效评估决定是否继续使用，使用替莫唑胺治疗的疗程尽可能不超过12个月，12个月后建议切换至其他治疗。尽量不要过早使用替莫唑胺等烷化剂，并且序贯或者联合使用烷化剂及肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）可能导致更高的继发血液系统肿瘤发生率。4 免疫治疗免疫治疗依旧是NENs治疗的热点与难点问题，2022年亦公布了一些免疫治疗的重要临床研究结果。因免疫检查点抑制剂单药对NENs的疗效有限，所以研究者们开展了一系列双免疫疗法、免疫检查点抑制剂联合靶向药物或联合化疗的探索性研究。DUNE研究为德瓦鲁单抗联合曲美木单抗用于标准治疗失败后的NENs的前瞻性期临床试验，其最终研究结果在2022年欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）年会上进行了报道，共纳入123例NENs患者，分为肺类癌/不典型类癌、G1/G2胃肠NET、G1/G2胰腺NET及G3胃肠胰NENs四个队列，按照免疫相关疗效评估标准的ORR分别为11%、0%、6.3%和9.1%，中位PFS时间分别为5.6个月、5.8个月、5.5个月和2.4个月，中位OS时间分别为未达到、29.5个月、23.8个月和5.9个月13。研究结果显示双免疫治疗用于标准治疗失败的NENs的疗效同样非常有限。在免疫联合靶向治疗方面，MD安德森癌症中心公布了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗进展期G1/G2 NET的前瞻性期临床试验最终结果，研究分为胰腺NET和非胰腺NET两个队列，胰腺组的ORR和PFS时间为20%和14.9个月，非胰腺组的ORR和PFS时间为15%和14.2个月，胰腺组中5例程序性死亡蛋白配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）阳性表达的患者中4例获得较好的ORR14，提示了PD-L1的表达可能与免疫治疗的疗效相关。在免疫联合化疗方面，2022年报道了国际多中心、双盲、随机期临床研究ASTRUM-005的结果，该研究探索了程序性死亡蛋白-1（programmed death protein-1，PD-1）斯鲁利单抗联合依托泊苷卡铂（EC）方案一线治疗进展期小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的疗效，结果显示联合组与安慰剂组的OS时间分别为15.4个月和10.9个月，PFS时间分别为5.7个月和4.3个月，比较差异均有统计学意义15。在此研究的亚组分析中，PD-L1的表达与疗效无关。对比既往报道的阿替利珠单抗联合EC方案一线治疗进展期SCLC的期双盲、安慰剂、对照临床试验（Impower133）和度伐利尤单抗联合依托泊苷顺铂（EP）方案一线治疗进展期SCLC的期随机多中心临床试验（CASPIAN）的研究结果，联合组的OS时间分别为12.3个月和13.0个月16-17，而斯鲁利单抗联合EC方案的OS时间达到了15.4个月，提示斯鲁利单抗联合化疗在SCLC 专家论坛 107肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期中的应用潜力。文献报道SCLC根据其3个重要转录因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3的表达与否以及免疫相关基因的表达可分为四型，即SCLC-A、SCLC-N、SCLC-P和SCLC-I。其中SCLC-I型表现为3个转录因子低表达而免疫炎性相关基因高表达，且该型患者的预后较其他三型更好，更能从化疗联合免疫治疗中获益18。2022年报道的Impower133研究的后续分析显示，SCLC-I型占18%，能够从EP PD-L1治疗中有更长的生存获益，OS时间达到18个月。同样，CASPIAN研究的后续分析结果中也证实了这一结论，SCLC-I型组的OS时间可达到17.6个月。2022年ASCO年会报道了一项替莫唑胺联合纳武利尤单抗治疗进展期NENs的期临床研究结果，共入组28例患者，其中支气管NENs 11例，胰腺NENs 3例，其他NENs 14例，结果显示支气管组获得了较好的ORR（64%），同时研究也显示治疗后外周血CD8+T淋巴细胞水平升高可能与临床获益有关。西班牙多中心期非随机开放标签NICE-NEC临床试验是第一项评价在一线G3 NENs化疗中添加免疫检查点抑制剂作用的研究，探索了纳武利尤单抗联合顺铂/卡铂作为一线治疗在晚期或不可切除的胃肠胰或原发部位不明NENs中的治疗效果，纳入38例G3 NENs患者，66.0%的患者Ki-67 55%，81.6%为胃肠胰NENs，68.0%为NEC。最新结果在2022年欧洲肿瘤内科学会（European Society of MedicalOncology，ESMO）年会上进行了报道，结果显示在G3 NENs中采用标准一线含铂化疗联合免疫检查点抑制剂的疗效有限，总体ORR为54.1%，中位PFS时间为5.7个月，中位OS时间为13.9个月。Ki-67 55%组ORR略好于Ki-67 55%组（59.3%46.7%），并且胃肠胰来源患者的OS优于结直肠组（胃食小肠、胰腺、结直肠OS时间分别为未达到、14.6个月、6.4个月）19。上述研究显示免疫联合化疗目前在肺NENs特别是SCLC中取得一定进展，但对于肺外NENs目前免疫治疗尚无突破，因此需要对NENs的免疫微环境以及疗效预测标志物做进一步探索。笔者团队近期发表了一项针对51例胸腺NET患者免疫微环境的研究，其中包括PD-1、PD-L1的表达情况，CD14+单核细胞、CD15+多核细胞、CD4+T细胞以及CD8+T细胞浸润水平。发现胸腺NET主要呈现为PD-L1+TILs+或PD-L1-TILs+型，这两类均为对免疫治疗有潜在敏感性的免疫亚型，并且胸腺NET中CD8+TILs水平与骨转移呈显著负相关，为预测骨转移的可靠免疫标志物20。该研究结果可能有助于在胸腺NET中筛选出对免疫治疗敏感的患者，但仍需进一步临床验证。5 肽受体放射性核素治疗2022年ESMO年会报道了首个比较177Lu-奥曲肽PRRT对照舒尼替尼对不可切除进展期胰腺NENs疗效的多中心、前瞻性、期随机对照临床研究的初步结果。该研究共纳入84例患者，PRRT组41例，舒尼替尼组43例，两组80%以上的患者分级达到了G2及以上，肝转移瘤负荷 25%的患者比例也在40%以上，且40%以上的患者为二线治疗后。初步结果显示，PRRT较舒尼替尼有显著的PFS时间优势（20.7个月 11.0个月）。其他对比177Lu-奥曲肽PRRT与依维莫司、对比177Lu-奥曲肽与依维莫司、CAPTEM以及FOLFOX的临床研究也都正在进行中，这一系列的研究结果或将重新定位PRRT在NET治疗中的地位。6 新药研发共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶（ataxia telangiectasia mutated and Rad3-related，ATR）抑制剂能够通过合成致死机制发挥抗肿瘤作用。2022年ASCO年会报道了ATR抑制剂berzosertib联合拓扑替康治疗肺外小细胞NEC的期临床研究，研究共纳入15例患者，ORR为13.3%，其中2例患者获得部分缓解，分别持续6.9个月和5.8个月。另一突破性的新药是缺氧诱导因子2抑制剂belzutifan。抑癌基因VHL突变或缺失会导致缺氧诱导因子2上调并促进肿瘤生长及新生血管形成，belzutifan能通过抑制缺氧诱导因子2从而达到治疗VHL基因突变相关肿瘤的目的。其期研究结果亦在2022年ASCO年会报道，共纳入61例VHL突变相关肿瘤患者，包括中枢血管母细胞瘤、肾透明细胞癌及胰腺NET，其中胰腺NET为47例并获得了90%的ORR21。该药被认为是VHL综合征患者的曙光。另外，笔者团队2022年发表的一项基础研究结果显示，在胃肠胰NENs中，Bcl-2蛋白家族高表达与肿瘤预肿瘤综合治疗电子杂志 2023 年第 9 卷第 2 期108 专家论坛后呈负相关22，而靶向Bcl-2蛋白家族中Bcl-xL的新药APG-1252在临床前细胞学实验中亦显示出对NENs细胞株，尤其是胰腺NENs细胞的促凋亡作用。目前相应的期临床药物试验亦已正在展开，抗凋亡通路可能是NENs治疗的新靶点。7 总结总结2022年NENs药物治疗进展，SSAs联合TAE降低肝转移瘤负荷的治疗能延长G1/G2级NET的PFS时间，临床“排兵布阵”时需从策略上进行不同治疗手段的合理布局。如何优化及精准使用靶向药物是未来的研究方向。以替莫唑胺为基础的烷化剂对胰腺NET的疗效和安全性进一步被前瞻性临床研究所证实，MGMT表达缺失可以预测替莫唑胺的疗效；以奥沙利铂为基础的化疗方案可以作为替莫唑胺方案的替代方案。免疫联合化疗在肺小细胞NEC取得进展，但在肺外NENs尚无突破，未来需要对NENs的免疫微环境和疗效预测标志物开展更深入的探索。PRRT与各项药物的头对头对照研究正在进行中，结果可能改写其在NET治疗中的地位。在新药研发方面，belzutifan在VHL基因突变相关肿瘤的治疗中取得了突破性进展，期临床研究结果值得期待。参考文献1 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