抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理ppt课件.pptx

抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理 专家建议2013定义临床分型临床表现相关危险因素发生机制诊断处理发生率目录在结核病抗结核治疗过程中可能会出现各种不同程度的药物不良反应，其中以抗结核药所致药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）最为多见，危害性最大，也是我国DILI的常见类型之一部分患者因此不得不中止抗结核治疗从而影响结核病的治疗效果临床医生应高度重视这个问题轻者 表现为一过性转氨酶升高重者 可致肝衰竭甚至危及生命概述抗结核药所致DILI是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。临床表现可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎生化学指标ALT2倍正常值上限（ULN）或结合胆红素2倍ULN；或天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素同时升高，且至少1项2倍ULN一、抗结核药所致DILI的定义各国报告的抗结核药所致DILI发生率不同，这种差别可能与以下四个因素有关研究者对DILI的诊断标准、病毒性肝炎的流行预防性保肝治疗和研究对象不同等因素有关二、抗结核药所致DILI的发生率印度的抗结核药所致DILI发生率较高（8%10%）西方国家较低美国1%，英国为4%巴塞罗那为3.3%土耳其为0.8%18%二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率二、抗结核药所致DILI的发生率明确危险因素可以预防和早期发现DILI世界不同地区抗结核药所致DILI的危险因素不同老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良普遍认为，高龄是抗结核药所致DILI的重要危险因素之一，可能与营养不良、药物代谢功能减退有关大量饮酒无疑会导致或加重DILI，饮酒量越大，发生DILI的风险越高，其发生频率可增高24倍三、抗结核药所致DILI的相关危险因素 乙乙型和丙型病毒性肝炎是我国最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群。中中国人乙型肝炎病毒（HBV）感染率较高，HBV感染相关严重肝病的发病率也较高，这也可能是发生DILI最重要的危险因素。结结核病合并丙型肝炎是导致DILI的独立危险因素，这类患者DILI发生率是不合并丙型肝炎患者的5倍老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良营养不良或低蛋白血症易导致DILIHIV感染者极易合并结核病，HIV感染病例抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为4%27%，黄疸发生率为0%7%三、抗结核药所致DILI的相关危险因素老年人老年人相关危相关危险因素险因素遗传遗传易易感性感性因素因素HIVHIV感染感染酗酒酗酒合并肝炎合并肝炎营养不良营养不良乙酰化状态：慢乙酰化个体易发生DILI，发生率明显高于快乙酰化型，且易发生严重DILI基因多态性：N-2酰转移酶2、细胞色素P450和谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致DILI有关三、抗结核药所致DILI的相关危险因素抗结核药所致DILI的确切机制尚不清楚，总体来看，其机制与其他DILI无明显差别。主要有2种机制药物所产生的代谢物对肝脏的直接毒性作用，即可预见性DILI特异质性肝损伤，即不可预见性DILI四、抗结核药所致DILI的发生机制01040302剂量依赖性，个体发生率高，以急性损伤为主DILI的主要机制，属于超敏反应，大多无剂量依赖性,个体发生率较低，可致肝细胞损伤和（或）胆汁淤积肝动脉远端区域的代谢最丰富，抗氧化和解毒能力最弱所以具有损伤作用的自由基首先侵犯肝动脉远端区域，形成带状肝细胞坏死肝实质内细胞坏死常均匀分布于各肝小叶，而非带状区域性分布四、抗结核药所致DILI的发生机制OHROOROSONOO-NO蛋白质蛋白质由于是超敏反应药物或代谢产物可以是自由基，通过脂质过氧化的过程直接损害肝脏 与体内蛋白质共价结合形成全抗原（药物或代谢产物为半抗原）激发抗体依赖的细胞毒性反应和T细胞超敏反应特异质性DILI主要机制属于超敏反应四、抗结核药所致DILI的发生机制先天性免疫捕捉消灭细菌、病毒、癌细胞获得性免疫病菌入侵后，产生对应抗体自然杀手细胞巨噬细胞T细胞B细胞产生代谢性特异质反应的原因可以为先天性，也可以为获得性四、抗结核药所致DILI的发生机制DILI可分为急性和慢性，其中抗结核药所致DILI中绝大多数为急性。根据用药后血清酶升高的特点，可将急性DILI分为3种类型五、抗结核药所致DILI的临床分型0302五、抗结核药所致DILI的临床分型0103 该该类型的预后相对较好，很少发生类型的预后相对较好，很少发生肝硬化肝硬化 患患者者主要表现为血清主要表现为血清ALPALP水平升高，且先于水平升高，且先于ALTALT升高，或者升高，或者ALPALP升高幅度较升高幅度较ALTALT升高更升高更明显明显 临床临床诊断标准：血清诊断标准：血清ALP2ALP2倍倍ULNULN，血清，血清ALTALT正常；或血清正常；或血清ALT/ALPALT/ALP比值升高比值升高 2 2五、抗结核药所致DILI的临床分型010302五、抗结核药所致DILI的临床分型ALT/ULN轻度23抗结核药所致DILI的临床表现各异且无特异性，可以为无症状性肝酶增高，也可以有肝炎样表现甚至肝衰竭多发生在用药后1周至3个月内，分别在12周和2个月左右出现高峰期，其表现形式有以下几种加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无肝脏生化指标轻度异常ALT为23倍六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无ALT增高2倍以上表现为皮肤巩膜黄染尿色加深等可出现肝区压痛肝脏增大等体征六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现ALT/ULN轻度23加重无症状急性亚急性肝功能衰竭超敏反应性肝损伤急性肝炎或肝细胞损伤肝适应性反应急性胆汁淤积表现明显增高有胆红素无六、抗结核药所致DILI的临床表现诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断234512345了解相关危险因素了解了解 所所使用的抗结核药使用的抗结核药物物 既往既往用药肝损伤用药肝损伤史史 药物药物过敏过敏史史 过敏性过敏性疾病疾病史史 及其及其他相关危险因素他相关危险因素七、抗结核药所致DILI的诊断掌握肝脏血清学指标改变的时序特征13452 通常通常DILIDILI出现的高峰期为用药出现的高峰期为用药2 2周至周至2 2个月个月，停停药后反映肝损伤的生化指标较药后反映肝损伤的生化指标较快恢复正常快恢复正常；再次再次服用该药后上述生化指标又服用该药后上述生化指标又明显明显异常，这异常，这是评价是评价DILIDILI相关性的相关性的诊断依据诊断依据，但但应注意的是，再用可疑肝毒性应注意的是，再用可疑肝毒性药物是有害的，应谨慎药物是有害的，应谨慎七、抗结核药所致DILI的诊断熟悉肝损伤的临床表现13452 具有具有肝损伤的临床症状与肝损伤的临床症状与体体征征如如:合并合并超敏反应的临床表现则更支持超敏反应的临床表现则更支持DILIDILI的诊断的诊断七、抗结核药所致DILI的诊断熟悉肝损伤的临床表现13452 应应了解患者既往有无肝脏或了解患者既往有无肝脏或胆道疾病史及嗜酒胆道疾病史及嗜酒史史(通过多种检查手段，了解肝炎通过多种检查手段，了解肝炎病毒感染病毒感染、巨、巨细胞病毒和细胞病毒和EBEB病毒感染、胆道疾病、酒精性病毒感染、胆道疾病、酒精性肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免肝损伤、低血压、休克、心力衰竭、自身免疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或疫性疾病、遗传或代谢性肝脏疾病、职业或环境化学物质暴露环境化学物质暴露等等)这些这些基础疾病可能增加抗结基础疾病可能增加抗结核药所致核药所致DILIDILI的概率或加重的概率或加重肝损伤肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452肝脏生化指标肝脏生化指标检查检查影像学影像学检查检查病毒学病毒学检查检查自身抗体自身抗体其他实验室检查其他实验室检查七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452 肝脏肝脏生化指标生化指标检查检查 ALTALT升高较升高较ASTAST升高对诊断肝损伤更具升高对诊断肝损伤更具特异性，因此是诊断特异性，因此是诊断DILIDILI的主要指标的主要指标 ALPALP和和TBILTBIL是诊断胆汁淤积的指标，也是诊断胆汁淤积的指标，也是肝功能损害的次要指标是肝功能损害的次要指标 -GGT-GGT在急性在急性DILIDILI时轻度增高，如其长时轻度增高，如其长期增高不降则有慢性化的可能期增高不降则有慢性化的可能 白蛋白白蛋白持续下降和凝血酶原时间延长，持续下降和凝血酶原时间延长，表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重表明肝脏储备功能减退，这是肝功能严重损伤的表现，说明预后欠佳损伤的表现，说明预后欠佳七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452影像影像学学检查检查 包括包括超声检查超声检查和和放射学检查放射学检查，以除外肝，以除外肝脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾脏肿瘤、肝硬化、脂肪肝和胆道结石等疾病病病毒学检查病毒学检查 包括包括各型病毒性肝炎各型病毒性肝炎血清标志物血清标志物，或病，或病毒毒基因检测基因检测等等七、抗结核药所致DILI的诊断辅助检查指标13452自身抗体自身抗体 包括包括各型病毒性肝炎各型病毒性肝炎血清标志物血清标志物，或病，或病毒毒基因检测基因检测等等其他实验室检查其他实验室检查 嗜酸粒细胞嗜酸粒细胞增高是诊断超敏反应性增高是诊断超敏反应性DILIDILI的辅助的辅助指标指标 淋巴细胞刺激试验淋巴细胞刺激试验可以判定是否为药物可以判定是否为药物过敏反应相关性肝损伤过敏反应相关性肝损伤七、抗结核药所致DILI的诊断诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断发生时间发生时间01020403七、抗结核药所致DILI的诊断临床过程临床过程01020403七、抗结核药所致DILI的诊断排除其他因素排除其他因素01020403七、抗结核药所致DILI的诊断再次用药再次用药01020403七、抗结核药所致DILI的诊断确诊病例疑似病例七、抗结核药所致DILI的诊断0102七、抗结核药所致DILI的诊断0102建议采用建议采用19931993年修订的国际共识意见年修订的国际共识意见的的RUCAMRUCAM进行进行量化评估量化评估（1）药物治疗与发生肝损伤的时间：次治疗590 d，后续治疗115 d （+2分）初次治疗90 d，后续治疗15 d （+1分）停药时间15 d （+1分）（2）撤药反应：药后8 d内ALT从峰值下降50%（+3分）停药后30 d内ALT从峰值下降50%（+2分）停药30 d后ALT从峰值下降50%（0分）停药30 d后ALT峰值下降50%（2分）（3）危险因素：饮酒或妊娠 （+1分）无饮酒或妊娠 （0分）年龄55岁 （+1分）年龄2倍ULN （+2分）可疑阳性：再用药后ALT升高2倍ULN，同时合并使用其他药物 （+1分）阴性：再用药后ALT升高8分为极有可能，68分为很可能有关，35分为可能有关，12分为可能无关，0分为无关七、抗结核药所致DILI的诊断诊断依据诊断标准鉴别诊断七、抗结核药所致DILI的诊断七、抗结核药所致DILI的诊断01及时调整抗结核方案及时调整抗结核方案02保证患者抗结核治疗的顺利完成保证患者抗结核治疗的顺利完成03有助于提高抗结核治疗的有助于提高抗结核治疗的完成率和完成率和治愈率治愈率04防止耐药结核病的发生防止耐药结核病的发生本共识仅介绍原则性问题的处理，提供5点参考八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI处理处理原则原则预防预防治疗治疗肝功能肝功能恢复中和恢复后恢复中和恢复后的的抗结核药抗结核药物应用物应用预后预后八、抗结核药所致DILI的处理 治疗前应综合评估患者的 结核病病情、肝损伤程度、相关危险因素及全身状况等 仅ALT3倍ULN，无明显症状、无黄疸 可在密切观察下保肝治疗并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物 ALT3倍ULN，或总胆红素2ULN应停用有关抗结核药物，保肝治疗，密切观察 ALT5倍ULN，或ALT3倍ULN伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素3倍ULN 应立即停用所有抗结核药物，积极保肝治疗 严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。No.1No.2No.3No.4八、抗结核药所致DILI的处理处理处理原则原则预防预防治疗治疗肝功能肝功能恢复中和恢复后恢复中和恢复后的的抗结核药抗结核药物应用物应用预后预后抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。3265141抗结核治疗前应详细询问既往用药史，有无酗酒史和肝病史等，同时应进行较全面的检查，包括肝脏生化指标、肝炎病毒血清免疫标志物检查等，必要时进行肝脏、胆囊影像学检查等八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。326542有高危因素的患者需谨慎选用抗结核药物，尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。36543在抗结核治疗中应严密监测肝脏生化指标的变化：（1）有高危因素：前2个月每12周监测肝功能1次，此后若肝功能正常可每月监测12次（2）无高危因素：每月监测肝功能1次。出现肝损害可疑症状时应及时监测肝功能。发生抗结核药所致DILI后，根据肝功能损伤程度每周监测肝功能12次八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。6544应尽可能避免同时并用其他损害肝脏的药物八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。655对合并慢性乙型肝炎的患者如:具有抗病毒治疗指征，则应尽快采用核苷类药物抗病毒治疗，同时或稍后进行抗结核治疗；对合并丙型肝炎的患者，可根据其肝功能状况，决定抗病毒和抗结核治疗时序，如肝功能状况良好，建议先进行抗结核治疗，再进行抗丙型肝炎病毒治疗八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致DILI是影响抗结核治疗成败的重要因素之一，有效的预防可减少DILI的发生。66建议对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗；但对于无高危因素的患者是否常规给予预防性保肝治疗，目前的证据较少，且存在争议八、抗结核药所致DILI的处理处理处理原则原则预防预防治疗治疗肝功能肝功能恢复中和恢复后恢复中和恢复后的的抗结核药抗结核药物应用物应用预后预后抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理01 0102 0203 0304 0405 0506 0607 0708 08保肝治疗保肝治疗降酶治疗降酶治疗一般处理一般处理降低胆红素降低胆红素改善改善肝细胞能量代谢肝细胞能量代谢促肝细胞生长和促肝细胞生长和肝功能替代疗法肝功能替代疗法糖皮质激素糖皮质激素中草药中草药双环醇双环醇：具有具有抗炎、抗氧化、保护抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生物临床应用可改善肝脏生物化学化学指标指标双双环醇除抗炎保肝作用外，环醇除抗炎保肝作用外，也具有明显的降酶作用也具有明显的降酶作用八、抗结核药所致DILI的处理处理处理原则原则预防预防治疗治疗肝功能肝功能恢复中和恢复后恢复中和恢复后的的抗结核药抗结核药物应用物应用预后预后抗结核药所致DILI八、抗结核药所致DILI的处理 肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物，国内外均无统一的规定和标准 对于这个问题本专家组认为，应根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素和结核病严重程度等进行综合判断，并参考ATS建议、英国胸科学会指南提出以下几点建议八、抗结核药所致DILI的处理抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理的专家建议12对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者 待ALT降至3倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇，每周复查肝功能，若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁，待肝功能恢复正常后，视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺3对于肝损伤合并过敏反应（同时有发热、皮疹等）的患者 待机体过敏反应全部消退后再逐个试用抗结核药物，试药原则：可先试用未曾用过的药物，此后按照药物致敏可能性由小到大逐步试药对于ALT升高伴有总胆红素升高或黄疸等症状的患者 待ALT降至3倍ULN及总胆红素2倍ULN时，可加用链霉素或阿米卡星、乙胺丁醇和氟喹诺酮类药物，若肝功能进一步恢复则加用异烟肼，待肝功能恢复正常后，视其结核病严重程度及基础肝脏情况等考虑是否加用利福喷丁或吡嗪酰胺肝功能肝功能恢复中和恢复后恢复中和恢复后的的抗结核药抗结核药物应用物应用处理处理原则原则预防预防治疗治疗抗结核药所致DILI预后预后八、抗结核药所致DILI的处理0103020 02 2 大部分抗结核药所致DILI患者经过正确、及时的治疗可以治愈，仅有少数患者发展成肝功能衰竭，严重者可致死亡，病死率报道不一 对氨基水杨酸钠过敏反应者如不及时停药可发生重症肝炎，病死率可达21%。溶血进行性加重者的病死率更高 年龄、性别、ALT升高水平、HIV或HBV感染并不影响抗结核药所致DILI的预后，而抗结核治疗时间、肝性脑病和腹水、血清胆红素水平、血清白蛋白水平、血肌酐水平、凝血酶原时间标准化比值及白细胞计数等均与DILI预后有关，伴有黄疸、肝性脑病和腹水的患者病死率较高八、抗结核药所致DILI的处理1 唐神结，高文.临床结核病学.北京：人民卫生出版社，2011：191-200.2 肖东楼，马玙，朱莉贞.抗结核药品不良反应诊疗手册.北京：人民卫生出版社，2010：14-62.3 刘旭东，王炳元.我国药物性肝损害20032008年文献调查分析.临床误诊误治，2010，23：487-488.4夏愔愔，詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析.中华结核和呼吸杂志，2007，30：419-423.5 谢莉，高微微，卜建玲，等702例抗结核药物所致不良反应分析中国防痨杂志，2008，30：275-278.6 中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组.急性药物性肝损伤诊治建议（草案.中华消化杂志，2007，27：765-767.7 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.17版.北京：人民卫生出版社，2011：504-517.8 陈悦，龚作炯.肝脏疾病诊疗进展.武汉：湖北科学技术出版社，2008：234-235.9 罗雁，陈营清，孙丽，等.抗结核药致药物性肝损伤的临床分析.中华传染病杂志，2007，25：247-249.主要参考文献中文4 Saukkonen JJ,Cohn DL,Jasmer RM,et al.An official ATS statement:hepatotoxicity of antituberculosis therapy.Am J Respir Crit Care Med,2006,174:935-952.5 Devarbhavi H,Dierkhising R,Kremers WK,et al.Single-center experience with drug-induced liver injury from India:causes,outcome,prognosis,and predictors of mortality.Am J 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