肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展.pdf

第 卷第期 年月杭州师范大学学报（自然科学版）（）收稿日期：修回日期：通信作者：李兰娟（），女，主任医师，博士生导师，主要从事感染性疾病诊治、肝衰竭与人工肝等研究 ：犱 狅 犻：肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展张恬恬，李兰娟（浙江大学医学院附属第一医院 传染病诊治国家重点实验室；感染性疾病诊治协同创新中心，浙江 杭州 ）摘要：肿瘤免疫疗法是当今肿瘤治疗的一种新兴疗法，免疫检查点抑制剂在其中占据重要位置免疫检查点抑制剂在体内发挥抗肿瘤作用的同时，也导致了多种免疫相关不良事件的发生近年来，免疫相关性肝损伤的报道不断增多本文对免疫相关性肝损伤的流行病学、发病机制、病理表现、诊断及治疗等进行综述，旨在为临床管理提供参考关键词：肿瘤免疫治疗；免疫检查点抑制剂；免疫相关性肝损伤中图分类号：文献标志码：文章编号：（）药物性肝损伤（，）是指由于药物本身或其代谢产物乃至辅料所致不同程度的肝损伤近期发布的一份我国大陆地区药物相关不良反应的调查报告显示，化学药占所有肝毒性药物的 ；其中，抗肿瘤药位居第三肿瘤免疫疗法是当今治疗肿瘤的一种创新疗法近年来，各种新型免疫疗法相继问世，包括免疫检查点抑制剂（，）、细胞因子疗法、癌症疫苗、过继免疫细胞疗法和溶瘤病毒疗法等以 为代表的肿瘤免疫疗法在临床中应用不断增多，其在体内发挥抗肿瘤作用的同时，也介导了机体的免疫失调从而 导致 多 种 免 疫 相 关 不 良反 应（，）的发生免疫相关性肝损伤（，）是其中重要临床事件之一本文对肿瘤免疫治疗相关肝损伤作一综述，希望为临床管理提供参考免疫治疗相关肝损伤的流行病学目前，肿瘤免疫治疗仍以免疫检查点抑制剂为代表，主要包括程序性细胞死亡蛋白 及其配体（，）抑制剂和细胞毒性淋巴细胞相关抗原（，）抑制剂不同临床研究中 的发生率差异很大，据报道任何级别 的发生率约为 ，其中 级不良事件的发生率约为 （见表）这可能与多种因素相关，包括药物的类型、剂量、使用方式（单药治疗或联合使用），患者原发肿瘤类型、基础肝脏疾病等总体来说，抑制剂相关肝损伤的发生率普遍高于 抑制剂，两者联合治疗会进一步增加 的发生 等进行的纳入 多例患者的回顾性研究显示，单抗治疗组出现 的比例约为，单抗治疗组约为，而联合治疗组出现肝损比例高达 在 等人进行的期临床试验中，纳武单抗联合依匹单抗治疗组转氨酶升高的比例约为，显著高于纳武单抗或依匹单抗单药治疗组（约）药物剂量同样与 的发生相关在 等进行的应用依匹单抗治疗晚期黑色素瘤患者研究中，使用标准剂量（）治疗的患者报告肝损伤发生率仅为，而使用高剂量（）治疗组肝损伤的发生率为 其中标准剂量治疗组引起级肝毒性事件的概率约为，而高剂量治疗组约为实际上，目前已有多项研究表明 单抗相关肝损伤表现出剂量依赖性 单抗相关肝损伤似乎与剂量无明显关联然而，对于 单抗例如纳武单抗，经期临床试验后基本敲定以固定剂量给药，因此后续临床试验多采用标准方案（即 ）给药，对于其剂量与 发生的相关性尚缺乏更多的研究目前陆续有学者开始探索低剂量 单抗用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、血液系统肿瘤等，关于其疗效及安全性的数据仍需进一步收集免疫相关肝损伤的发生率在不同类型的肿瘤患者中也有一定差异 等系统回顾了 用于肿瘤治疗的期临床试验，发现恶性黑色素瘤患者报道 的比例显著高于其他类型肿瘤（：，：，狆 ）等进行的单中心回顾性研究发现，相较于非小细胞肺癌和肾癌等，恶性黑色素瘤患者接受 治疗发生肝损伤的概率更高（：，：，狆 ）虽然目前仍不清楚为什么 在恶性黑色素瘤患者中更易发生，但以上结果提示我们在临床工作中应更警惕此类患者发生肝脏损伤 等的一项荟萃分析显示，原发性肝癌患者出现肝功能异常的比例显著高于其他实体瘤患者这可能是由于原发性肝癌患者更多的合并肝炎、肝硬化等基础肝脏疾病此外，日本的一项回顾性研究显示，合并非酒精性脂肪肝可能是 抑制剂相关肝损伤的潜在危险因素这一结论仍需更大样本的数据支持合并 感染不会增加 的发生率，患有慢性病毒性肝炎的肿瘤患者仍可安全接受 治疗不仅如此，部分患者中可以观察到治疗期间病毒载量的下降，提示免疫检查点可能在机体对病毒的清除中发挥作用实际上，目前已有研究表明 有望帮助治疗肝炎病毒感染 随着 临床应用增多，真实世界不断开展研究，目前报道 发生率似乎与临床试验相当 表主要临床试验报告的犐 犕犎发生率犜 犪 犫 犐 狀 犮 犻 犱 犲 狀 犮 犲狅 犳 犐 犕犎狉 犲 狆 狅 狉 狋 犲 犱 犻 狀犿 犪 犼 狅 狉犮 犾 犻 狀 犻 犮 犪 犾 狋 狉 犻 犪 犾 狊 分类治疗方案研究项目肿瘤类型 发生率（任何级别）发生率（级）等，黑色素瘤（）（）等，黑色素瘤（）（）等，黑色素瘤（）（）等，黑色素瘤（）（）等，小细胞肺癌（）（）联合治疗 等，非小细胞肺癌（）（）等，黑色素瘤（）（）等，胃食管癌 （）（）等，非小细胞肺癌（）（）等，小细胞肺癌 （）（）等，非小细胞肺癌 （）（）免疫治疗相关肝损伤的机制免疫检查点（，）是表达于免疫细胞表面的小分子蛋白，对机体免疫反应起到负性调控作用在肿瘤发生过程中，被激活，使得细胞的免疫功能受到抑制，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸免疫检查点抑制剂通过阻断，可以增强机体免疫系统杀伤肿瘤的能力 目前已知的免疫检查点第期张恬恬，等：肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展有 、细胞免疫球蛋白和黏蛋白、淋巴细胞活化基因（，）等 犆 犜 犔 犃 的作用机制 （又称 ）主要表达于活化的细胞表面 与细胞表面的共刺激分子 具有高度的同源性，两者均可与抗原提呈细胞表面的 （）和 （）配体结合 传递激活信号，活化细胞；则起到相反作用 与 和 的亲和力远高于 ，可与 竞争结合配体；亦可通过受体介导的内吞作用抑制配体的表达 研究表明 是调节性细胞（，）中组成性表达的关键分子，对其正常发挥免疫抑制功能至关重要 在 等 的研究中，特异性缺失 的小鼠会出现严重的全身淋巴细胞增殖、自身免疫性疾病、高免疫球蛋白血症等而导致死亡 犘 犇 犘 犇 犔 的作用机制 （又称 ）在活化细胞、细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、树突状细胞和肿瘤细胞中均有表达 有两个内源性配体，即 （）和 （）表达广泛，在抗原提呈细胞、非造血细胞、肿瘤细胞中均有表达，且在肿瘤细胞中常高度表达；通常表达于树突状细胞、巨噬细胞、细胞等 通路可介导 的去磷酸化作用，从而抑制 传递刺激信号，对机体的免疫反应起到负性调控作用，在肿瘤微环境中诱导和维持机体的免疫耐受 亦可表达 、等共抑制分子传递抑制信号 犐 犕犎的发生机制肝脏内多种细胞都具有抗原提呈功能，包括库普弗细胞、肝窦内皮细胞（，）、肝细胞等，均可在肝内诱导细胞免疫耐受肝窦内皮细胞约占肝脏中非实质细胞的，是调节肝脏免疫的主要细胞研究表明 信号通路及调节性细胞在肝脏免疫耐受维持中发挥重要作用 与抗原特异性 细胞之间的相互作用可诱导自身表面 分子及幼稚型 细胞表面 表达水平的上调，和 分子表达水平的下调，也可抑制磷脂酰肌醇 激酶活化和 的产生，从而抑制细胞的活化 等 研究发现 调节机体免疫反应的机制与可溶性抗原浓度有关，当抗原浓度较低或机体缺乏炎症反应时，诱导幼稚型细胞上调 等分子的表达，介导细胞免疫耐受，且 的表达水平与 刺激强度相关另有研究表明 可能也与肝脏组织中免疫耐受的维持有关 等 系统回顾了 项大型研究发现，基因的多态性可能与型自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化发生的风险相关，但其致病的分子生物学机制仍未完全阐明在正常机体中，通过各种通路抑制机体免疫反应和介导自身抗原的免疫耐受，对机体的免疫反应起到负性调节作用；同样，在某些肿瘤中，通过免疫抑制作用使机体对肿瘤细胞产生抗原耐受，导致肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而促进肿瘤的生长免疫检查点抑制剂一方面通过抑制 起到抗肿瘤的作用，另一方面也可能引起机体免疫失衡，诱发多种免疫相关不良反应自身免疫耐受的改变和细胞介导的免疫系统激活，进而导致的肝细胞损伤和死亡可能是 发生的主要原因不同免疫检查点的功能略有差异，主要在淋巴组织中早期免疫致敏阶段抑制细胞活性，而 主要在外周组织中后期免疫效应阶段发挥作用另外，等 研究发现 抑制剂和 抑制剂都会靶向耗竭 淋巴细胞亚群，且各自通过不同的细胞机制实现，抑制剂主要通过线粒体氧化磷酸化途径，而 抑制剂能触发胞内大多数信号途径，其中包括细胞周期调控途径这可能部分解释了为何 单抗报告的免疫相关不良反应的发生率普遍高于 单抗尽管如此，深入的病理生理学机制仍面临很大的未知挑战免疫治疗相关肝损伤的生物标志物目前关于 发生、发展及预后预测等方面尚缺乏特异性的生物标记物 等 的一项研究杭州师范大学学报（自然科学版）年指出低水平 是依匹单抗治疗恶性黑色素瘤患者发生 的独立危险因素，有望在临床用于毒性监测 等 提出可溶性 和 可能能够作为评估纳武单抗治疗晚期黑色素瘤患者 预后的生物标志物 等 分析了黑色素瘤患者在接受 治疗后血液细胞的变化情况，发现用药后出现 的患者早期细胞变化存在一定特征性，这可能有助于临床识别出高危患者此外，等 研究发现吲哚胺，双加氧酶（）是诊断 相关硬化性胆管炎的一项有价值的新型病理标志物，同时也可用于评估追加熊去氧胆酸治疗的必要性上述指标在临床中是否具备应用价值均需更多的研究验证另外，进一步探索更多特异性的生物标志物也是临床热点问题免疫治疗相关肝损伤的病理表现病理表现上 可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型，其中肝细胞损伤型占多数 抑制剂相关肝损伤主要表现为炎性坏死，肝细胞点状或融合性坏死及轻中度界面性炎，可出现汇管区纤维化，少数可出现组织细胞构成的肉芽肿或中心静脉内皮炎，也可出现胆管损伤、肝细胞脂肪变性或脂肪性肝炎 抑制剂相关肝损伤主要表现为肉芽肿性肝炎，镜下可见肉芽肿由上皮样细胞组成，无多核巨细胞，可形成纤维素性环状肉芽肿，中央见脂质空泡，界限不清；主要见于小叶中央区域的肝细胞点灶状或融合性坏死；中心静脉内皮炎多见 不同于经典的自身免疫性肝炎，在免疫组化表现上也有一定的特征性，即组织内以淋巴细胞浸润为主，偶有嗜酸性粒细胞，浆细胞浸润不明显 抑制剂相关肝损伤中观察到肝组织内浸润以 淋巴细胞为主，而 抑制剂引起的 能见到 淋巴细胞及 淋巴细胞混合浸润 考虑到肝活检并非常规开展，因而收集到的样本有限，上述结果可能存在一定的偏倚免疫治疗相关肝损伤的诊断既往的指南多将 分为固有肝毒性和特异质肝毒性两大类随着研究的深入，间接性肝毒性作为一个较新的概念被提出 年版美国肝病学会指南指出，间接性肝毒性作用通常与药物剂量无关，药物对肝脏和（或）宿主免疫系统相互作用可导致多种多样的潜伏期和临床表现，代表药物包括免疫检查点抑制剂等 通常是无症状的，常在治疗后常规生化监测中发现 和（或）升高，伴或不伴胆红素升高，亦可伴有碱性磷酸酶、谷氨酰转肽酶的升高部分患者可出现类似流感样症状，如乏力、纳差、腹痛、关节痛、肌痛等 患者也可出现发热、黄疸、腹水等表现很少有 引起急性肝衰竭的报道 影像学通常无特征性 相关表现 的发生可以出现在应用 后任何时间，但发病的中位时间多在 周之间 应用 后，临床医师应警惕其免疫相关肝毒性并作出合适的诊断并非所有的肝功能异常都诊断为 实际上，在临床试验中 升高的患者仅约 最后被考虑为 的诊断需排除导致肝损伤的其他可能原因，如肿瘤性、感染性、胆源性、自身免疫性、代谢性、血管性、肌源性及其他药物所致一方面临床医师应详细询问患者的病史，包括症状、病程、用药史、饮酒史、既往肝病史及其他基础疾病史等，另一方面通过必要的血液学检验及影像学检查，包括肝功能常规、凝血功能测定、病毒性肝炎系列、自身免疫性抗体系列、铜蓝蛋白、肌酶等，及腹部超声、等进一步鉴别诊断有创的操作如肝活检并不常规进行，但对于严重或迁延及病因不明病例的诊断需考虑行肝活检目前多数研究对 严重程度的分级采用美国常见不良反应术语评定标准（，）（见表）常用的 因果关系评估方法包括 因果关系评估法（）、结构化专家意见流程法（）等，但由于 很难做到再给药的反应评估，因而上述方法在免疫治疗相关性肝损伤中应用较少第期张恬恬，等：肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展表免疫治疗相关肝毒性严重程度分级（犆 犜 犆 犃 犈）犜 犪 犫 犛 犲 狏 犲 狉 犻 狋 狔犵 狉 犪 犱 犻 狀 犵狅 犳 犻 犿犿 狌 狀 犲 狉 犲 犾 犪 狋 犲 犱犺 犲 狆 犪 狋 犪 狋 狅 狋 狅 狓 犻 犮 犻 狋 狔肝毒性级级级级级临床表现无症状；转氨酶倍正常上限；胆红素 倍正常上限无症状；转氨酶倍正常上限；胆红素 倍正常上限症状性肝功能异常；活检示纤维化；代偿性肝硬化；慢性肝炎活动；转氨酶 倍正常上限；胆红素 倍正常上限肝功能失代偿；转氨酶 倍正常上限；胆红素 倍 正常上限因 肝 毒 性 导 致的死亡免疫治疗相关肝损伤的管理免疫相关性肝损伤的基础治疗包括停用 及应用免疫抑制治疗治疗过程应以患者为中心，对肝毒性严重程度分级不同的患者采取个体化的治疗措施表列举了几个主要专家学会发布的对于免疫治疗相关肝毒性的管理建议，不同指南中具体的治疗细则略有不同总的来说，对于肝脏毒性级的患者，所有指南均建议可继续 治疗对于肝脏毒性级的患者，一般认为待肝功能恢复至级且泼尼松剂量 时可考虑重启 治疗对于肝脏毒性级的患者，国外的指南均建议永久停止 治疗，而我国临床肿瘤学会最新的指南认为，在一定条件下仍可以考虑重启 治疗，但是否重启需由 专家讨论决定对于肝脏毒性级的患者，所有指南均建议永久停用 治疗各指南对于糖皮质激素用量的建议基本一致，即出现级肝毒性时无须应用糖皮质激素，级必要时可考虑泼尼松 （）或等效剂量激素，级以上可考虑泼尼松甲泼尼龙 （）或等效剂量激素，其中级肝毒性时优先考虑静脉应用甲泼尼龙糖皮质激素治疗无效可考虑加用吗替麦考酚酯其他的后线治疗包括他克莫司、硫唑嘌呤、环孢素、托珠单抗、布地奈德、血浆置换等由于英夫利昔单抗潜在的肝毒性，所有指南均不建议其应用于 患者表主要专家学会对免疫治疗相关肝毒性管理建议的比较犜 犪 犫 犆 狅 犿 狆 犪 狉 犻 狊 狅 狀狅 犳犿 犪 狀 犪 犵 犲 犿 犲 狀 狋 狉 犲 犮 狅 犿犿 犲 狀 犱 犪 狋 犻 狅 狀 狊 犳 狅 狉 犐 犕犎犳 狉 狅 犿犱 犻 犳 犳 犲 狉 犲 狀 狋 犲 狓 狆 犲 狉 狋 狊 狅 犮 犻 犲 狋 犻 犲 狊肝毒性 级继续 治 疗；每周监测肝功能继续 治 疗；每周监测肝功能次继续 治疗；每周监测肝功能继续 治 疗；提高监测频率，可考虑每周及 治疗 前 复 查肝功能；评估其他可能病因继 续 治 疗；每周监测次肝功能；如肝功能稳定，适当减少监测频率级暂缓 治 疗；每周监测肝功能；泼尼松 （）肝功 能 恢 复 至级或泼尼松 可 继 续 治 疗；每监测肝功能；泼尼松 （）；避免其他肝毒性因素肝功能 恢 复 至级或泼尼松 可 继 续 治 疗；每 周 监 测 肝 功 能次；泼 尼 松 （），若 效果不佳 则泼 尼 松 加 量至 （）并 停 止 治 疗；筛查其他可能病因；避免 其他 肝 毒 性 药物肝功 能 恢 复 至级（方 案 包 含 抗 时则为级），或基线值（无糖皮质激 素 治 疗）可 继 续 治疗；考虑每监测肝功能；合并相关症 状或 肝 功 能恶化倾 向患 者 考 虑泼尼松 （）；评估其他可能病因；肝病专家会诊肝脏毒性级，泼尼松剂量 ，可 重 新 治疗；每检测次肝功能；泼尼松 （）口服，如 肝 功 能 好 转，缓慢减量，总疗程至少周；可选择行肝活检杭州师范大学学报（自然科学版）年表（续）肝毒性 级停止 治疗；每监测肝功能；泼 尼 松 （）终止 治疗；每监测肝功能；甲泼尼龙（）；激素治疗效 果 不 佳 考 虑或 硫唑 嘌 呤；考虑肝病专家会诊终止 治疗；每天监 测 肝 功 能；如 且 胆 红 素、白蛋白无殊，则泼尼松 （）；如 或胆红素、白蛋白异常，则甲泼尼龙 静脉应用；住院 及肝 病 专 家 会诊；必要时肝活检终止 治疗；每监测肝功能；立即启 动糖 皮 质 激素治疗，可考虑静脉应用甲泼尼龙 （）（不超过）持 续，后口 服 泼 尼 松 （）；评 估其他可能病因；考虑住院及肝病专家会诊；考虑肝活检停用 ，肝 脏 毒性级，泼尼松 可 考 虑 重新 治疗；每检测肝功能；静脉使 用 甲 泼 尼 龙 ，肝 毒 性降至级 后 改 口 服泼尼松并缓慢减量，总疗程至少周；住院治疗；肝病专家会诊；肝脏 或超声检查；考虑肝脏活检级停止 治 疗；每监测肝功能；泼 尼 松 （）终止 治 疗；每天监测肝功能；甲泼尼龙 （）；激素 治 疗效 果不佳 考 虑；考虑肝病专家会诊终 止 治 疗；每天监测肝功能；甲泼尼龙 静 脉应用；考虑住院及肝病专家会诊；必要时肝活检终止 治疗；每监测肝功能；立即启 动糖 皮 质 激素治疗，可静脉应用甲泼尼龙（）（不超过）持续，后口服泼 尼 松 （）；评估其他可能病因；住院及肝病专家会诊；考虑肝活检永 久 停 用 治疗；每检 测肝功能；静脉使用甲泼 尼 龙 ，肝毒性降至级后改口 服 泼 尼 松 并缓慢减量，总疗程至少周；住 院 治 疗；肝病专家会诊；肝脏 或 超 声 检 查；考虑肝脏活检后线治疗激素治疗 效果 不 佳 或 减 量 后复 发，考 虑（，分两次给药）；效果不佳考虑肝活检，必要时 排除 感染等；其他药物如他克莫 司、；不 建 议使用英夫利昔单抗考虑到 潜在 肝 功 能衰竭风险，不建议使用英夫利昔单抗；替代方 案 包 括 抑制剂等若口 服激 素 效 果 不佳则改为静脉应用；若经 静脉 应 用 效 果不佳，则考 虑 ，托 珠单抗 ，他克莫司，硫 唑 嘌 呤，环孢 素 或 （，分）；英夫利昔单抗不宜应用若激素 加量 后 治 疗，肝功能恶化或反跳，则考虑专科进一步 诊治 及 启 动其他替代方案糖皮质激素治疗后如肝功能无好转，可 考 虑 加 用（）；如效 果仍不佳 可 换 用 他 克莫司；不建议使用英夫利昔单抗 ：癌症免疫治疗学会；：美国临床肿瘤学会；：欧洲肿瘤内科学会；：中国临床肿瘤学会；：丙氨酸氨基转移酶；：天门冬氨酸氨基转移酶；：国际标准化比值；：吗替麦考酚酯；：抗胸腺细胞球蛋白在 临床管理策略方面有几个问题仍存在较大争议首先是关于重启 治疗的条件基于安全考虑，国外的指南大多建议发生级以上肝不良事件时永久停用 治疗，而我国 指南认为发生级肝毒性事件仍可考虑重启 治疗，级则不再考虑应用 考虑到肿瘤患者的治疗需兼顾疗效及安全性，国外也有学者认为临床医师应谨慎作出终止治疗的决策，因为这可能会导致肿瘤治疗的延误 等 回顾了来自多中心发生级以上肝不良事件后重启 治疗患者的临床数据，发现重启治疗后再次出现 的可能性及严重程度分级均较前有所下降，并且多数患者经治疗后肝功能好转，总体病情可控，因此提出级肝损患者好转后可以再次启动 治疗的观点然而，该项研究没有表明重启 治第期张恬恬，等：肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展疗能够改善最终生存结局 等 对此进行了一项多中心前瞻性研究，结果表明重症免疫相关肝损伤患者好转后再次行 治疗是可行的，即使使用相同的 ，仍有约 的患者不会复发虽然研究样本量较小，结论还需进一步验证，但可以预见临床对 治疗持愈发积极的态度对于糖皮质激素应用的选择也存在不同意见一般认为肝毒性级及以上时可以考虑使用泼尼松或等效剂量激素，级需增加激素用量有研究报道了部分 患者可在不使用糖皮质激素的情况下自行缓解，其中包括级患者 但截至目前，糖皮质激素仍是 的一线治疗手段激素治疗无效的后线治疗也正处于积极探索之中吗替麦考酚酯用于治疗激素难治性 患者的疗效较为肯定，陆续有多例相关的病例报告发表 其他治疗手段如、他克莫司、环孢素、布地奈德、血浆置换 等也有相应的个案报告，仍需进行更大规模的验证总而言之，目前对于 患者的临床管理依然主要基于过去的经验，需要在临床实践中继续积累经验，以及开展验证性研究，以寻求更为优化的治疗组合小结与展望免疫相关性肝损伤是临床重要的免疫相关不良事件之一 总体预后良好，经治疗多数患者可在 月恢复基线肝功能状态，很少发生肝衰竭或死亡目前，肿瘤免疫疗法仍处于快速发展之中一方面，治疗的适应证不断扩展，从恶性黑色素瘤到非小细胞肺癌、尿路上皮癌、食道癌、胃癌、肝癌等多种类型肿瘤；另一方面，新药仍不断涌现 是继 和 后又一重要的免疫检查点，抑制剂目前已获批应用于临床双免疫检查点抑制剂（双特异性抗体）也于近期获批上市其他 ，包括 抑制剂、抑制剂等也正在研究当中未来 的防治仍面临巨大挑战对致病机制的深入研究，进一步开发特异性的生物标志物以及探索更优的临床管理策略等仍是亟待解决的问题临床医师在工作中应根据实际情况优化诊疗方案，尽量规避风险，让更多的肿瘤患者从免疫治疗中获益参考文献：，（）：王昕，付洁，严颐丹，等新型抗肿瘤药物研究进展与临床应用上海医药，（增刊）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，：？，（）：，：，（）：，杭州师范大学学报（自然科学版）年 ：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：（）：魏丽红，黑梦莹，薛天晨，等抗肿瘤药物所致肝损伤的临床病理诊断临床内科杂志，（）：第期张恬恬，等：肿瘤免疫治疗相关肝损伤的研究进展 ，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，：，（）：，：，（）：中国临床肿瘤学会指南工作委员会中国临床肿瘤学会（）免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南 北京：人民卫生出版社，：，；，（）：，（）：，?，?，：，（）：，（）：，：，（）：，：犃 犱 狏 犪 狀 犮 犲 狊 犻 狀犎 犲 狆 犪 狋 狅 狋 狅 狓 犻 犮 犻 狋 狔犃 狊 狊 狅 犮 犻 犪 狋 犲 犱狑 犻 狋 犺犜 狌 犿 狅 狉 犐 犿犿 狌 狀 狅 狋 犺 犲 狉 犪 狆 狔 ，（；，）犃 犫 狊 狋 狉 犪 犮 狋：，犓 犲 狔狑 狅 狉 犱 狊：；杭州师范大学学报（自然科学版）年