保胎药临床应用-张建平.ppt

保胎药的临床应用张张建平建平中山大学附属第二医院中山大学附属第二医院e-maile-mail：http:/jianping zhang http:/jianping zhang n流产和早产是妊娠期最常见的两大并发症 各种类型的药物进行保胎治疗 n流产和早产的界定在国际上还没有统一 国内以28孕周，有些国家以20孕周为界n早期妊娠的保胎药主要：支持黄体功能的激素、维生素、止血药、抗凝剂、皮质激素、静脉注射用免疫球蛋 白及解痉药等n中晚期妊娠的保胎药主要：宫缩抑制剂早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等绒毛膜促性腺激素（HCG）作用：促进及支持黄体功能/含负电荷，覆盖在滋 养细胞表面，防止母体免疫细胞的攻击 （安小巧，2006）HCG制剂：适用于黄体功能不全、先兆流产、复发性流产 孕期用药属于FDA C类用法：用量为10002000IU，im，qd，至孕7 10周副作用：乳房肿大、头痛、易激动、精神抑郁、易 疲劳等，偶有注射局部疼痛、过敏反应禁忌症：垂体增生或肿瘤、血栓性静脉炎、妊娠合并 卵巢过度刺激综合征患者 目前没有证据表明其有致畸作用黄 体 酮正常妊娠在孕7-9周时黄体胎盘功能替换，胎盘滋养细胞接替黄体产生孕激素并维持妊娠孕10周流产可能黄体产生的孕激素不足、或利 用障碍，妨碍孕卵着床和胚胎发育孕激素在母胎的免疫耐受上也起着重要的作用孕激素制剂常用于：黄体功能不全所致的先兆流产 复发性流产孕期用药属于FDA D类常用有天然黄体酮针剂、地屈孕酮口服片等用法：天然黄体酮针剂：1020mg/d，im qd或 q2-3w 地屈孕酮:1020mg/d，po，qd或q2-3w,用至孕1012周副作用：人工合成孕激素有弱致畸作用；天然孕激 素尚未发现有致畸作用 大剂量孕激素可致胎儿畸形或女胎男性化，尚 没有证据表明小剂量孕激素有类似作用 该类药禁用于严重肝功能障碍患者早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等维生素E抗氧化剂，有利于孕卵发育，孕期可适量补充孕期用药属于FDA A类 常用剂量：100mg/d，po，可维持至整个孕期维生素K缺乏而引起的低凝血酶原血症及缺铁性贫血 应谨慎用药，以免病情加重 长期使用维生素E可能:血栓栓塞、肺栓塞、高血压、疲倦、乳腺肿瘤等 的发生有关 尚未发现对胎儿有致畸作用叶 酸属于维生素B族，为核酸合成过程中所需孕期叶酸缺乏易发生：早产、低体重新生儿、胎儿生 长受限、神经管畸形儿 （Theresa O，2000）叶酸主要用于：各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏 所致的巨幼红细胞贫血孕期用药属于FDA A类已证明：该药可预防胎儿神经管畸形发生，常于孕 前1个月开始口服，预防剂量为0.4 mg/d，直到妊娠3个月副作用：主要有厌食、恶心、腹胀等胃肠道发应 尚未发现对胎儿有致畸作用早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等先兆流产患者常有少量阴道流血有些患者虽然没有阴道流血，但可出现绒毛下或蜕膜后血肿止血药物对这些患者有一定的作用，多数止血药物对胎儿是安全的氨 甲 环 酸为人工合成的抗纤溶药，能竞争性抑制纤溶酶原的激活孕期用药属于FDA B类母体的副作用主要：腹泻、恶心、呕吐，由于此药可进入脑脊液，可致视力模糊、头痛、头晕、疲乏等症偶有药物过量所致颅内血栓形成和出血有血栓形成者禁用，肾功能不全者慎用有研究表明：妊娠期用药不增加孕妇发生血栓栓塞的 风险本药能通过胎盘，动物试验未发现有致畸作用。在人类，是否有致畸作用尚无充分的研究报道 （蒋式时，1999）早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等抗凝剂在孕期主要用于 血栓前状态、抗磷脂抗体综合征等所引起RSA目前临床上应用最多的有：普通肝素 低分子肝素（LMWH）阿司匹林普 通 肝 素作用机制：抗凝血作用：带负电荷的肝素与带正电荷的抗凝血酶抗凝血作用：带负电荷的肝素与带正电荷的抗凝血酶（AT）的赖氨酸残基结合，使）的赖氨酸残基结合，使AT发生构型改发生构型改变而暴露出精氨酸反应中心，与活化的丝氨酸蛋白酶变而暴露出精氨酸反应中心，与活化的丝氨酸蛋白酶结合而将其灭活结合而将其灭活 抗血栓作用：肝素抗血栓作用：肝素-AT复合物可对抗多个活化的凝复合物可对抗多个活化的凝血因子血因子,促进纤溶促进纤溶孕期用药属于FDA C类副作用：出血、血小板减少症、骨质疏松症、过敏反应 分子量较大，不能通过胎盘，故对胎儿安全 近年由于低分子肝素的广泛应用，已少用于保胎低分子肝素（LMWH）与普通肝素相比：同属于抗凝血酶同属于抗凝血酶(AT)依赖性凝血酶抑制剂依赖性凝血酶抑制剂半衰期长，对血小板功能、脂质代谢影响少，抗半衰期长，对血小板功能、脂质代谢影响少，抗凝血因子凝血因子Xa/APTT活性比肝素大，极少增加出活性比肝素大，极少增加出血倾向血倾向孕期用药属于FDA B类 用法：5000-10000U qd 皮下注射 诊断妊娠即开始用药，治疗过程监测：如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血纤溶指标如果胎儿生长发育良好，与孕周相符，凝血纤溶指标检测项目恢复正常，即可停药检测项目恢复正常，即可停药停药后必须每月复查凝血纤溶指标，有异常时重新用停药后必须每月复查凝血纤溶指标，有异常时重新用必要时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前必要时治疗可维持整个孕期，一般在终止妊娠前24h停止使用停止使用 禁用于：对本药过敏、急性细菌性心内膜炎、血小板减 少症、事故性脑血管出血患者孕期使用对母体是相对安全的，药物不良反应发生机会很小需注意及时停药：发生药物过敏、严重的出血事件及肝素诱导 的血小板减少症时LMWH不通过胎盘，亦不分泌于乳汁中，对胎儿安全，无致畸作用 阿 司 匹 林作用机制：有效地抑制血栓烷A2的生成，从而缓解血管收缩，降低血栓形成 （杨柳青，2007）孕期用药属于FDA C类 用法：孕前即可以开始用药，可用至妊娠结束。常用剂量 为50 mg75 mg，po，qd禁忌症：有出血症状的溃疡病或其它原因的活动性出血；血友病或血小板减少症对母体的副反应主要：胃肠道出血或溃疡、支气管痉挛性过敏反应、皮肤过敏反应、肝或肾功能损害 阿司匹林易通过胎盘，动物试验表明，在妊娠前3个月应用可致畸胎，如：脊椎裂、头颅裂脊椎裂、头颅裂面部裂、腿部畸形面部裂、腿部畸形中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全在人类也有报道应用后发生胎儿缺陷者：妊娠晚期长期使用可致胎儿动脉导管收缩或过早关闭，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等皮质激素类药物主要用于：免疫机制异常所致复发性流产患者，尤其是自身 免疫性抗体阳性所致复发性流产患者诊断妊娠即可用药，常用药物为强的松孕期用药属于FDA B类强 的 松用药方案：5mg，bid，从受精周期第一天开始，妊娠试验，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为阳性时，改为10mg，bid，维持至，维持至10周，或至化周，或至化验结果正常后可逐渐停药验结果正常后可逐渐停药持续小剂量应用，持续小剂量应用，5mg，qd，至化验结果正常，至化验结果正常后即可停药后即可停药 禁用于：有严重的精神病史、活动性胃、十二指肠溃 疡、明显的糖尿病、严重的高血压等患者副作用：小剂量应用对母体无明显副作用小剂量应用对母体无明显副作用因可通过胎盘，动物试验研究证实孕期给药可增加：因可通过胎盘，动物试验研究证实孕期给药可增加：胚胎颚裂、胎盘功能不全、自发性流产和胎儿宫内胚胎颚裂、胎盘功能不全、自发性流产和胎儿宫内发育受限的发生率发育受限的发生率尚未证明对人类有致畸作用需注意新生儿是否出现肾上腺皮质功能减退的表现早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等静脉注射用免疫球蛋白（IVIG）IVIG是来自数以万计血液供体的一种IgG制剂从1980年开始用于各种免疫紊乱疾病，近年已用于同种免疫异常型复发性流产患者，还可联合低分子肝素或阿司匹林治疗抗磷脂抗体阳性的复发性流产患者 （刘玉昆，张建平，2006）孕期用药属于FDA C类 目前IVIG的用法尚未达成一致大多数研究组采用，从妊娠第大多数研究组采用，从妊娠第5周（目前尚未有周（目前尚未有成功处理成功处理4周内妊娠流产的资料）开始周内妊娠流产的资料）开始静脉注射为每月静脉注射为每月350-500mg/kg，或每，或每2周周150-250mg/kg大多数学者认为大多数学者认为IVIG的半衰期是的半衰期是25天，一般临天，一般临床常用为床常用为25gIVIG21-28天给药一次天给药一次输注速度不应超过25ml/h，同时应准备肾上腺素以备急用 给药过程中可能发生一些副反应（如呼吸困难、腹 痛、高血压、虚脱和死亡等妊娠的第7-9月，IgG通过胎盘母体IgG的半衰期，同时IgG水平可降至保护值以下 频繁给予免疫球蛋白治疗以维持母体IgG水平在200mg/dL以上满意效果妊娠24周（少数报道），28周或直至妊娠足月为止（多数）各国研究者对IVIG的使用总量及时间总总量（克）量（克）共用共用时间时间（周）（周）German trialGerman trial1501502020Christiansen et alChristiansen et al4654653030Coulam et alCoulam et al2402403030Stephenson et alStephenson et al3030卵泡期卵泡期Perino et alPerino et al75754 4Jablonowska et alJablonowska et al80801010Mamoru Morikawa et alMamoru Morikawa et al1001005 5最近研究表明：小剂量IVIg长期应用于免疫性流产患者 也可以有效地降低流产的危险性，具有良好疗效 IVIG应用安全性较高，很少发生严重不良反应不良反应：头痛、肌痛、发热、发冷、头晕、恶心、呕吐等尚未发现对胎儿有致畸作用 早期妊娠的保胎药 激素维生素止血药抗凝剂皮质激素静脉注射用免疫球蛋白解痉药等先兆流产的患者常因子宫痉挛导致下腹隐痛，宫缩的敏感增高与复发性流产也有一定的关系宫缩抑制剂和解痉剂在先兆流产、复发性流产的保胎中有一定的作用几乎所有的的宫缩抑制剂和大多数的解痉药不适用于早期妊娠，只有间苯三酚是唯一可选用的药物 间 苯 三 酚为亲肌性非阿托品类、非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，作为子宫肌解痉药，疗效显著适用于：孕20周前各种原因引起的不规则宫缩、下腹胀痛或/和阴道流血的先兆流产患者孕期用药属于FDA B类对母体的副作用少，实验表明该药对动物没有致畸、致突变及致癌性中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：妊娠20周以后的先兆流产和早产必须使用硫酸镁、2 肾上腺素能受体激动剂最常用硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体作用机理钙离子拮抗剂，抑制神经肌肉冲动，松弛平滑钙离子拮抗剂，抑制神经肌肉冲动，松弛平滑肌（肌（B类）类）硫酸镁抑制宫缩有效，但不及利托君一级医院或缺乏对利托君监护能力的二级医院可作为首选，或用于利托君不适宜者 硫酸镁用法及禁忌症用法：首次剂量为5 g ivdrip 1/2h内）2 g/h 宫缩抑制后继续维持46 h 改1 g/h，宫缩消失后继续点滴12 h禁忌证：重症肌无力、肾功能不全、近期心肌梗死 史和心肌病史硫酸镁副作用孕妇：发热、潮红、头痛、恶心、呕吐、肌无力、低血压、运动反射减弱、严重者呼吸抑制、心跳停止、水肿 胎儿：无负荷试验(NST)无反应型增加，胎心率变 异减少，基线下降，呼吸运动减少新生儿：呼吸抑制、低Apgar评分、肠蠕动降低 腹胀硫酸镁监测指标呼吸、心率、尿量、膝腱反射，有条件者监测血镁浓度血镁浓度1.52.5 mmolL可抑制宫缩，但血镁浓度过高可抑制呼吸，严重者可使心跳停止准备10葡萄糖酸钙10 ml用于解毒备用 中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体利托君（安宝）孕期用药属于B类作用机理选择性刺激子宫平滑肌选择性刺激子宫平滑肌2肾上腺素能受体肾上腺素能受体降低细胞内钙离子浓度降低细胞内钙离子浓度安宝应用方法100mg，加入输液500ml，静点起始剂量5滴/min每10min增加5滴直至宫缩被抑制最大量35滴/min宫缩完全停止后继续维持18小时以上逐渐减量后改口服片剂心率140次应停药“梯形”应用方法低剂量起始，逐渐加速（2小时）最小剂量维持（23天）宫缩抑制下逐渐减速滴注（12天）口服维持治疗宫缩抑制宫缩抑制 “减速滴注减速滴注”与与“口服片剂维持口服片剂维持”治疗意在：治疗意在：逐渐降低并保持有效治疗浓度，预防宫缩复发逐渐降低并保持有效治疗浓度，预防宫缩复发安宝禁忌症绝对禁忌证：孕妇心脏病、肝功能异常、子痫前期、产前出血、未控制的糖尿病、心动过速、低血钾、肺动脉高压、甲状腺功能亢进症、绒毛膜羊膜炎相对禁忌证：糖尿病、偏头痛、偶发心动过速 安宝副作用u孕妇：孕妇：心动过速、震颤、心悸、心动过速、震颤、心悸、心肌缺血心肌缺血、焦虑、气短、焦虑、气短、头痛、恶心、呕吐、低血钾、高血糖、肺水肿头痛、恶心、呕吐、低血钾、高血糖、肺水肿u胎儿：胎儿：心动过速、心动过速、心律失常心律失常、心肌缺血、高胰岛素血症、心肌缺血、高胰岛素血症u新生儿：新生儿：心动过速、低血糖、低钙、高胆红素血症、低心动过速、低血糖、低钙、高胆红素血症、低血压、颅内出血血压、颅内出血 安宝监测指标u英国皇家妇产科学院建议在利托君使用期间：英国皇家妇产科学院建议在利托君使用期间：每15分钟监测脉搏和血压每4小时监测血糖每24小时检测电解质和肾功能严格记录出入量：输液量2500ml/d注意肺部听诊中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体阿 托 西 班作用机理：非肽类的催产素受体拮抗剂非肽类的催产素受体拮抗剂效果与肾上腺素能效果与肾上腺素能受体激动剂相似，副受体激动剂相似，副反应少反应少副作用：很轻，仅有轻微恶心、呕吐、头晕、头痛。发生率不到10%阿托西班用法首次单次6.75mg iv（溶于0.9mL生理盐水）150mg溶于生理盐水200ml中300g/min（24ml/h）ivdrip 3h100g/min（8ml/h）ivdrip 15h如有效，继续以100g/min（8ml/h）ivdrip，一般疗程48h中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体 心痛定（片剂）硝苯地平细胞内钙离子浓度下降(C类)一般不作为首选用药前需让孕妇及家属了解用药风险并签署同意书首次负荷量30 mg口服或10 mg舌下含，1次/20 min，连续4次90 min后改为1020 mg/46 h口服,或10 mg/46 h舌下含用药不超过3 d硝苯地平用法副作用：血压下降、心悸、胎盘血流减少、胎心率减慢禁忌证：心脏病、低血压和肾脏病 硝苯地平副作用及禁忌症中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体消炎痛（吲哚美辛)（片剂）q使PG水平下降、减少宫缩(BD类）q一般不作为首选用药前需让孕妇及家属了解用药风险并签署同意书 q 150300 mgdq 首次负荷量为100200 mg，直肠给药，吸收快q 或50100 mg 口服，以后2550 mg46 hq 限于妊娠32周前短期内应用吲哚美辛用法q 孕妇：主要是消化道反应，恶心、呕吐和上腹部不适等，阴道出血时间延长，分娩时出血增加q 胎儿：如果在妊娠34周后使用，PG水平下降使动脉导管收缩、狭窄，胎儿心脏衰竭和肢体水肿，肾脏血流减少，羊水过少等吲哚美辛副作用中晚期妊娠的保胎药主要是宫缩抑制剂：硫酸镁2 肾上腺素能受体激动剂缩宫素受体拮抗剂钙离子通道阻滞剂前列腺素合成酶抑制剂一氧化氮供体如硝酸甘油，可松弛平滑肌，抑制宫缩孕期用药属于FDA C类用于早产可口服，或经皮肤、静脉给药，但疗效并不肯定，效果不及其它宫缩抑制剂母体低血压为较常见不良反应（Buhimschi CS，2002）EI-Sayed比较：静脉滴注硝酸甘油和硫酸镁治疗31例孕周35周的孕妇结果：硝酸甘油抑制宫缩的失败率高于硫酸镁，25孕妇因血压过低而不得不终止治疗应用NO供体应警惕心血管副作用其有效性和安全性尚需深入研究 （EI-Sayed YY，1999）Thank You!