140例特发性炎症性肌病合并肺间质疾病患者临床特征及中医证候分析.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，临床研究 ：基金项目：首都卫生发展科研专项项目（首发 ）；北京市属医院科研培育计划项目（）作者单位：首都医科大学附属北京中医医院，北京 通信作者：王玉光，：例特发性炎症性肌病合并肺间质疾病患者临床特征及中医证候分析张宗学焦以庆王玉光【摘要】目的分析 例特发性炎症性肌病合并肺间质疾病（，）患者中医证候特点。方法采用回顾性研究方法，选取 年 月 年 月期间首都医科大学附属北京中医医院收治的 例 患者，根据 患者的临床特点，归纳中医证候，并针对不同抗体患者的预后进行了统计分析。结果研究中不同抗体阳性患者比例为 ：例（），：例（），：例（），：例（），：例（），抗体阴性：例（）。例患者中所占比例较高的证型为：湿热蕴肺、湿热扰营、湿热困滞肺脾。病理因素以湿、热为主。不同抗体阳性亚组患者的氧合指数、铁蛋白、水平比较，差异无统计学意义（），抗 抗体阳性患者生存时间短，与抗合成酶抗体阳性患者比较，差异有统计学意义（）。结论亚组患者血清高水平铁蛋白、，血气分析低氧合指数与高病死率具有相关性，提示针对 患者需要密切观察病情变化，并进行全面评估，积极干预治疗。【关键词】特发性炎症性肌病；肺间质疾病；中医；证候；抗 抗体；抗合成酶抗体【中图分类号】【文献标识码】，（，）【】（）（），：（），：（），：（），：（），：（），：（），（），（），【】；特发性炎症性肌病（，）属于自身免疫性疾病，临床特点为肢体近端肌、颈肌及咽肌出现炎症、变性改变，导致对称性肌无力和萎缩，并可累及多个系统和器官。本病包括有多发性肌炎（，）、皮肌炎（，）、无 肌 病 性 皮 肌 炎（，）等亚型 。肺部受累时表现为间质性肺疾病（，），导致本类疾病的病死率增高 。特发性世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，炎症性肌病合并肺间质疾病（，）主要包括抗合成酶综合征（，）、多发性肌炎相关肺间质疾病（，）、皮肌炎相关肺间质疾病（，）、无肌病性皮肌炎相关肺间质疾病（，）四类主要亚型。在本类疾病中部分患者表现出血清学检查为抗合成酶抗体阳性。临床表现包括肺间质疾病、肌炎、雷诺现象、关节炎、技工手等。与多发性肌炎、皮肌炎比较而言，抗合成酶综合征患者肺部受累更为严重，且治疗过程中容易复发，导致 的发病率以及病死率增加 。不同亚型的疾病行为学特征迥异，具有明显的异质性，如亚裔人群抗 抗体阳性 患者发生呼吸衰竭时，个月内的病死率高达 。鉴于本病发病率相对较低，同时目前尚缺乏有关本病的中医系统研究，本研究通过回顾分析患者临床资料，归纳 的中医证候特点。资料和方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年 月期间我院收治的 例 患者，其中抗 抗体阳性：例（），抗 抗体阳性：例（），抗 抗体阳性 例（），抗 抗体阳性：例（），抗 抗体阳性：例（），抗体阴性：例（）。例患者中男性 例，女性 例，发病年龄平均 岁，平均随访时间为 个月。临床表现方面，表现为肌无力者 例（），肌痛者 例（），皮疹表现 例（），征 例（），技工手阳性者 例（），发热 例（），随访中死亡患者 例（）。结果见表 。本研究通过首都医科大学附属北京中医医院医学伦理委员会审核批准（审批号：）。诊断标准 西医诊断标准参照 年欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌肉研究协作组（）制定的标准 。符合 诊断，同时存在肺间质疾病，肺部高分辨 表现为磨玻璃、实变影、网格影或蜂窝样改变，并除外感染、肺栓塞等因素。中医诊断标准参照 中医证候诊断治疗学 中医临床诊疗术语证候部分（）制定的诊断标准进行。纳入标准（）符合特发性炎症性肌病合并肺间质疾病西医诊断；（）符合肺痿中医诊断标准；（）年龄 岁；（）患者知情同意并签订知情同意书。排除标准（）严重精神障碍性疾病；（）严重心、肝、脑、肾病变；（）妊娠或哺乳期及近期有计划妊娠妇女。剔除及脱落标准 剔除标准（）研究过程中寻求其他治疗方式者；（）因出现严重不良反应而不能继续本研究者；（）患者资料不全或者不能判断疗效等影响疗效及安全性判断者。脱落标准（）由于个人原因无法完成临床观察，主动提出退出者；（）研究中途因各种原因而失访者；（）研究过程中主动撤回知情同意书者。方法回顾性分析 例 患者临床资料，分析不同亚型的临床表现、实验室检查结果、中医证候特点及预后。统计学方法采用 统计学软件分析数据。数据采用均数 标准差（）表示，可信区间采用 的表 患者一般资料分型例数男 女年龄肌无力肌痛 征技工手发热随访时间（个月）死亡 抗体阴性 总计 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，表 例 患者实验室检查指标（）分型例数氧合指数（）铁蛋白（）（）（）（）（）抗体阴性 可信度。两组间比较采用 检验或非参数检验，计数资料用例（）表示，以 表示差异有统计学意义。结果 主症频次分布 例 患者均存在肺部受累，表现为不同程度的呼吸困难、咳嗽、咳痰等主要症状。根据主症出现频次分析，咳嗽占比例较高为：干咳、咳伴胸闷、咳声不扬，咳痰则以黏稠痰、泡沫痰为主。呼吸困难方面的表现出现频次较高的为胸部满闷、胸部紧憋感、动则喘甚。结果见表 。表 例 患者主症频次分布主要症状频次（次）比例（）主要症状频次（次）比例（）干咳 黏痰 湿咳 泡沫痰 咳伴胸闷 稀薄痰 咳声重浊 胸部满闷 咳声不扬 胸部紧憋 咳伴咽堵 动则喘甚 咳甚则呕 吸气费力 咳声低微 喘伴胁胀 咳痰稠厚 咳喘欲绝 兼症频次分布 例 患者兼症方面出现频次较高的为：口黏、燥热、渴不欲饮、头汗出、上半身汗出等症状。结果见表 。表 例 患者兼症频次分布兼症 频次（次）比例（）兼症频次（次）比例（）口黏 腰以上汗出 燥热 口干 渴不欲饮 咽干 口渴 渴欲饮水 头汗出 肢冷 证候分布根据 例 患者四诊资料分析，归纳患者证候特点。中医证候分布中湿热蕴肺，湿热内蕴、扰及营血，湿热阻滞、经络失养占比较高，虚证表现中阴血亏虚、肺脾亏虚、正虚喘脱比例较高。结果见表 。表 例 患者中医证候分布证候频次（次）比例（）证候频次（次）比例（）湿热蕴肺 肺气亏虚 湿热内蕴，扰及营血 肾气亏虚 湿热阻滞，经络失养 胸阳不振 肺气痹阻，湿浊内蕴 寒凝经脉 湿热困滞肺脾 水饮内停 正虚喘脱 寒湿袭表 实验室检查指标不同亚组患者的氧合指数、铁蛋白、水平比较，差异无统计学意义（）。整体趋势而言，氧合指数偏低，限于 组病例数偏少，差异无统计学意义（）。结果见表 。生存分析队列随访观察中，共有死亡患者 例，例为抗 抗体阳性，例为抗 抗体阳性，针对不同抗体生存分析检验，抗体阳性组生存曲线与 组比较，差异有统计学意义（），提示 抗体阳性患者病死率更高，预后差。亚组分析 组生存分析提示病死率高，预后差，针对 阳性组患者进行分析，急性加重所致死亡患者铁蛋白、水平更高，氧合指数更低，差异有统计学意义（），属于提示预后的重要实验室指标。阳性组生存和死亡对照，铁蛋白水平比较，差异有统计学意义（）。抗体阳性组死亡患者氧合指数明显低于存活患者，差异有统计学意义（）。死亡患者 明显高于存活患者，差异有统计学意义（）。结果见表 。表 亚组分析阳性组存活 死亡例数氧合指数铁蛋白 （）存活 （）死亡 值 亚组证候分布 例抗 阳性亚组病例中医证候统计分世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，析发现 例死亡患者均表现为正虚喘脱证，湿热蕴肺 例，湿热扰营 例，湿热困滞肺脾 例。讨论特发性炎症性肌病可表现为多系统受累，如皮肤、肌肉、肺脏、关节等多脏器病变。其中以肺部受累最为多见，特发性炎症性肌病继发的肺间质病变是导致患者死亡的重要原因，发生率在 之间 ，。目前临床观察发现：患者的 发生率与肌炎特异性抗体存在较强相关性，比如抗 抗体阳性皮肌炎患者肺部受累比例高达 ，并且病情大多进展迅速，预后差。在本研究中，统计分析发现女性发病比例相对高。临床表现为多系统受累，除肺间质疾病表现外，大多合并有皮肤、肌肉病变。在 例抗 抗体阳性亚组中，死亡 例，病死率达 。抗黑色素瘤分化相关基因（，）抗体可以识别由 编码的 解旋酶，蛋白参与固有免疫应答。最初报道抗 抗体是无肌病性皮肌炎的特定自身抗体，称为抗 ，其靶标自身抗原后来被确认为 。这类患者通常具有独特的皮肤黏膜特征，包括 丘疹和 征部位溃疡等。肌炎发病率较低而间质性肺疾病的发病率较高，包括病死率较高的快速进展型间质性肺疾病 。对于这组患者，应频繁进行仔细的肺部筛查。提示在诊疗 患者时需要及时筛查肌炎抗体谱，若出现抗 抗体阳性应该严密监测患者病情，及时采取针对性治疗方案，如激素联合免疫抑制剂治疗方案，动态观察肺内病变。其他抗合成酶综合征抗体阳性患者以及抗体阴性患者预后较好。实验室检查方面：大多数 患者的以下一种或多种肌酶升高：肌酸激酶（，）、乳酸脱氢酶（，）、丙氨酸氨基转移酶（，）和天冬氨酸氨基转移酶（，）。肌酸激酶是敏感性最高的肌酶，也是最常检测和跟进的肌酶。肌酸激酶水平差异很大，但在未经治疗的疾病中，水平通常高出正常上限。水平在不同亚组患者中均可看到不同程度的升高，组间的统计分析对照无统计学差异性。对于大多数患者，肌酸激酶水平可用于追踪治疗反应和检测疾病复发，在治疗过程中发现患者在临床症状缓解的同时，、水平也均有下降。但是在 阳性死亡组发现，水平持续升高，提示预后差。临床观察发现铁蛋白水平与疾病的炎症性肌病的活动性一致，属于急性时相蛋白。等 认为皮肌炎患者铁蛋白 时发生急性间质性肺炎的概率明显增加，进一步亚组分析发现高基线的铁蛋白水平亚组 时，患者的生存率表现为明显下降。我科观察的队列同样发现，死亡亚组铁蛋白水平较存活组明显升高，提示高铁蛋白水平是患者预后差的危险因素之一。氧合指数直接反应肺内受累的严重程度，与肺间质病变严重程度相关。对于急性起病，表现为较大范围 或 时通常氧合指数较低。急性间质性肺炎会显著降低患者肺脏弥散功能，导致低氧血症的发生。死亡亚组患者表现为持续严重的呼吸衰竭，且难以纠正。针对于此类患者需要积极氧疗，防止持续严重缺氧对肺功能的损害。综上所述，统计学分析显示：血清高的铁蛋白、水平，血气分析低氧合指数与高病死率具有相关性，差异有统计学意义（）。提示针对此类患者需要密切观察病情变化，并进行全面评估，积极干预治疗。中医证候方面，辨证为湿热蕴肺、湿热内蕴，扰及营血、湿热阻滞，经络失养的三类患者所占比例最高。参照 中医证候诊断治疗学 标准，湿热蕴肺的主要症状包括：咳嗽气逆，胸闷，身体困重，痰多黏腻，舌红苔黄腻，脉濡。湿热内蕴，扰及营血主要症状包括：咳嗽胸闷，倦怠乏力，关节肿胀，皮疹鲜红，身热烦躁，口渴，皮疹鲜红，面红，舌红苔黄，脉数。湿热阻滞，经络失养主要症状包括：身重纳呆，皮肤粗糙脱屑，皮疹色暗红伴皲裂，蹲起乏力，舌红少津，脉细数。基于四诊分析，湿热之邪为主要的致病因素。中医学并没有关于 的对应性论述，根据其不同主症特点可归于“肺痿”“肺痹”“肌痹”“皮痹”范畴。特发性炎症性肌病合并肺间质疾病的患者多有肌肉无力、皮疹、咳嗽、呼吸困难等症状。素问生气通天论篇：“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋软短，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿 。”类证治裁 指出“痿者，软弱无力，筋弛而不收，为热伤血脉症 。”基于目前的临床观察，本类疾病表现为内证、外证并存的特点，病理因素以湿热为主。外证方面湿热侵及皮肤，皮疹隐隐，津液气血不得外达，皮肤干燥不荣。累及肌肉表现为肌肉疼痛或痿弱无力，手足自温。湿热扰及营 世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，血，局部伴有甲周炎，红色皮疹可见。湿热阻滞筋肉，表现为筋脉拘挛疼痛。内舍于脏，肺脏受累，表现为呼吸困难、咳嗽、胸闷等症状。肺气痹阻，气机郁遏，宣发肃降失司，病情缠绵，湿热痰瘀胶痼，逐渐发生肺叶痿弱不用，清气难于化生，渐至化源绝，终致正虚喘脱发生。有关本类疾病的治疗，基于病机特点，确立了内外同调，表里同治的原则。肺痹以宣肺开痹、清热化湿、祛其阻遏、展布气机为主；于外证，则以清热、祛湿、凉血、通络为主要治法。常用方剂：麻杏苡甘汤合防己地黄汤、麻黄连翘赤小豆汤、犀角地黄汤、上焦宣痹汤、中焦宣痹汤、瓜蒌薤白半夏汤等为主方。目前的临床观察表明：经综合治疗，患者皮疹、技工手、关节疼痛以及呼吸困难、咳嗽等内外症状可同步改善，减少激素及免疫抑制剂用量，整体延缓疾病的进展。但是目前观察队列样本量偏小，仍需进一步大样本临床研究。参考文献 ，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：程绍恩 中医证候诊断治疗学 北京：北京科学技术出版社，：，国家技术监督局 中华人民共和国国家标准中医诊疗术语：证候部分 北京：中国标准出版社，：，（）：，：（），（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：黄帝内经素问 田代华，整理 北京：人民卫生出版社，：林琴 类证治裁 北京：人民卫生出版社，：（收稿日期：）（上接第 页），（）：，（）：，（）：，（）：谢彬彬，夏永良，任宣奇，等 丹参酮通过 信号通路诱导人肝癌细胞凋亡的研究 中药材，（）：，（）：（收稿日期：）