津优力,药代动力学.doc

1、剂量的确定和给药方法
根据动物药效学和药代动力学试验结果以及国外已上市的同类产品pegfilgrastim的临床药动学剂量，本研究设计四个给药剂量组即30、60、100和200μg/kg。
2、 入组病人情况
16例肿瘤病人，男女各8例（其中14例非小细胞肺癌，2例乳腺癌），年龄35~65岁（中位年龄50岁），用药前的基础中性粒细胞范围2.11~10.42X109细胞/L（中位值5.84X109细胞/L），随机分成四剂量组，见表1。
表1. 入组病人性别、年龄和基础ANC分布情况

剂量组(µg/kg)
总计
30
60
100
200
组内病例数/编号
4/No.1-4
4/ No.5-8
4/ No.9-12
4/ No.13-16
16/ No.1-16
(女性 )
3
2
3
0
8
(男性 )
1
2
1
4
8
年 龄

(平均)
60
55
43
45
51
(中位数)
61
55
44
47
50
(标准差)
5
8
8
5
9
(范围)
54-65
43-58
35-51
38-48
35-65
基础ANC(109细胞/L)

(平均)
5.27
7.13
5.74
6.53
6.17
(中位数)
4.75
7.48
4.78
6.78
5.84
(标准差)
3.10
1.84
3.26
1.59
2.40
(范围)
2.11-9.47
4.85-8.70
2.97-10.42
4.41-8.14
2.11-10.42

3 血清中PEG-rhG-CSF含量的测定
测定血清中PEG-rhG-CSF含量，每次测定均制备一标准曲线。四个剂量组的病人药后不同时间的平均血药浓度测定结果列于表2。病人皮下注射不同剂量PEG-rhG-CSF后的血药浓度-时间曲线见图1、2、3和4。

图1 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（30µg/kg）后的平均药时曲线

图2. 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（60µg/kg）后的平均药时曲线

图3. 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（100µg/kg）后的平均药时曲线

图4 . 4例肿瘤病人皮下注射PEG-rhG-CSF（200µg/kg）后的平均药时曲线
表2. 肿瘤病人皮下注射不同剂量PEG-rhG-CSF后的平均血药浓度* (ng/ml,,n=4)
时间（day）
给药剂量（μg/Kg）
30
60
100
200
0
0
±
0
0
±
0
0
±
0
0
±
0
0.25
26.42
±
8.30
66.97
±
24.10
142.16
±
33.24
222.97
±
112.89
0.5
43.37
±
9.32
103.07
±
17.14
316.52
±
64.71
546.76
±
231.64
1
52.91
±
10.72
128.96
±
20.87
329.47
±
84.35
728.60
±
251.46
2
37.89
±
4.40
116.17
±
25.74
304.48
±
86.08
828.87
±
245.56
3
32.70
±
5.22
61.12
±
7.28
219.16
±
72.36
591.09
±
220.25
4
28.84
±
5.29
46.02
±
8.13
133.93
±
49.09
469.70
±
220.82
5
22.24
±
7.76
42.73
±
8.95
96.83
±
22.25
346.90
±
160.34
6
12.78
±
3.74
24.82
±
7.16
54.68
±
10.33
170.60
±
92.85
7
10.42
±
4.44
22.04
±
7.51
40.64
±
10.92
79.02
±
44.61
8
7.60
±
2.76
14.80
±
3.30
25.20
±
5.65
58.17
±
37.17
10
5.80
±
1.14
11.42
±
1.10
19.88
±
6.48
31.89
±
15.85
12
1.91
±
0.52
5.50
±
0.73
9.64
±
3.65
32.93
±
1679
14
1.45
±
0.55
3.97
±
0.60
6.49
±
2.74
19.15
±
5.71
16
0.46
±
0.19
0.80
±
0.33
1.59
±
1.02
3.88
±
3.54
18
0.23
±
0.17
0.45
±
0.29
0.96
±
0.73
3.24
±
3.41
*：已扣本底浓度
4 药动参数的计算和分析
将血药浓度试验数据进行数据处理。经分析，药物消除符合一房室模型。PEG-rhG-CSF的四个剂量组即30、60、100和200μg/kg，每组4例病人的平均达峰时间Tpeak（实测值）分别为21.0±6.0、24.0±0、21.0±6.0h和42.0±12.0；平均峰浓度Cmax（实测值）分别为54.0±10.8、129.0±20.9、344.9±73.4和828.9±245.6ng/ml；平均消除半衰期t1/2ke分别为47.8±7.3、49.8±6.9、45.7±9.6和44.6±6.3h；平均清除率CL分别为5.44±0.86、5.06±0.69、3.36±0.35和3.31±1.20 ml/kg/h；平均药时曲线下面积AUC(0~432h)（统计矩法）分别为5714±786、12781±1745、32714±6486和85142±26186h· ng/ml。四个剂量组的消除相半衰期t1/2ke差异不大，组间平均半衰期为47.0h（44.6-49.8h）；四个剂量组的药物血清清除率也基本一致，组间平均清除率为4.29h（3.31-5.44 ml/h/kg）；四个剂量组的平均达峰时间为27.0h，其中30、60和100μg/Kg三个剂量组的达峰时间基本一致（21-24h），而200μg/Kg剂量组的达峰时间明显右移（42h）；Cmax和AUC(0~432h)均与剂量呈正相关，相关系数分别为0.9969和0.9952，表明其符合线性动力学特征。