3例并发于糖尿病新型冠状病毒肺炎肺曲霉病的诊断和治疗.pdf

山东医药2023 年第 63 卷第 24 期3例并发于糖尿病新型冠状病毒肺炎肺曲霉病的诊断和治疗耿思思1，2，刘会领1，2，梅玫1，2，苏芳1，2，陈静1，2，张雪兰1，2，任婷婷2，3，罗雁1，21 天津市海河医院消化内分泌科，天津300350；2 天津市呼吸疾病研究所；3 天津市海河医院呼吸内科摘要：目的探讨并发于糖尿病新型冠状病毒肺炎（COVID-19）肺曲霉病的诊断及治疗方法。方法对3例并发于糖尿病COVID-19肺曲霉病患者的诊断及治疗过程作回顾性分析。结果3例男性患者，因“发热、咳嗽咳痰715 d”入院，入院时空腹血糖12.315.7 mmol/L，入院后胸部CT检查均可见双肺多发磨玻璃密度影，新型冠状病毒核酸检测均阳性，诊断为重型COVID-19、糖尿病。入院后3例患者均予呼吸支持、糖皮质激素、抗病毒、抗感染、托珠单抗、胰岛素等治疗，治疗618 d后症状减轻，再次出现发热、咳嗽及咳痰，胸部CT检查可见双肺病灶密度增高、部分形成中央空洞，痰曲霉菌培养黄曲霉阳性2例，血清曲霉菌半乳甘露聚糖（GM）试验阳性2例，3例均诊断肺曲霉病。3例患者均予伏立康唑（200 mg，12小时/次）治疗，治疗后患者体温正常，咳嗽、胸闷憋气症状好转，胸部CT检查可见肺部空洞影缩小。结论并发于糖尿病COVID-19肺曲霉病主要临床表现为发热、咳嗽及咳痰，胸部CT检查可见肺部多发磨玻璃密度影、中央空洞，痰曲霉菌培养及血清曲霉菌GM试验结果阳性；影像学检查及病原学检查结合可诊断；治疗方法为抗病毒治疗联合抗真菌治疗，同时应注意控制血糖。关键词：真菌感染；肺曲霉病；新型冠状病毒肺炎相关真菌感染；新型冠状病毒肺炎相关肺曲霉病；糖尿病doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.24.017 中图分类号：R587.1；R563.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）24-0070-04糖尿病是我国常见的慢性疾病之一，感染是糖尿病患者最常见的并发症，尤其是肺部感染。随新型冠状病毒奥密克戎（Omicron）变异株的出现，糖尿病患者合并新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的例数逐渐升高。2020年首次报告COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary aspergillosis，CAPA）病例1，国内外多项研究2认为重症COVID-19患者应高度警惕继发侵袭性真菌感染，其中肺曲霉病感染最为常见。目前对于糖尿病人群中感染CAPA的研究相对较少，尤其黄曲霉菌感染更少见。现对我院2022年12月2023年1月收治的3例并发于糖尿病COVID-19肺曲霉病患者的诊断及治疗过程作回顾性分析，探讨其诊断及治疗方法，现报告如下。基金项目：天津市医学重点学科（专科）建设项目资助项目（TJYXZDXK-063B）。通信作者：罗雁（E-mail：）14汪慧卿.经阴道四维超声子宫输卵管造影对不孕症患者输卵管通畅性的评估价值 J.临床医学，2022，42（8）：70-72.15郑国，金钊，冯莉，等.子宫输卵管造影术中输卵管通畅度的再认识 J.河北医科大学学报，2017，38（8）：921-924.16LIANG N，WU Q Q，LI J H，et al.Causes of misdiagnosis in assessing tubal patency by transvaginal real-time three-dimensional hysterosalpingo-contrast sonography J.Rev Assoc Med Bras，2019，65（8）：1055-1060.17许琪.经阴道四维子宫输卵管超声造影检查的不孕症患者发生造影剂逆流的相关因素分析 J.中国实用医药，2023，18（1）：10-13.18ZHANG X R，CHEN J，YU N，et al.Reducing contrast medium dose with low photon energy images in renal dual-energy spectral CT angiography and adaptive statistical iterative reconstruction（ASIR）J.Br J Radiol，2021，94（1120）：20200974.19HENNING M K，AALKKEN T M，JOHANSEN S.Contrast medium protocols in routine chest CT：a survey study J.Acta 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唑（200 mg，12小时/次，首次剂量加倍）抗真菌治疗后患者体温逐渐正常，停用口服降糖药后患者空腹血糖 5.87.2 mmol/L、餐 后 2 小 时 血 糖 5.89.3 mmol/L，患者好转出院。出院后患者继续口服伏立康唑（200 mg，12小时/次）及降糖治疗，出院第18天复查胸部CT检查可见双肺部分病灶范围及空洞影缩小。病例2，男，74岁，主因“间断发热1周”于2022年12月27日入院，有发热、咳嗽、咳痰、咳白痰、胸闷憋气等症状，既往有糖尿病、冠心病、PCI术后、心力衰竭、肝肾功能不全病史。入院第1天血常规检查WBC 11.13109/L、GLU 10.63 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）9.2%，动脉氧合指数252.16 mmHg，胸部CT检查可见双肺多发磨玻璃影，咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为重型COVID-19。入院后予鼻导管吸氧、奈玛特韦/利托那韦片抗病毒、甲强龙抗炎、莫西沙星抗感染、扩冠及对症支持治疗。入院后监测空腹血糖13.614.4 mmol/L，餐后2小时血糖 14.621.0 mmol/L，予三餐前普通胰岛素 10 U皮下注射，睡前来得时8 U皮下注射降糖治疗。入院第3天时患者出现咳嗽、胸闷憋气，复查胸部CT双肺磨玻璃病变较前加重，动脉氧合指数下降至152.47 mmHg，予经鼻高流量湿化氧疗、俯卧位通气、人免疫球蛋白、低分子肝素抗凝、托珠单抗注射液治疗后体温正常，咳嗽、胸闷憋气好转，患者空腹血 糖 5.87.3 mmol/L、餐 后 2 小 时 血 糖 8.214.3 mmol/L。入院第18天时患者再次发热，体温最高38.9，伴咳嗽、胸闷憋气加重，复查胸部CT检查可见患者双肺多发斑片、条索影，左肺下叶空洞形成，痰培养结果为黄曲霉阳性；血清GM试验结果为 1.63 g/L，临 床 诊 断 为 CAPA，予 伏 立 康 唑（200 mg，12小时/次，首次剂量加倍）抗真菌感染治疗，患者体温正常，咳嗽、胸闷憋气症状好转，入院第24天复查胸部CT检查可见肺磨玻璃影范围缩小、空洞影稍缩小。入院第25天开始患者间断出现发热，体温最高达38.6，动脉氧合指数90 mmHg，并于入院第27天突发呼吸衰竭抢救无效死亡。病例3，男，77岁，主因“间断发热15天”于2023年1月8日入院治疗，有发热、咳嗽咳痰、咯血等症状，既往有糖尿病、高血压病病史。入院第1天血常规检查 WBC 5.44109/L、淋巴细胞数 0.83109/L，动脉氧合指数225.9 mmHg，咽拭子新型冠状病毒核酸检测阳性，诊断为重型COVID-19。入院后予面罩吸氧、奈玛特韦片/利托那韦片抗病毒、甲强龙抗炎、哌拉西林他唑巴坦抗感染、拜唐苹（50 mg tid）降糖、胸腺法新增强免疫、抗凝、化痰及对症支持治疗。入院时患者空腹血糖14.715.3 mmol/L，餐后2小时血糖15.420.6 mmol/L，加三餐前普通胰岛素10 U皮下注射，睡前来得时8 U 皮下注射降糖治疗，患者血糖控制不佳，后调整三餐前诺和锐胰岛素14 U皮下注射，睡前来得时 12 U 皮下注射。结核抗体阴 性，痰 抗 酸 染 色 未 发 现 抗 酸 杆 菌，痰 结 核DNA400 copies/mL。入院第6天时患者无发热，咳嗽、咯血较前加重，复查胸部CT检查可见右肺上叶空洞性病变，疑似曲霉菌感染所致，血清 GM 试验0.94 g/L，痰真菌培养结果曲霉菌阴性，考虑临床诊断CAPA，予伏立康唑（200 mg，12小时/次，首次剂量加倍）抗真菌感染治疗，好转出院。患者出院后继续口服伏立康唑（200 mg，12小时/次）抗真菌感染及降糖治疗，出院第21天复查胸部CT结果可见示双肺下叶病灶较前密度减低，空洞影略缩小。2 讨论 糖尿病是一种常见的代谢性疾病，大多数糖尿病患者存在细胞免疫功能缺陷及淋巴细胞减少，是71山东医药2023 年第 63 卷第 24 期发生新型冠状病毒肺炎的高危人群。国内外多项研究提出糖尿病患者新冠肺炎的发生率明显增高，是促进COVID-19恶化的一个重要因子4。而新冠肺炎患者中SARS-CoV-2可通过直接与胰腺组织细胞中ACE2受体结合造成胰岛素分泌功能失调，并产生应激状态而加重糖尿病5。最新研究6发现，SARS-CoV-2还会诱导机体GP73的产生和分泌，导致过度的糖异生使血糖升高。由此可见二者互为风险因素，共同作用下易引发重型新冠肺炎，也易诱发肺曲霉感染。李连红等7荟萃分析提示 COVID-19重症患者发生CAPA的机率为16.4%。目前，糖尿病患者CAPA发病机制尚不清楚，但可能与以下因素有关：高糖状态、酮体、糖皮质激素等会上调GRP78的表达，该蛋白可作为辅助因子及与真菌表面的孢子包被的CotH3侵袭蛋白结合，帮助真菌侵入细胞8。高血糖状态利于真菌的生长，通气/血流比例失调造成局部组织缺氧，利于真菌的繁殖9。SARS-CoV-2 通过 TMPRSS2 与 ACE2 受体结合来感染肺泡上皮细胞。该病毒通过阻断IFN刺激基因和抑制I型IFN应答，进而造成免疫反应失调，形成细胞因子风暴和ARDS的过度炎症状态，最终有利于感染真菌8。同时病毒还可以诱导细胞裂解利于真菌侵入。IL-6在曲霉的保护性免疫中发挥重要作用，托珠单抗等细胞因子抑制剂可能通过阻碍适应性免疫应答导致曲霉菌感染10。在本研究中及复习的文献报道中，治疗中大多数均应用糖皮质激素、奈玛特韦/利托那韦片等抗病毒治疗、托珠单抗等免疫抑制剂，同时多种因素造成血糖控制不良，以上有可能是诱导糖尿病患者发生CAPA的高危因素。关于糖尿病合并CAPA的病例，在PubMed中检索出10篇病例报道11-21，共计报道12例患者。且本研究中3例糖尿病患者均发生CAPA，提示糖尿病等重点人群更易并发CAPA，需提高警惕。总结其病例特点如下：12 例患者中男 10 例、女 2 例；年龄5381岁。入院后发生 CAPA 的天数 338天，平均（18.64 12.41）d。辅助检查：血清GM试验阳性 9 例、阴性 3 例。曲霉菌培养结果为烟曲霉 9例、黑曲霉1例、黄曲霉2例。胸部CT或X线检查结果为：肺部空洞4例，空气新月征、反向晕征各1例。抗曲霉菌治疗：伏立康唑 9例，两性霉素 B 3例。COVID-19治疗：应用糖皮质激素10例，抗病毒药物9例，细胞因子抑制剂5例。呼吸支持：有创机械通气6例，体外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）2例，氧疗1例。预后：死亡8例（其中包括1例黑曲霉），好转4例（其中包括2例黄曲霉）。12例糖尿病合并CAPA患者中，大部分患者均为ICU重症患者，真菌培养中烟曲霉感染最常见，其次是黑曲霉，黄曲霉。而本研究中3例糖尿病患者有2例感染黄曲霉，且均入住普通病房，这是与以往研究不同的，考虑可能与未行有创辅助通气、ECMO等有创操作有关；文献中未报道血糖控制情况，但本研究中糖尿病患者均积极控制血糖，且血糖控制平稳，可能也与血糖情况有关。有研究22-23发现，新型冠状肺炎患者在ICU住院后发生CAPA较晚，平均为8天，复习文献报道的12例糖尿病患者中发生CAPA的平均时间为18.63天，且本研究中，3例糖尿病患者发生CAPA的时间分别为入院第15天、入院第18天及入院第6天，发生CAPA的时间均比较晚，考虑可能与研究人群不一样、病例数较少出现偏差有关。另与CAPA的临床表现不典型、早期影像学检查无特异性，痰、肺泡分泌物等真菌涂片镜检和血清GM试验等检测手段敏感性差、真菌培养时间长等有关。上述文献报道及本研究中都是在出现GM试验阳性或胸部影像学出现空洞、空气新月征、反向晕征等特征性表现或真菌培养阳性等情况下才考虑真菌感染，可能此时已延误抗真菌治疗时机。一项多中心研究22提出，CAPA是COVID-19死亡的独立危险因素。上述文献报道的12例糖尿病合并CAPA患者中有8例死亡（约占66.7%），而本研究中病例2因肺部病变急剧恶化死亡，由此推测糖尿病患者中CAPA也有较高的病死率，故应积极控制血糖，及时发现真菌感染，以提高患者治愈率及生存率。国外一研究24表明，CAPA 患者的抗真菌治疗时机越早，病死率越低。为此2020年底欧洲医学真菌 学 会/国 际 人 类 和 动 物 真 菌 病 协 会（ECMM/ISHAM）联合提出了临床上相对容易实施的 CAPA诊疗共识2，结合专家共识诊断标准考虑本研究中的病例1为拟诊CAPA，病例2和病例3为临床诊断CAPA。共识指出不论是确诊、临床诊断或是疑诊CAPA 患者均需应尽早、及时应用抗真菌药物。CAPA一线用药推荐为伏立康唑或艾沙康唑，若对唑类耐药可选用两性霉素B脂质体。在本研究中，3例患者均应用伏立康唑，根据肾小球滤过率调整起用剂量，应用过程中定期监测肝功能及血药浓度等，均有一定的治疗效果，尤其是病例1效果显著；病例2也曾有效，但因病情急剧恶化最终死亡。同时还需积极治疗控制血糖等基础病，本研究中3例患者因病情危重，炎症加重致应激性血糖升高，糖皮质激素等升糖药物，造成血糖波动大，增加了血糖控制难72山东医药2023 年第 63 卷第 24 期度，故用三餐前注射短效胰岛素及睡前注射中长效胰岛素可更方便更平稳的控制血糖，同时进行糖尿病教育，适当调整饮食结构，密切监测血糖，以防出现糖尿病急性并发症。另外，还需应用胸腺法新、人免疫球蛋白等调节机体免疫力，有利于病菌的清除及病情恢复。综上所述，糖尿病患者发生CAPA的机率很大，死亡率较高，且以重型COVID-19为主，但因患者病情危重等原因，获取气道组织学或是微生物学证据相对困难，所以应对患者的临床表现、影像学及病原学检查进行综合考虑，应做到早期诊断，及时进行抗真菌感染治疗，合理调整血糖等，以防延误病情。对糖尿病、高龄等高危人群应定期监测GM试验、痰培养、痰涂片、胸部CT等以及时发现真菌感染；另外我们还应积极研发更多快速且精准的诊断诊断感染的技术以提高诊断率。同时，我们还需要预防CAPA的发生，比如控制糖尿病患者的血糖，避免糖皮质激素的过度使用，合理规范的应用抗生素药物，积极治疗基础疾病等。参考文献：1CHEN N，ZHOU M，DONG X，et al.Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan，China：a descriptive study J.Lancet，2020，395（10223）：507-513.2KOEHLER P，BASSETTI M，CHAKRABARTI A，et al.Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis：the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for 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