津优力,药代动力学.doc

1、剂量的确定和给药方法 根据动物药效学和药代动力学试验结果以及国外已上市的同类产品pegfilgrastim的临床药动学剂量，本研究设计四个给药剂量组即30、60、100和200g/kg。2、 入组病人情况16例肿瘤病人，男女各8例（其中14例非小细胞肺癌，2例乳腺癌），年龄3565岁（中位年龄50岁），用药前的基础中性粒细胞范围2.1110.42X109细胞/L（中位值5.84X109细胞/L），随机分成四剂量组，见表1。 表1. 入组病人性别、年龄和基础ANC分布情况剂量组(g/kg)总计3060100200组内病例数/编号4/No.1-44/ No.5-84/ No.9-124/ No.13-1616/ No.1-16(女性 )32308(男性 )12148年 龄(平均)6055434551(中位数)6155444750(标准差)58859(范围)54-6543-5835-5138-4835-65基础ANC(109细胞/L)(平均)5.27 7.13 5.74 6.53 6.17 (中位数)4.75 7.48 4.78 6.78 5.84 (标准差)3.10 1.84 3.26 1.59 2.40 (范围)2.11-9.474.85-8.702.97-10.424.41-8.142.11-10.423 血清中PEG-rhG-CSF含量的测定 测定血清中PEG-rhG-CSF含量，每次测定均制备一标准曲线。四个剂量组的病人药后不同时间的平均血药浓度测定结果列于表2。病人皮下注射不同剂量PEG-rhG-CSF后的血药浓度-时间曲线见图1、2、3和4。 图1 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（30g/kg）后的平均药时曲线图2. 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（60g/kg）后的平均药时曲线图3. 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（100g/kg）后的平均药时曲线图4 . 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（200g/kg）后的平均药时曲线表2. 肿瘤病人皮下注射不同剂量PEG-rhG-CSF后的平均血药浓度* (ng/ml,n=4)时间（day）给药剂量（g/Kg）30601002000000000000.2526.428.3066.9724.10142.1633.24222.97112.890.543.379.32103.0717.14316.5264.71546.76231.64152.9110.72128.9620.87329.4784.35728.60251.46237.894.40116.1725.74304.4886.08828.87245.56332.705.2261.127.28219.1672.36591.09220.25428.845.2946.028.13133.9349.09469.70220.82522.247.7642.738.9596.8322.25346.90160.34612.783.7424.827.1654.6810.33170.6092.85710.424.4422.047.51 40.6410.9279.0244.6187.602.7614.803.3025.205.6558.1737.17105.801.1411.421.1019.886.4831.8915.85121.910.525.500.739.643.6532.9316.79141.450.553.970.606.492.7419.155.71160.460.190.800.331.591.023.883.54180.230.170.450.290.960.733.243.41*：已扣本底浓度4 药动参数的计算和分析将血药浓度试验数据进行数据处理。经分析，药物消除符合一房室模型。PEG-rhG-CSF的四个剂量组即30、60、100和200g/kg，每组4例病人的平均达峰时间Tpeak（实测值）分别为21.06.0、24.00、21.06.0h和42.012.0；平均峰浓度Cmax（实测值）分别为54.010.8、129.020.9、344.973.4和828.9245.6ng/ml；平均消除半衰期t1/2ke分别为47.87.3、49.86.9、45.79.6和44.66.3h；平均清除率CL分别为5.440.86、5.060.69、3.360.35和3.311.20 ml/kg/h；平均药时曲线下面积AUC(0432h)（统计矩法）分别为5714786、127811745、327146486和8514226186h ng/ml。四个剂量组的消除相半衰期t1/2ke差异不大，组间平均半衰期为47.0h（44.6-49.8h）；四个剂量组的药物血清清除率也基本一致，组间平均清除率为4.29h（3.31-5.44 ml/h/kg）；四个剂量组的平均达峰时间为27.0h，其中30、60和100g/Kg三个剂量组的达峰时间基本一致（21-24h），而200g/Kg剂量组的达峰时间明显右移（42h）；Cmax和AUC(0432h)均与剂量呈正相关，相关系数分别为0.9969和0.9952，表明其符合线性动力学特征。