C3肾小球肾病ppt课件.ppt

C3肾小球肾病肾小球肾病 董建华董建华概概 述述肾小球小球肾病（病（C3glomerulopathyC3glomerulopathy，C3GC3G）是新近是新近发现的一的一类因因补体旁路途径异常激活或异常体旁路途径异常激活或异常调控控导致的致的肾小球小球肾炎。炎。VerroustVerroust等在等在19741974年最先描述此年最先描述此类疾病特征，即免疫疾病特征，即免疫荧光光下下仅见C3C3沉沉积，未，未见免疫球蛋白和免疫球蛋白和C1qC1q沉沉积。FakhouriFakhouri等在等在20102010年正式提出年正式提出C3C3肾小球小球肾炎的概念，免疫炎的概念，免疫荧光下光下见明明显的的C3C3沉沉积，很少或无免疫球蛋白沉，很少或无免疫球蛋白沉积，而不，而不论沉沉积部位。部位。20122012年在英国年在英国剑桥首次召开了首次召开了C3C3肾病病专家共家共识会，明确了会，明确了C3C3肾小球小球肾病的概念。病的概念。概概 念念免疫免疫荧荧光染色光染色补补体体C3沉沉积积，不伴或伴少量免疫球蛋白沉，不伴或伴少量免疫球蛋白沉积积包括致密物沉包括致密物沉积积病（病（DDD）和）和C3肾肾小球小球肾肾炎（炎（C3GN）DDD：C3沿毛沿毛细细血管袢沉血管袢沉积积，伴少量或不伴免疫球蛋白沉，伴少量或不伴免疫球蛋白沉积积 C3GN：单纯单纯C3沿毛沿毛细细血管袢沉血管袢沉积积，无免疫球蛋白和，无免疫球蛋白和C1q沉沉积积光光镜镜下可表下可表现为现为：系膜增殖、膜增殖、毛：系膜增殖、膜增殖、毛细细血管内增生、新月体，血管内增生、新月体，少数光少数光镜镜下表下表现现正常正常免疫免疫荧光光 DDDC3GNC3GN仅41%DDD只有只有补体体C3沉沉积，不伴免疫复合物沉，不伴免疫复合物沉积，59%可伴可伴IgM沉沉积（最高（最高1+）80%以上以上C3免疫免疫荧光在光在2+以上以上C3C3免疫免疫荧光光强度度较其他免疫分子其他免疫分子强度度级别2+2+C3GN C3沉积C3GN IgG沉积免疫免疫荧光光a.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜广泛沉积b.DDD强嗜锇性高电子致密物基底膜节段性沉积c.C3GN电子致密物沉积，基底膜增宽d.C3GN上皮下驼峰样电子致密物沉积电镜分分 型型MPGN IMPGN IIMPGN III膜增性肾小球肾炎膜增性肾小球肾炎历史分类历史分类I I 型型MPGNMPGNII II 型型MPGN MPGN 致密物沉积病致密物沉积病(DDDDDD)IIIIII型型 MPGNMPGN光镜改变光镜改变系膜增殖伴插入系膜增殖伴插入及及GBMGBM双轨征双轨征（MPGNMPGN样改变）样改变）各类肾小球组织各类肾小球组织学改变伴或不伴学改变伴或不伴MPGNMPGN样改变样改变MPGNMPGN样改变，样改变，通常伴膜性特征通常伴膜性特征电镜改变电镜改变系膜及内皮下沉积系膜及内皮下沉积系膜及膜内电子系膜及膜内电子致密物沉积致密物沉积系膜、内皮下、上系膜、内皮下、上皮下和皮下和/或膜内沉积或膜内沉积免疫荧光免疫荧光C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3仅有仅有C3C3C3C3及及IgGIgG和和/或或IgMIgM，C1qC1q现代分类现代分类I I 型型MPGNMPGNC3 C3 肾病肾病IIIIII型型MPGNMPGNC3GNDDDC3GNDAgati VD,et al.KI.2012;81：434发病机制发病机制C3G的的发发病机制主要因病机制主要因补补体旁路途径异常激活或体旁路途径异常激活或调节调节异常。异常。补补体激活途径涉及体激活途径涉及经经典途径、旁路途典途径、旁路途经经及甘露糖及甘露糖结结合凝集素活化途径。合凝集素活化途径。C3在上述在上述3条条补补体途径中起枢体途径中起枢纽纽作用，作用，3条途径具有共同的末端通路，即条途径具有共同的末端通路，即膜攻膜攻击击复合物（复合物（C5b-9）。）。补补体旁路途径中关体旁路途径中关键键的活化蛋白是的活化蛋白是C3和和补补体体B因子。因子。补补体体H因子因子(CFH)、补补体体I因子因子(CFI)和和CD46是是补补体旁路途径中重要的抑制蛋白。体旁路途径中重要的抑制蛋白。补体系体系统补体相关体相关检测补体C3、C4C3下降，C4正常提示补体旁路途径激活C3肾炎因子80%DDD患者C3肾炎因子阳性补体H因子与C3肾小球肾病相关，同时伴C3下降抗补体H因子抗体对C3下降、C3肾炎因子阴性者更具意义血清异常蛋白异常蛋白可能与补体异常激活相关Mayo Clin Proc.2013;88(11):1284-1293部分部分单克隆免疫球蛋白可能模克隆免疫球蛋白可能模拟补体体调节蛋白或蛋白或C3转化化酶抗体，抗体，进而激活而激活补体旁路途径，体旁路途径，导致旁路途径的致旁路途径的补体成分沉体成分沉积于于肾小球，小球，诱发C3肾病。病。浆细胞病相关胞病相关C3C3肾病病临床表现临床表现C3G临临床表床表现现多种多多种多样样，与病理改，与病理改变变可能有关。可能有关。主要表主要表现为现为高血高血压压、肾肾病型蛋白尿和病型蛋白尿和进进行性行性肾肾功能功能损损害，害，也可表也可表现为现为肉眼血尿肉眼血尿发发作和急性作和急性肾损伤肾损伤，也可以无明，也可以无明显显蛋白尿。蛋白尿。C3肾肾小球小球肾肾病病:临临床病理特征和床病理特征和结结果果预测预测因子因子回回顾顾分析英国和分析英国和爱爱尔尔兰兰1992年年-2012年年NHS资资料料库库80例符合例符合C3肾肾小球小球肾肾病病诊诊断，其中断，其中21例致密物沉例致密物沉积积病，病，59例例C3肾肾小球小球肾肾炎，占炎，占肾肾活活检检病例数病例数1.34%推算推算经肾经肾穿刺穿刺证实证实C3肾肾小球小球肾肾病人群病人群发发病率病率为为1/100万人万人年年DDD与与C3GN相比，患者更年相比，患者更年轻化，化，C3水平更低；水平更低；血肌血肌酐、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血、蛋白尿、血尿、血白蛋白、高血压、C4C4、肝功能无、肝功能无统计学差异。学差异。DDD：易出：易出现新月体；新月体；C3GN：更易出：更易出现肾小球硬化、小球硬化、间质纤维化、小化、小动脉硬化。脉硬化。光光 镜电 镜 C3GN：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉：可在上皮下、内皮下、系膜区及基底膜沉积；DDDDDD：主要沉：主要沉积在基底膜。在基底膜。A.DDD电子致密物在基底膜沉积B.C3GN电子致密物在系膜和毛细血管基底膜沉积C.C3GN电子致密物在系膜区、基膜内和上皮下沉积D.C3GN电子致密物散在、稀疏地沉积于毛细血管基膜预 后后 70例随例随访患者，患者，20例（例（29%）进展至展至终末期末期肾病，中位病，中位时间为28个个月月根据根据Cox比例比例风险模型分析，模型分析，年年龄大于大于16岁、DDD亚型型、新月体新月体是是C3GN终末期末期肾病的独立病的独立预测因子。因子。免疫抑制治免疫抑制治疗血血浆置置换肾移植移植抗抗补体体C5治治疗：依：依库珠珠单抗抗治治 疗疗免疫抑制治疗免疫抑制治疗目前目前证证据据不支持不支持免疫抑制治免疫抑制治疗疗。KDIGO指南建指南建议议：成人和儿童特成人和儿童特发发性膜增生性性膜增生性肾肾炎伴炎伴肾肾炎炎 综综合征和合征和进进行性行性肾肾功能下降初始治功能下降初始治疗疗可口服可口服环环磷磷酰酰胺或胺或 骁骁悉加小悉加小剂剂量激素，量激素，疗疗程程6个月。个月。激素：激素：治治疗疗致密物沉致密物沉积积病无效；病无效；骁骁悉和利妥昔悉和利妥昔单单抗：抗：不能改不能改变变C3肾肾小球小球肾肾病病肾脏预肾脏预后；后；激素激素+骁骁悉悉+利妥昔利妥昔单单抗：抗：肾肾移植复移植复发疗发疗效不佳；效不佳；雷公藤多苷雷公藤多苷1.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.2.Kidney Int,2012,82(4):465-473.3.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):748-756.17例例C3肾肾小球小球肾肾炎患者，炎患者，13例例应应用雷公藤用雷公藤+免疫制免疫制剂剂治治疗疗1例尿蛋白定量正常，尿沉渣例尿蛋白定量正常，尿沉渣镜检红细镜检红细胞胞20万万/ml6例尿蛋白和尿例尿蛋白和尿RBC下降均超下降均超过过50%7例病情无例病情无变变化化1例血清肌例血清肌酐酐倍增倍增1例例进进入入终终末期末期肾肾病病 目前目前证据据不支持不支持血血浆置置换，仅有个案有个案报道。道。有有报道致密物沉道致密物沉积病、病、补体体H因子因子遗传缺陷在免疫抑制治缺陷在免疫抑制治疗的同的同时进行血行血浆置置换治治疗无明无明显获益；益；有有报道致密物沉道致密物沉积病病经血血浆置置换后急性后急性肾损伤得到恢复；得到恢复；有有报道致密物沉道致密物沉积病病经血血浆置置换后后C3NeF得到清除，但得到清除，但临床未能床未能获得持得持续缓解。解。血血浆浆置置换换McCaughan JA.Am J Transplant,2012,12(4):1046-1051.肾移植移植小小样样本本临临床数据床数据显显示示C3肾肾小球小球肾肾病病肾肾移植后移植后复复发风险发风险高高DDD移植后复移植后复发发率率50-60%，移植后失功率，移植后失功率10-20%22例例DDD肾肾移植后移植后10例复例复发发（45.5%）10例例C3肾肾小球小球肾肾炎炎6例复例复发发（60%）1.Pediatr Nephrol,2012,27(5):773-7812.Clin J Am Soc Nephrol,2012,7(5):748-756.依依库珠珠单抗抗依依库库珠珠单单抗（抗（eculizumab），抗），抗补补体体C5单单克隆抗体，克隆抗体，2008年被美国年被美国FDA及欧洲及欧洲ECMP批准用于批准用于阵发阵发性睡眠性性睡眠性血血红红蛋白尿蛋白尿(PNH)的治的治疗疗，2011年被批准用于治年被批准用于治疗疗非典非典型溶血尿毒症型溶血尿毒症综综合征（合征（aHUS）。）。个案个案报报道和小道和小样样本本临临床床试验结试验结果果对对C3肾肾小球小球肾肾病病有效。有效。依依库珠珠单抗抗库珠单抗治疗C3肾球肾病C5C5近端补体末端补体1.Soliris(eculizumab)Summary of Product Characteristics.Alexion Europe SAS;2012.2.Rother RP et al.Nature Biotech.2007;25(11):1256-1264.3.Walport MJ.N Engl J Med.2001;344(14):1058-1066.4.Figueroa JE,Densen P.Clin Microbiol Rev.1991;4(3):359-395.C5aC5aC5b-9C5b-9C5bC5bC3C3C3aC3aC3bC3b补体级联反应依依库珠珠单抗特异性地与末端抗特异性地与末端补体体C5C5结合，防止合，防止C5C5转化化酶将其裂解成将其裂解成为C5aC5a和和C5bC5b。依依库珠珠单抗治抗治疗病例病例报道道1717岁DDDDDD患者，病史患者，病史7 7年，表年，表现为大量蛋白尿，大量蛋白尿，肾功能正常，功能正常，肾活活检示示40%40%肾小球硬化。小球硬化。Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.IFIF：C3C3和和C5b-9C5b-9减少减少LMLM：系膜增生：系膜增生进行性减少，行性减少，肾小球毛小球毛细血管袢厚度明血管袢厚度明显改善改善EMEM：致密物沉：致密物沉积减少减少Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11631165.1515岁DDD患者，激素治患者，激素治疗5 5年无效；年无效；补体体C3低，低，C3肾炎因子阳性，可溶性炎因子阳性，可溶性C5b-9水平升高，水平升高，肾功能正常。功能正常。依依库珠珠单抗治抗治疗病例病例报道道Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11611163.Vivarelli M,e.N Engl J Med 2012;366:11611163.依依库珠珠单抗抗应用指征用指征新近新近诊诊断的断的C3肾肾小球病患者，有活小球病患者，有活动动性炎症病性炎症病变变(新月新月体形成和毛体形成和毛细细血管内增生血管内增生)及少量的及少量的间质纤维间质纤维化，化，肾肾小球小球出出现现硬化改硬化改变变前早期前早期应应用用血肌血肌酐酐、蛋白尿水平和膜攻、蛋白尿水平和膜攻击击复合物水平增高的患者复合物水平增高的患者通通过测过测定定C5-9的水平的水平预预估依估依库库珠珠单单抗治抗治疗疗效果效果1.Rev Clin Esp,2014;214（5）:266274.2.Semin Thromb Hemost,2014,40（4）：472-477 谢谢！