药理学——人工合成抗菌药.ppt

人工合成抗菌人工合成抗菌药Synthesized Antibiotics喹诺酮类,quinolones磺胺磺胺类及磺胺增效及磺胺增效剂甲氧甲氧苄啶,sulfonamides and trimethoprim(TMP)硝基硝基呋喃喃类,nitrofurans Synthesized Antibioticsq 第一代第一代 萘啶酸酸q 第二代第二代 吡吡哌酸酸q 第三代第三代 氟氟喹诺酮类第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类含氟的喹诺酮统称为氟喹诺酮喹诺酮类结构喹诺酮类结构G-1萘啶酸酸nalidixic acid1962,the US G-2吡吡哌酸酸pipemidic acid1970s G-3，G-4氟氟喹诺酮类fluoroquinolones 1980S具有具有4-喹诺酮基本基本结构构-喹诺酮类,quinolones对对G-有活性，对有活性，对G+无活性或活性低无活性或活性低泌尿道、泌尿道、肠道感染道感染疗效差、耐效差、耐药性强性强广广谱杀菌菌口服有效、副作用小，口服有效、副作用小，耐耐药性相性相对较弱弱氟氟喹诺酮类（fluoroquinolones)6-F抗菌作用增抗菌作用增强，对金葡菌有活性金葡菌有活性7-Piperazine（哌嗪）对金葡菌和金葡菌和铜绿假假单胞菌作用胞菌作用7-Piperazine-CH3脂溶性脂溶性，肠道吸收道吸收，细胞穿透性胞穿透性，t1/28-F进一步一步肠道吸收和道吸收和t1/2杀菌菌剂，具有具有较长PAE。抗菌。抗菌谱广，作用广，作用强，组织渗透性好：渗透性好：Anti-bacterial Spectrum抗抗谱菌菌G-3：G-、G球菌、球菌、结核杆菌；核杆菌；G-4：曲伐沙星（肝毒，停生曲伐沙星（肝毒，停生产），莫西沙星），莫西沙星，克林沙星。克林沙星。对G球菌、球菌、厌氧菌氧菌显著著强于于G-3，对军团菌、支原体、衣原体也有效。菌、支原体、衣原体也有效。G-：Inhibiting gyrase(DNA回旋回旋酶)G+：Inhibiting topoisomerase(拓扑异构拓扑异构酶)Main Mechanismq G G-：抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶 （拓扑（拓扑异构异构酶酶II II）q G G+：抑制抑制拓扑拓扑异构异构酶酶IVIVDNA解解链酶酶使使正正超超螺螺旋旋DNA转变为负超螺旋超螺旋DNA哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，故喹诺酮类对细菌选择性高，不良反应少。喹诺酮类的作用靶酶喹诺酮类的作用靶酶药物物抑抑制制DNA回回旋旋酶（gyrase），影影响响DNA复复制制导致致细菌菌死死亡亡。G-菌菌quinolones在在高高浓度度时对拓拓扑扑异异构构酶（topoisomerase）有有抑抑制制作作用用。G+菌菌Mechanism真核真核细胞不含胞不含DNA回旋回旋酶，但含有拓扑异构，但含有拓扑异构酶，药物物对人人类拓扑异构拓扑异构酶影响小。影响小。喹诺酮类作用于细菌DNA回旋酶之一的拓扑异构酶的A亚基，使其DNA的合成受到干扰，导致细菌死亡而呈杀菌作用。Resistance mechanisms细菌菌DNA螺旋螺旋酶改改变细菌菌细胞膜孔蛋白通道改胞膜孔蛋白通道改变通通过菌体内菌体内泵出系出系统将将药物排出物排出保保护作用靶位或作用靶位或产生生灭活活酶喹诺酮类药物交叉耐物交叉耐药性，性，与其它与其它药物物间无交叉耐无交叉耐药性性耐耐药性迅速增性迅速增长Absorption大部分品种口服吸收迅速而完全。可大部分品种口服吸收迅速而完全。可络合合Ca2+、Mg2+、Zn2+等。等。Distribution血血浆蛋白蛋白结合率低，分布广泛。合率低，分布广泛。pefloxacin、nofloxacin和和ciprofloxacin可通可通过正常或炎症正常或炎症脑膜膜进入入脑脊液并达到有效治脊液并达到有效治疗浓度。度。levofloxacin具具有有较强组织穿透性，可在穿透性，可在细胞内达到有效胞内达到有效浓度。度。Metabolism and excretion大多数主要以原形大多数主要以原形经肾排出。排出。ofloxacin和和ciprofloxacin在胆汁中的在胆汁中的浓度可度可远远超超过血血浓。rufloxacin的的t1/2最最长，可达，可达30 h，而，而nofloxacin和和ciprofloxacin则较短。短。Clinical applications,临床床应用用泌尿生殖道：尿路感染、泌尿生殖道：尿路感染、细菌性前列腺炎、尿道菌性前列腺炎、尿道炎和炎和宫颈炎炎;肠道道:腹泻、胃腹泻、胃肠炎和炎和细菌性痢疾菌性痢疾;伤寒寒呼吸道呼吸道:可替代可替代Macrolide用于嗜肺用于嗜肺军团菌等菌等军团菌菌感染以及感染以及细胞内分支杆菌感染胞内分支杆菌感染;骨骼系骨骼系统:G-杆菌引起骨髓炎和骨关杆菌引起骨髓炎和骨关节感染；感染；皮肤皮肤软组织：G-杆菌引起五官科感染和杆菌引起五官科感染和伤口感染口感染其他：其他：pefloxacin可治可治疗化化脓性性脑膜炎和由克雷伯膜炎和由克雷伯菌属、菌属、肠杆菌属、沙雷菌属所致的杆菌属、沙雷菌属所致的败血症。血症。ADRGastrointestinal消化道消化道Central nervous system中枢中枢Allergic reaction变态反反应Cartilage damage软骨骨组织损伤Others其他其他Gastrointestinal reaction,消化道反消化道反应最常最常见。恶心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、便秘、食欲心、呕吐、上腹不适、腹痛、腹泻、便秘、食欲减退减退ADR-1Central nervous system reaction头晕、头痛、情痛、情绪不安、不安、烦躁、失眠、眩躁、失眠、眩晕多多见。严重重时可可发生复生复视、色、色视、抽搐、神志改、抽搐、神志改变、幻、幻觉等精神反等精神反应。幻。幻觉和抽搐等主要和抽搐等主要见于合用于合用theophylline或或NSAIDs时，因可加，因可加强本本类药物抑制物抑制GABA与受体与受体结合的作用。合的作用。有有癫痫或其他或其他CNS疾病史者慎用。疾病史者慎用。ADR-2Allergic reaction，变态反反应皮疹、皮肤瘙痒、血管神皮疹、皮肤瘙痒、血管神经性水性水肿；偶偶见过敏性休克；敏性休克；个个别患者出患者出现光敏性皮炎光敏性皮炎，服用，服用sparfloxacin(司帕司帕沙星沙星),lomefloxacin(洛美沙星洛美沙星)多多见。ADR-3Not suitable for children,pregnant and lactating women不宜用于儿童、孕不宜用于儿童、孕妇和哺乳和哺乳妇女。女。Ciprofloxacin and norfloxacin较少少发生且可逆。生且可逆。幼年幼年动物物发现。Cartilage damage，软骨骨组织损伤ADR-4Others,其他其他心心脏毒性：使得心毒性：使得心脏病患者病患者Q-T间期延期延长偶可出偶可出现肌无力、肌肉疼痛肌无力、肌肉疼痛严重的关重的关节疼痛和炎症疼痛和炎症等，偶等，偶见血清血清转氨氨酶、碱性磷酸、碱性磷酸酶、血清淀粉、血清淀粉酶、血尿素氮和血肌血尿素氮和血肌酐值升高等。升高等。ADR-5光毒性光毒性氟氟喹诺酮类药物最物最为关关注的不良反注的不良反应之一之一q 在无害的日光照射强度下在无害的日光照射强度下产生生异异常的皮常的皮肤肤反反应，表，表现为：在日照部位出：在日照部位出现红斑、丘疹、水斑、丘疹、水肿、脱脱屑和小屑和小水泡，水泡，严重者可形成大疱或重者可形成大疱或湿湿疹疹样皮疹，甚至皮疹，甚至发展至展至非照射部位。非照射部位。q 可在可在药物首次使用物首次使用时发生，停生，停药几周几周内内能能够恢恢复复。q 发生率和生率和严重性重性与与光照光照剂量和体量和体内内光敏性物光敏性物质的量的量有有关关，而，而与与免疫系免疫系统无无关关。q 氟氟喹诺酮类药物光毒性的物光毒性的产生生与与日光中日光中UVA过度照度照射有射有关关。How to reduce the incidence of adverse reactions如何减少不良反如何减少不良反应的的发生生利用利用PAE治治疗，减少毒副作用。，减少毒副作用。Commonly used drugs常用常用药物物诺氟沙星（氟沙星（Norfloxacin,氟氟哌酸）酸）环丙沙星丙沙星,Ciprofloxacin氧氟沙星氧氟沙星(氟氟嗪酸酸),Ofloxaxin左氧沙星左氧沙星,Levofloxacin洛美沙星洛美沙星,Lomefloxacin第一个氟第一个氟喹诺酮类药物物-诺氟沙星（氟沙星（Norfloxacin,氟氟哌酸）酸）广广谱高效，在低高效，在低浓度度对G+和和G-均呈均呈杀菌作用；菌作用；大多数大多数厌氧菌氧菌对其耐其耐药；主要用于主要用于肠道和泌尿生殖道敏感菌的感染，也可道和泌尿生殖道敏感菌的感染，也可用于呼吸道、皮肤及用于呼吸道、皮肤及软组织和眼部感染等。和眼部感染等。口服易吸收，血口服易吸收，血药浓度高而持久，不良反度高而持久，不良反应少而少而轻微微体内分布广，痰液中体内分布广，痰液中浓度度较高，胆汁中高，胆汁中浓度高，度高，经肾排泄排泄高效广高效广谱，对G+(包括包括MRSA)、G-(包括包括铜绿假假单胞菌胞菌)均有均有较强作用。作用。用于呼吸道、尿路、用于呼吸道、尿路、肠道、骨和关道、骨和关节、耳鼻喉和眼、耳鼻喉和眼、皮肤和皮肤和软组织感染。感染。氧氟沙星氧氟沙星(氟氟嗪酸酸),Ofloxaxin左氧沙星左氧沙星,levofloxacin (来立信、可来立信、可乐必妥必妥)q口服吸收快而完全口服吸收快而完全q 痰中、痰中、胆汁中胆汁中浓度高度高，可用于胆道感染，可用于胆道感染q 抗菌作用强抗菌作用强q 不良反不良反应少而少而轻微微氧氟沙星氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）（氟嗪酸）q体外抗菌活性体外抗菌活性为目前在目前在临床上床上应用的用的喹诺酮类中中最强最强q抗菌抗菌谱广广q用于用于对其他抗菌其他抗菌药物物耐耐药的的G G-杆菌杆菌所致所致的感染的感染环丙沙星环丙沙星 ciprofloxacin环丙沙星丙沙星,Ciprofloxacin 希普辛、希复希普辛、希复欢目前目前应用最广泛的用最广泛的喹诺酮类。体外抗菌活性最体外抗菌活性最强。广广谱高效：耐高效：耐药金葡菌和金葡菌和铜绿假假单胞菌、胞菌、产青霉青霉素素酶淋球菌、淋球菌、产酶流感杆菌均有良效，流感杆菌均有良效，对氨基苷氨基苷类、第三代第三代头孢类耐耐药的菌依然敏感。的菌依然敏感。用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤用于全身感染如呼吸道、泌尿道、消化道、皮肤软组织、前列腺炎；流、前列腺炎；流脑、化、化脓性胸膜炎。性胸膜炎。血血药浓度低，宜静滴。度低，宜静滴。qBayerBayer公司公司研研制制 ，19991999年首次在德年首次在德国国上市，上市，20022002年在我年在我国国上市。上市。q限用于耐限用于耐青青霉素的肺炎霉素的肺炎链球菌所致呼吸道感染。球菌所致呼吸道感染。莫西沙星莫西沙星 moxifloxacin（拜复乐）（拜复乐）q百百时美施美施贵宝宝公司公司开开发的的药物，于物，于1999年年获得美得美国国FDA批准上市。批准上市。2003年在中年在中国国上市。上市。q显著特点：几乎著特点：几乎没没有潜在的光毒性。有潜在的光毒性。对慢性慢性复复杂性呼吸道感染的有效率高。性呼吸道感染的有效率高。加替沙星加替沙星 gatifloxacin（莱美清）（莱美清）洛美沙星洛美沙星,Lomefloxacin体内抗菌活性体内抗菌活性强于于诺氟沙星（氟沙星（Norfloxacin）和）和氧氟沙星（氧氟沙星（ofloxacin）。）。口服吸收好，生物利用度高，血口服吸收好，生物利用度高，血药浓度高而持久，度高而持久，体内分布广，但几乎不体内分布广，但几乎不进脑脊液。脊液。用于下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎用于下呼吸道、泌尿道、尿路感染和前列腺炎光敏反光敏反应常常见，甚至无阳光照射也可，甚至无阳光照射也可发生。生。氟氟罗沙星沙星,Fleroxacin体外抗菌活性略小于体外抗菌活性略小于环丙沙星，体内抗菌活性丙沙星，体内抗菌活性最最强口服吸收好，生物利用度高达口服吸收好，生物利用度高达90体内分布广体内分布广不良反不良反应发生率高生率高司帕沙星司帕沙星,Sparfloxacin体外抗菌活性略小于体外抗菌活性略小于环丙沙星（丙沙星（Ciprofloxacin），体内抗菌活性体内抗菌活性则强于其。于其。半衰期达半衰期达17h。对耐耐药结核菌有效。核菌有效。光毒性。光毒性。q 抗酸抗酸药可可减减少其吸收少其吸收q 依依诺沙星、沙星、环丙沙星抑制茶丙沙星抑制茶碱碱代代谢q 非非甾甾体体类抗炎抗炎药增加其中增加其中枢枢毒性毒性药物相互作用药物相互作用商品名通用名对照商品名通用名对照商品名商品名通用名通用名产产 地地拜复乐拜复乐莫西沙星片莫西沙星片德国拜耳（拜耳医药保健分装）德国拜耳（拜耳医药保健分装）左克针左克针左氧氟沙星注射液左氧氟沙星注射液扬子江药业集团有限公司扬子江药业集团有限公司可乐必妥片可乐必妥片左氧氟沙星片左氧氟沙星片第一制药（北京）有限公司第一制药（北京）有限公司来立信来立信左氧氟沙星片左氧氟沙星片浙江医药股份有限公司新昌制药厂浙江医药股份有限公司新昌制药厂莱美清莱美清加替沙星注射液加替沙星注射液重庆莱美药业重庆莱美药业乐来乐来加替沙星氯化注射液加替沙星氯化注射液浙江京新药业股份有限公司浙江京新药业股份有限公司乐派乐派加替沙星氯化注射液加替沙星氯化注射液江苏恒瑞医药股份有限公司江苏恒瑞医药股份有限公司利欧利欧加替沙星氯化注射液加替沙星氯化注射液浙江尖峰药业有限公司浙江尖峰药业有限公司1932，G.DoMark prontosil（百浪多息）（百浪多息）1936，Trefouel sulfonamide1940s，penicillin等出等出现，应用下降用下降1960s，甲氧，甲氧苄氨氨嘧啶（TMP）磺胺磺胺类及磺胺增效及磺胺增效剂甲氧甲氧苄啶,sulfonamides and trimethoprim基本基本结构：构：对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺活性基活性基团：游离氨基：游离氨基磺胺类磺胺类磺胺类药物发现历史磺胺类药物发现历史q 20世世纪初：治愈原虫病和螺旋体的化初：治愈原虫病和螺旋体的化学学药物，但物，但对细菌性疾病菌性疾病则束手无策；束手无策；q 1932年：年：现代代医学医学进入化入化学医学医疗的新的新时代；代；格哈德格哈德多多马克克(德德国国药物物学学家，病理家，病理学学家，家，细菌菌学学家家)百浪多息百浪多息(桔桔红色化合物色化合物)对氨氨基基苯苯磺磺酰胺胺(磺磺胺胺)抑抑 菌菌q 第一第一类人工合成的人工合成的防治全身防治全身细菌感染的有效化菌感染的有效化疗药物；物；q 1939年，多年，多马克克获得了得了诺贝尔生理尔生理学学和和医学医学奖。Antibacterial spectrum，抗菌，抗菌谱TMP抗菌抗菌谱与与sulfonamides 相似而相似而较强。广广谱抑菌抑菌,敏感菌有敏感菌有:多数多数G+、G-球菌，大部分球菌，大部分G-杆菌。杆菌。较敏感的菌株有化敏感的菌株有化脓性性链球菌、肺炎球菌、球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、膜炎球菌、淋球菌、嗜血流感杆菌、鼠疫杆菌、大大肠杆菌、奇异杆菌、奇异变形杆菌。形杆菌。少数真菌、衣原体（沙眼衣原体、性病性淋巴少数真菌、衣原体（沙眼衣原体、性病性淋巴肉芽肉芽肿衣原体）、放衣原体）、放线菌、肺囊虫、原虫（菌、肺囊虫、原虫（疟原虫、弓形体）等。原虫、弓形体）等。q抗菌抗菌谱广：广：对广泛的广泛的G G+、G G-细菌有作用；菌有作用；q但近年耐但近年耐药株（如多株（如多数数脑膜炎奈瑟球菌、志膜炎奈瑟球菌、志贺菌、菌、大大肠埃希菌）普遍，埃希菌）普遍，这类感染已不感染已不选用；用；q仅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、用于某些敏感菌引起的泌尿道感染、诺卡菌病、卡菌病、对青青霉素霉素过敏者敏者预防防链球菌感染及球菌感染及风湿湿热复复发Antibacterial spectrum，抗菌，抗菌谱TMP抗菌抗菌谱与与sulfonamides 相似而相似而较强q磺磺酰胺胺基上的基上的R R1 1被被杂环取代取代，抗菌作用增强，口服易吸收，抗菌作用增强，口服易吸收，如磺如磺胺胺嘧啶、长效磺效磺胺胺、磺、磺胺胺嘧啶银、磺、磺胺胺醋醋酰等。等。q磺磺酰胺胺基上的基上的R R2 2被游离被游离氨氨基取代基取代，得到口服，得到口服难吸收而用于吸收而用于肠道感染的磺道感染的磺胺胺米隆、柳米隆、柳氮氮磺磺胺吡胺吡啶等。等。第二节第二节 磺胺类磺胺类结构特点结构特点共同的母核：共同的母核：对氨氨基基苯苯磺磺酰胺胺对位氨基为抗菌活性必需基团PABA,对氨氨苯甲酸苯甲酸SMZ,磺胺甲噁磺胺甲噁唑对氨基苯磺氨基苯磺酰胺胺SD,磺胺磺胺嘧啶Pteridine:蝶蝶啶PABA,para-aminobenzoic acid:对氨基苯甲酸氨基苯甲酸dihydropteroic acid:二二氢蝶蝶啶Glutamate:谷氨酸谷氨酸盐dihydrofolic acid:二二氢叶酸叶酸tetrahydrofolic acid:四四氢叶酸。叶酸。Mechanism作用机制作用机制对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖需要利用环境中的对氨基苯甲酸PABA+蝶啶自身合成叶酸，而不能利用现成的叶酸。PABA二二氢蝶酸蝶酸四四氢叶酸叶酸二二氢叶酸叶酸二氢蝶酸合成酶二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶TMP磺磺胺胺一碳基团转移酶辅酶一碳基团转移酶辅酶核酸合成核酸合成酶酶Antibacterial characteristics of sulfonamides磺胺磺胺类抗菌特点抗菌特点慢效抑菌慢效抑菌必必须足量足程足量足程,首次加倍。（磺胺首次加倍。（磺胺药与二与二氢蝶酸合成蝶酸合成酶的的亲和力和力较PABA与与酶的的亲和力和力小得多）小得多）药效易受效易受脓液坏死液坏死组织或或Procaine代代谢产物物PABA的影响，故局部感染的影响，故局部感染应先清先清创排排脓，且不且不应与与Procaine合用。合用。哺乳哺乳动物可利用外原性叶酸物可利用外原性叶酸,故故对人毒性小人毒性小Resistance of sulfonamides磺胺磺胺类耐耐药性性药量不足、用法不量不足、用法不规则、疗程程长易易产生生原因：原因：细菌改菌改变代代谢途径：途径：产生生较多多PABA或或二二氢叶酸合成叶酸合成酶；利用外源叶酸。；利用外源叶酸。本本类药之之间有交叉耐有交叉耐药性性(Cross-resistance)，葡萄球菌、葡萄球菌、链球菌等易球菌等易产生。生。Resistance of TMP甲氧甲氧苄啶耐耐药性性单用易用易产生生原因：原因：细菌改菌改变二二氢叶酸叶酸还原原酶结构。构。ADR of sulfonamidesUrinary system泌尿系泌尿系统Allergic reactions过敏反敏反应hematopoietic system造造血系血系统Nervous system，神，神经系系统 Digestive system，消化，消化系系统预防措施防措施:1.碱化尿液碱化尿液(加等量加等量NaHCO3)、多、多饮水增加水增加药物在尿中的物在尿中的溶解度和排泄；溶解度和排泄；2.联合用合用药;3.避免避免长期用期用药，定期，定期查尿，如有尿，如有结晶尿晶尿则停停药；4.老年、老年、肾功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用。功能不良、脱水、少尿及休克病人慎用。本本类药物或其乙物或其乙酰化物溶解度低，在化物溶解度低，在肾小管内易析出小管内易析出结晶晶(在尿液呈酸性在尿液呈酸性时尤易尤易发生生),引起腰痛、血尿、尿少、引起腰痛、血尿、尿少、尿尿闭等症状等症状.SD、SMZSIZADR of sulfonamides-1Urinary system damage泌尿系泌尿系统损害害轻者停者停药或用抗或用抗组胺胺药,重者宜用糖皮重者宜用糖皮质激素。激素。长效制效制剂更易更易发生，故生，故现已极少已极少应用。用。多多为皮疹、皮疹、药热、血管神、血管神经性水性水肿等，多等，多发于于药后后510d和和79d。还可可见哮喘、剥脱性皮炎、光敏性哮喘、剥脱性皮炎、光敏性皮炎等，皮炎等，严重者可致死。重者可致死。ADR of sulfonamides-2Allergic reactions过敏反敏反应G-6-PD缺乏者、缺乏者、临产孕孕妇、哺乳、哺乳妇女、新生儿、女、新生儿、2岁以下幼儿不宜用。以下幼儿不宜用。ADR of sulfonamides-3Effect on hematopoietic system造血系造血系统影响影响1.1.可致粒可致粒细胞胞减减少，血小板少，血小板减减少，少，G-6-PDG-6-PD缺乏者易缺乏者易引起溶血性引起溶血性贫血血，罕，罕见再障；再障；2.2.新生新生儿黄儿黄疸疸(幼幼儿儿肝功能不全肝功能不全,处理血中游离胆理血中游离胆红素素差，磺差，磺胺与胺与胆胆红素素竞争与争与血血浆蛋白蛋白结合，使血中游离合，使血中游离胆胆红素增多而素增多而进入入CNS)CNS)。Jaundice,liver dysfunction,severe cases can cause acute hepatic necrosis；黄疸、肝功能减退，黄疸、肝功能减退，严重者可致急性肝坏死；重者可致急性肝坏死；Nausea,vomiting,Upper abdominal discomfort and loss of appetite恶心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服心、呕吐、上腹部不适和食欲不振，餐后服或同服碳酸或同服碳酸氢钠可减可减轻反反应。ADR of sulfonamides-4Digestive system，消化系，消化系统dizziness,headache，Malaise and insomnia少数病人眩少数病人眩晕、头痛、萎靡和失眠等。痛、萎靡和失眠等。用用药期期间避免高空作避免高空作业和和驾驶。ADR of sulfonamides-5Nervous system，神，神经系系统 动物物实验可致畸（鼠）、孕可致畸（鼠）、孕妇禁用禁用大大剂量量长期期应用可用可导致叶酸缺乏症（致叶酸缺乏症（Folic acid deficiency），引起粒），引起粒细胞减少、血小板减少和巨幼胞减少、血小板减少和巨幼细胞性胞性贫血。必要血。必要时以甲以甲酰四四氢叶酸叶酸纠正。正。毒性毒性较小：小：恶心（心（Nausea）；皮疹（）；皮疹（rash）；）；ADR of TMPClassification of sulfonamides Systemic administration，全身，全身应用用短效短效(t1/22-4h):磺胺异磺胺异恶唑(Sulfisoxazole,SIZ)中效中效(t1/26-12h):磺胺磺胺嘧啶(Sulfadiazine,SD)，磺胺，磺胺甲甲恶唑(Sulfamethoxazole,SMZ)长效效(t1/224h):磺胺多辛磺胺多辛(Sulfadoxine,SDM)Local Application，局部，局部应用用肠道道术前感染前感染预防：柳氮磺吡防：柳氮磺吡啶（sulfasalazine,SASP）大面大面积创伤：磺胺米隆：磺胺米隆(sulfamylon,SML)，磺胺，磺胺嘧啶银(sulfadiazine silver,SD-Ag)眼科：磺胺醋眼科：磺胺醋酰(sulfacetamide,SA)疟疾疾预防防（防（防疟片片2号：号：SDM+乙胺乙胺嘧啶）Application of sulfonamides流流脑泌尿道感染泌尿道感染呼吸道感染呼吸道感染菌痢、菌痢、肠炎炎鼠疫鼠疫局部局部软组织或或创面感染面感染沙眼、沙眼、结结膜炎膜炎等等Application of sulfonamides-1 首首选SD(抗抗菌菌效效力力强，血血清清蛋蛋结合合率率低低，脑脊脊液液浓度度高高)重重者者加加penicillin或或氯霉霉素素(chloromycetin)静静滴滴。Meningococcal Meningitis流流脑SIZ,SMZ(抗抗菌菌作作用用强，口口服服吸吸收收快快，排排泄泄快快，尿尿中中浓度度中中，溶溶解解度度大大，乙乙酰化化率率低低)Urinary tract infection泌尿道感染泌尿道感染SD，SMZ，抗抗菌菌作作用用强强，体体内内乙乙酰酰化化率率低低游游离离型型多多。Respiratory infections呼吸道感染呼吸道感染Application of sulfonamides-2 SASP（口口服服难吸吸收收，肠道道浓度度高高）Bacillary dysentery,enteritis,菌痢、菌痢、肠炎炎SD+链链霉霉素素（Streptomycin）Plague,鼠疫鼠疫SD-Ag作作用用强，具具有有收收敛作作用用，刺刺激激小小；SML不不受受PABA、脓液液影影响响。局部局部软组织或或创面感面感染染SA，中中性性，刺刺激激性性小小，穿穿透透力力强强Trachoma,conjunctivitis沙眼、沙眼、结结膜炎膜炎 等等曾用名：复方新曾用名：复方新诺明，明，Co.SMZSMZ:TMP=5:1Advantages of TMP combined with sulfonamides1.双重阻断，作用增双重阻断，作用增强数倍至数十倍，且减少用数倍至数十倍，且减少用药量量并降低耐并降低耐药性，使抑菌性，使抑菌变为杀菌；菌；2.常与常与SMZ用，因用，因t1/2大致相同，血大致相同，血浓度度稳定，可定，可协同同作用；作用；3.与抗生素如与抗生素如庆大霉素大霉素(gentamicin),、四、四环素素(tetracycline)合用，作用也增合用，作用也增强。硝基硝基呋喃喃类抗菌抗菌谱广、作用广、作用强、不易耐、不易耐药、毒、毒 性大性大血血中中浓度度低低，不不适适于于全全身身感感染染；尿尿药浓度度高高，用用于于尿尿路路感感染染。呋喃坦喃坦啶furadantin难吸吸收收（仅5%），肠内内浓度度高高，用用于于肠炎炎、菌菌痢痢、溃疡病病。呋喃喃唑酮furazolidone痢特灵痢特灵内内服服毒毒性性大大，仅外外用用。烧伤湿湿敷敷创面面、中中耳耳炎炎、鼻鼻炎炎呋喃西林喃西林furacillin硝基咪硝基咪唑类甲硝甲硝唑（灭滴灵滴灵,Metronidazole）替硝替硝唑（Tinidazole）、尼莫、尼莫唑1.抗阿米巴作用：直接抗阿米巴作用：直接杀灭大滋养体大滋养体,急性急性阿米巴痢疾、阿米巴痢疾、肠外阿米巴病首外阿米巴病首选。2.抗滴虫：阴道滴虫病首抗滴虫：阴道滴虫病首选3.抗抗厌氧菌：氧菌：对需氧菌和兼性需氧菌和兼性厌氧菌无效。氧菌无效。4.抗抗贾第氏鞭毛虫第氏鞭毛虫作作用用与与应用用替硝替硝唑：t1/2长、毒性低、毒性低甲硝甲硝唑,灭滴灵滴灵,Metronidazole1.禁用含酒精的禁用含酒精的饮料：本料：本药抑制乙醇代抑制乙醇代谢，引起体，引起体内乙内乙醛蓄蓄积，导致双硫致双硫仑样反反应，出，出现腹部腹部痉挛、恶心、呕吐、心、呕吐、头痛、面部潮痛、面部潮红等。等。2.药物不物不应与含与含铝的的针头和套管接触。和套管接触。3.静滴速度要慢静滴速度要慢(1h),避免与其他避免与其他药物一起滴注物一起滴注ADR1.胃胃肠道反道反应:恶心、心、厌食、呕吐、腹泻、腹部不适、味食、呕吐、腹泻、腹部不适、味觉改改变、口干、口腔金属味等。、口干、口腔金属味等。2.CNS：可透：可透过BBB,引起引起头痛、眩痛、眩晕、昏厥、共、昏厥、共济失失调、精神精神错乱等，有活乱等，有活动性中枢神性中枢神经系系统疾患者禁用；疾患者禁用；3.致畸、致突致畸、致突变：动物物试验或体外或体外测定定发现，人体未，人体未证实。4.其它其它:可逆性粒可逆性粒细胞下降、胞下降、过敏反敏反应给药说明明