护理专业药理人工合成抗菌药.ppt

第四十章人工合成抗菌药第四十章人工合成抗菌药第一第一节 喹诺酮类药物物一、概述一、概述 是一类具有4-喹诺酮基本结构的人工合成抗菌药物，按照药物的化学结构、体内过程和抗菌作用等特点，分为三代。1、第一代：、第一代：萘啶酸1962年合成。（1）po吸收差。（2）抗菌谱窄：仅对部分G杆菌有效。（3）毒副作用较大。目前已淘汰。2、第二代：、第二代：吡哌酸1974年合成。（1）po易吸收。（2）抗菌活性：强于萘啶酸，对G杆菌包括部分铜绿假单胞菌有效。（3）应用：敏感菌所致泌尿、肠道感染。（4）不良反应：较萘啶酸少。3、第三代：、第三代：诺氟沙星1979年合成。化学结构特点：在喹诺酮母核的第6位上引入氟，故称为氟喹诺酮类。目的：抗菌谱、抗菌活性。常用：环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、依诺沙星、洛美沙星、托氟沙星、替马沙星、芦氟沙星、氟罗沙星等。4、第四代：第四代：90年代以来新上市的氟喹诺酮类药物。（1）药代动力学及安全性：改善。（2）抗菌谱：G+及G-菌、支原体、衣原体。（3）抗菌活性。药物：司帕沙星、那氟沙星、左氧氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星、阿拉沙星、莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等。第三代喹诺酮类共同点：（1）良好的药代动力学特征：po吸收良好，可静脉给药。分布广泛：组织、体液浓度高 排泄：主经肾排泄，尿中浓度高。（2）抗菌谱广：尤其对G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）杀菌作用强大。对金葡菌（包括产酶金葡菌）抗菌作用良好。对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌有作用。（3）与其它抗菌药无交叉耐药性：对青霉素类及头孢菌素类耐药的细菌可选此类药物。（4）应用广泛：敏感菌引起的呼吸、泌尿、肠道、胆道、骨关节、皮肤、软组织感染及前列腺炎、淋病等各种感染。（5）不良反应少：常见头痛、眩晕、恶心、呕吐、皮疹等，停药后可消退。（6）价格低廉。【体内体内过程程】1、po吸收良好，但富含Fe2+、Ca2+、Mg2+的食物可药物的生物利用度。2、分布：、分布：广泛。肺、肾、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞的药物含量均高于血浆；而脑脊液、骨组织、前列腺液中的药物浓度低于血药浓度。3、排泄：、排泄：（1）多数药物经肝、肾两种方式消除。（2）培氟沙星主由肝代谢经胆汁排泄。（3）氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星和加替沙星主以原型经肾排出。【抗菌作用抗菌作用】1、氟喹诺酮类属广谱杀菌药：对大多数G+、G-菌抗菌作用良好，包括铜绿假单胞菌、伤寒杆菌及金葡菌。2、90年代后期的氟喹诺酮类如莫西沙星等：（1）对G+菌、结核分枝杆菌、军团菌、支原体、衣原体的杀灭作用进一步。（2）对厌氧菌作用。【抗菌机制抗菌机制】1、G-菌：菌：抑制细菌DNA回旋酶阻碍DNA复制。2、G+菌：菌：抑制拓扑异构酶干扰DNA复制。【耐耐药性性】本类药物间有交叉耐药。常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、肺炎链球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等。产生原因：（1）基因突变酶与药物的亲和力（2）外膜通透性药物入菌。（3）主动外排系统。【临床床应用用】1、呼吸系、呼吸系统感染：感染：（1）常用于G-菌引起的肺炎和支气管炎（2）左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选治疗青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。（3）氟喹诺酮类（除诺氟沙星）可替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。2、泌尿生殖道感染：、泌尿生殖道感染：（1）敏感菌所致的各种泌尿道感染。（2）环丙沙星、氧氟沙星与-内酰胺类同为首选药，用于单纯性淋病奈瑟菌性尿道炎或宫颈炎。（3）环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药。（4）氟喹诺酮类对敏感菌所致的急、慢性前列腺炎以及复杂性前列腺炎，均有较好疗效。3、肠道感染与道感染与伤寒：寒：（1）首选治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢和中毒性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎（食物中毒）。（2）对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。（3）对空肠弯曲菌所致腹泻、胃肠炎首选大环内酯类，氟喹诺酮类为备选药。（4）旅行性腹泻。4、其他：、其他：（1）G-杆菌所致骨髓炎、关节炎、菌血症及皮肤、软组织感染。（2）氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌有强大的杀菌作用，并在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。（3）对其他抗菌药无效的儿童重症感染可选氟喹诺酮类。（4）囊性纤维化患儿感染铜绿假单胞菌，应选环丙沙星。（5）沙眼衣原体、支原体、耐药结核杆菌和其他分枝杆菌、麻风杆菌等感染。【不良反不良反应】1、胃、胃肠道反道反应：胃部不适、恶心、呕吐等2、中枢反、中枢反应：头痛、眩晕、失眠等，并可致精神症状。机制：抑制GABA的作用。注意：（1）有癫痫史者慎用。（2）抑制茶碱代谢茶碱血药浓度。（3）与非甾体抗炎药同时使用阻滞GABA受体作用。3、过敏反敏反应：皮疹、WBC。4、肝、肝损害：害：大剂量或长期使用。5、光敏反、光敏反应：呈剂量依赖性，停药后可恢复。6、影响、影响软骨骨发育：育：孕妇、未成年者慎用。7、其他：、其他：肾损害、跟腱炎、心脏毒性等，停药后可恢复。【注意事注意事项】1、不宜常规用于儿童、孕妇、哺乳期妇女，不宜用于有精神病或癫痫病史者，禁用于喹诺酮类过敏者。2、避免与抗酸药、含金属离子的药物同服：必须合用时，应间隔24h。3、与茶碱类、非甾体抗炎药合用：可加重喹诺酮类的CNS毒性，应慎用或避免合用。4、用药期间避免日照。二、常用喹诺酮类药物特点二、常用喹诺酮类药物特点 诺氟沙星氟沙星（氟哌酸）第一个用于临床的氟喹诺酮类药物 1、主以原型经肾和肠道排泄：尿、肠道浓度较高。2、应用：用：（1）主用敏感菌所致的泌尿、肠道感染和淋病。（2）外用：皮肤和眼部的感染。环丙沙星丙沙星目前氟喹诺酮类抗菌作用最强者1、po和静脉制剂。2、组织穿透力强，分布广。3、主用G-杆菌所致的呼吸、消化、泌尿生殖道、骨与关节和皮肤软组织感染。4、老人和运动员慎用：诱发跟腱撕裂第二节第二节 磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药优点：（1）性质稳定（2）使用方便（3）价格低廉（4）对流脑、鼠疫疗效显著（5）与TMP合用疗效、抗菌范围一、概一、概述述【构效关系构效关系】磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺。SO2NHR1 R2 HN1、4位游离氨基为抗菌活性必需基团。2、如被其他基团取代，需经水解释放出游离氨基才有抗菌活性。3、1位磺酰胺基上的氢被杂环取代，则抗菌作用。14【药物分物分类】1、用于全身感染：用于全身感染：po易吸收，根据t1/2分：（1）短效类（10h）：如SIZ（2）中效类（1024h）：如SD、SMZ（3）长效类（24h）:如磺胺间甲氧嘧啶（SMM）、磺胺对甲氧嘧啶(SMD)、磺胺多辛(SDM，周效磺胺)。2、用于用于肠道感染：道感染：如柳氮磺胺吡啶(SASP)。3、外用：外用：如磺胺米隆（SML）、磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺醋酰钠(SA-Na)。【体内体内过程程】1、吸收：、吸收：用于全身感染的磺胺药po吸收迅速完全。2、分布：、分布：全身组织和体液，可通过胎盘屏障。SD血浆蛋白结合率低，易通过血脑屏障，脑脊液浓度高，流脑首选。3、肝、肝脏代代谢：游离氨基乙酰化后失去抗菌活性，而且溶解度，易析出结晶，损害肾脏。4、排泄：、排泄：原形药和代谢产物经肾小球过滤排出。【抗菌作用抗菌作用】1、对大多数G+菌和G-菌有良好的抗菌活性：其中A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫耶氏菌和诺卡菌属最敏感。2、对沙眼衣原体、疟原虫、卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用。3、支原体、立克次体、螺旋体无效。4、磺胺米隆（SML）和磺胺嘧啶银（SD-Ag）对铜绿假单胞菌有效。【作用机制作用机制】对磺胺药敏感的细菌，不能利用现成的叶酸，必须以PABA、蝶啶为原料，在二氢蝶酸合成酶的作用下生成二氢蝶酸，并进一步与谷氨酸生成二氢叶酸，后者在二氢叶酸还原酶催化下被还原为四氢叶酸。磺胺药与PABA的结构相似，可与之竞争二氢蝶酸合成酶，阻止细菌二氢叶酸合成，从而发挥抑菌作用。PABA+二二氢蝶蝶啶二二氢蝶酸合成蝶酸合成酶二二氢蝶酸蝶酸磺胺磺胺类二二氢叶酸叶酸谷氨酸谷氨酸四四氢叶酸叶酸二二氢叶酸叶酸还原原酶TMPTMP图40-1 磺胺磺胺类和和TMP等抗菌作用机制示意等抗菌作用机制示意图应用注意:1、首剂加倍：因为PABA与二氢蝶酸合成酶的亲和力比磺胺药强数千倍以上。2、局部感染时应清创排脓：因为脓液或坏死组织中含大量PABA。3、不与普鲁卡因合用：因为普鲁卡因在体内水解产生PABA。4、各磺胺药之间有交叉耐药。【临床床应用用】1、主用于流脑、敏感菌引起的呼吸、泌尿道感染等。2、伤寒、布氏杆菌感染和疟疾。3、po不吸收的磺胺药：肠道感染及肠道术前消毒。4、外用药物：眼科、大面积烧伤。【不良反不良反应】1、泌尿系、泌尿系统损害：害：在尿中析出结晶，可产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭。服用SD或SMZ时应：（1）多饮水 （2）同服等量NaHCO3 （3）肾功能不全禁用2、过敏反敏反应：药热、皮疹多见，偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者死亡。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。3、血液系、血液系统反反应：长期用药可抑制骨髓，导致白细胞、血小板、再障。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血。用药期间定期检查血常规。4、消化系、消化系统：恶心、呕吐、食欲不振。可致肝损害甚至急性肝坏死，肝功能受损者避免使用。5、神、神经系系统反反应：少数头痛、头晕、失眠 驾驶员和高空作业者慎用。6、临产孕孕妇、新生儿禁用：、新生儿禁用：磺胺药竞争血浆蛋白而置换出胆红素新生儿血中游离胆红素浓度胆红素脑病（核黄疸）。二、常用的磺胺类药物二、常用的磺胺类药物（一）用于全身感染的（一）用于全身感染的药物物 磺胺磺胺嘧啶（SD）（1）po易吸收：t1/2为1013h，血浆蛋白结合率45%，易透过血脑屏障，达血药浓度的80%。（2）普通型流脑首选。诺卡菌属引起的肺部感染、脑膜炎、脑脓肿首选。敏感菌引起的上呼吸道和泌尿道感染 弓形虫病：与乙胺嘧啶合用。与TMP合用产生协同抗菌作用。磺胺甲噁磺胺甲噁唑（SMZ，新诺明）（1）t1/21012h，脑脊液的浓度低于SD。（2）应用：用：预防流脑。泌尿道感染。与TMP合用治疗多种感染。（二）用于（二）用于肠道感染的道感染的药物物 柳氮磺胺吡柳氮磺胺吡啶（SASP）（1）po吸收很少。（2）在肠道分解成磺胺吡啶和5-氨基水杨酸盐。磺胺吡啶：微弱的抗菌作用。5-氨基水杨酸：抗炎和免疫抑制作用（3）应用：急、慢性溃疡性结肠炎、阶段性回肠炎：po或灌肠。溃疡性直肠炎：栓剂。（三）外用磺胺（三）外用磺胺类药物物 磺胺米隆磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）（1）抗菌谱广：对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌有效。（2）抗菌活性不受脓液和坏死组织的影响，能迅速渗入创面及焦痂。（3）用于烧伤或大面积创伤后的创面感染（4）用药局部疼痛及烧灼感。酸中毒：大面积用其盐酸盐制剂可导致，应选用其醋酸盐。磺胺磺胺嘧啶银（SD-Ag）（1）有SD的抗菌作用和银盐的收敛作用。（2）抗菌谱广：对多数G+菌和G-菌有良好的抗菌活性对铜绿假单胞菌抗菌作用强大。（3）抗菌作用不受浓液PABA的影响。（4）防治度和度烧伤、烫伤创面的感染，并促进创面干燥、结痂及愈合。磺胺醋磺胺醋酰（SA）（1）其钠盐溶液呈中性，几无无刺激性，穿透力强。（2）用于：沙眼，结膜炎、角膜炎第三节第三节 其他合成抗菌药其他合成抗菌药一、甲硝甲硝唑（metronidazole,灭滴灵）1、体内、体内过程程（1）po吸收良好。（2）分布广泛：可进入感染病灶和脑脊液。2、作用：、作用：（1）抗厌氧菌。（2）对滴虫、阿米巴滋养体及破伤风梭菌杀灭作用很强。（3）对需氧或兼性厌氧菌无效。3、机制：、机制：药物分子中的硝基在细胞内无氧环境中被还原成氨基抑制DNA合成抗厌氧菌。4、应用用（1）主用治疗厌氧菌引起的口腔、腹腔、女性生殖器、下呼吸道、骨和关节等部位感染。（2）幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药难辨羧菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效。（3）阿米巴病、滴虫病和破伤风首选5、用药期间和停药1周内，禁用含乙醇饮料，并减少钠盐摄入量6、不良反、不良反应：一般较轻微。二、二、甲氧苄啶甲氧苄啶（TMP）【体内体内过程程】1、吸收：吸收：po吸收迅速完全，Tmax为23h。2、分布：分布：全身组织。3、排泄：排泄：大部分以原型由尿排出，t1/2约10h，与SMZ相近。【抗菌作用抗菌作用】抗菌谱和磺胺药相似，但抗菌作用较强，对多种G和G菌有效。单用易产生耐药性。【抗菌机制抗菌机制】抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸的合成。TMP与磺胺类合用，使细菌叶酸代谢受到双重阻断，抗菌作用增强数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，抗菌谱并细菌耐药的产生。【临床床应用用】TMP常与SMZ或SD合用，如复方新诺明（SMZ+TMP），治疗呼吸、泌尿、肠道感染、伤寒和其他沙门菌属感染以及流脑的预防用药TMP对抗生素也有增效作用，尤以增强四环素和庆大霉素的作用较为显著TMP和SMZ合用可增效，为什么？（1）TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似。（2）TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢蝶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用，甚至杀菌，抗菌谱。（3）联合用药耐药性产生。（4）联合用药疗效、每个药物用量，不良反应。【不良反不良反应】1、恶心、呕吐、皮疹等。2、血液系、血液系统：巨幼红细胞性贫血、白细胞和血小板。治疗：（1）停药后可恢复。（2）必要时甲酰四氢叶酸治疗。3、孕、孕妇禁用：禁用：可能致畸。第四节第四节 硝基呋喃类药物硝基呋喃类药物特点：1、抗菌谱广：对多数G+、G-菌均有杀菌作用，但对铜绿假单胞菌作用较弱。2、不易产生耐药性，与其他抗菌药物无交叉耐药性。3、不适于全身性感染：血药浓度低。4、毒性较大。呋喃妥因喃妥因（呋喃坦啶）1、体内、体内过程：程：（1）po吸收迅速。（2）药物在血液中被快速破坏，不能用于全身感染。（3）给药量的4050%以原型自肾迅速排泄。2、应用：用：泌尿道感染。酸性尿中抗菌活性。3、不良反、不良反应：（1）主要恶心、呕吐、药热、皮疹（3）周围神经炎：剂量过大或肾功能时可引起。（4）间质性肺炎和肺纤维化：长期服药者。（5）溶血性贫血：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者。呋喃喃唑酮（痢特灵）1、po很少吸收，肠内浓度高。2、（1）主用菌痢、肠炎。（2）幽门螺杆菌所致胃窦炎和溃疡病。3、不良反、不良反应：与呋喃妥因相似，但较轻。思考题思考题思考题思考题1 1 1 1、常用常用常用常用喹诺酮类药喹诺酮类药物的物的物的物的临临床床床床应应用用用用2 2 2 2、简简述磺胺述磺胺述磺胺述磺胺类药类药物的抗菌机制和物的抗菌机制和物的抗菌机制和物的抗菌机制和临临床床床床应应用。用。用。用。3 3 3 3、磺胺磺胺磺胺磺胺类药类药物的主要不良反物的主要不良反物的主要不良反物的主要不良反应应及及及及防治措施。防治措施。防治措施。防治措施。4 4 4 4、SMZ+TMPSMZ+TMP的理的理的理的理论论依据。依据。依据。依据。5 5 5 5、甲硝甲硝甲硝甲硝唑唑的的的的临临床床床床应应用。用。用。用。