药理学人工合成抗菌药专家讲座.pptx

人工合成抗菌药人工合成抗菌药药理学人工合成抗菌药第1页内容提要内容提要 喹诺酮类药品喹诺酮类药品 概述概述 各种喹诺酮类药品特点各种喹诺酮类药品特点 磺胺类药品磺胺类药品 其它合成类抗菌药其它合成类抗菌药 TMP TMP与与SMZ SMZ 呋喃妥因与呋喃唑酮呋喃妥因与呋喃唑酮 甲硝唑甲硝唑 药理学人工合成抗菌药第2页第一节第一节 喹诺酮类药品喹诺酮类药品 人工合成含人工合成含4-4-喹诺酮基本结构，对喹诺酮基本结构，对细菌细菌DNADNA螺旋酶螺旋酶（DNA gyraseDNA gyrase）含有选择性抑制作）含有选择性抑制作用抗菌药品。用抗菌药品。药理学人工合成抗菌药第3页一、概一、概 述述 1 1、分类、分类 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 是是19621962年用于临床第一个喹诺酮类年用于临床第一个喹诺酮类药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不药，抗菌谱窄，口服吸收差，副作用多，现已不用。用。第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 抗菌活性强于萘啶酸，口服少许吸抗菌活性强于萘啶酸，口服少许吸收，不良反应较萘啶酸少，仅限于治疗泌尿道和收，不良反应较萘啶酸少，仅限于治疗泌尿道和肠道感染肠道感染 第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 1979 1979年合成诺氟沙星年合成诺氟沙星（norfloxacin），随又合成一系列含氟新喹诺酮），随又合成一系列含氟新喹诺酮类药，通称为氟喹诺酮（类药，通称为氟喹诺酮（fluoroquinolones）。）。是是惯用抗菌药惯用抗菌药药理学人工合成抗菌药第4页、抗菌谱、抗菌谱 氟喹诺酮属氟喹诺酮属广谱杀菌广谱杀菌药药对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、对革兰阴性菌、阳性菌、结核分枝杆菌、军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭军团菌、厌氧菌、支原体及衣原体有杀灭作用。作用。3 3、抗菌作用机制、抗菌作用机制 DNADNA盘旋酶盘旋酶：阴性菌作用靶点：阴性菌作用靶点 拓扑异构酶拓扑异构酶：阳性菌作用靶点：阳性菌作用靶点 药理学人工合成抗菌药第5页药理学人工合成抗菌药第6页、耐药性、耐药性 与其它类别抗菌药之间无交叉耐药。与其它类别抗菌药之间无交叉耐药。4 4、体内过程、体内过程 口服吸收好，体内分布广，组织体液口服吸收好，体内分布广，组织体液浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆浓度高，可达有效抑菌或杀菌水平；血浆半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（半衰期相对较长，血浆蛋白结合率低（14%14%30%30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；），多数经尿排泄，尿中浓度高；药理学人工合成抗菌药第7页5 5、临床应用、临床应用 主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染。道、肠道、骨、关节、皮肤、软组织感染。1.1.泌尿生殖道感染泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌氧氟沙星为首选；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎首选。性尿道炎首选。2.2.呼吸道感染呼吸道感染 左氧氟沙星与万古霉素适用左氧氟沙星与万古霉素适用首选治疗青霉素高度耐药肺炎链球菌感染。首选治疗青霉素高度耐药肺炎链球菌感染。3.3.肠道感染与伤寒肠道感染与伤寒 药理学人工合成抗菌药第8页6 6、不良反应、不良反应 1.1.胃肠道反应胃肠道反应 2.CNS 2.CNS毒性毒性 不宜用于有中枢神经系统病史不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史患者。者，尤其是有癫痫病史患者。3.3.皮肤反应及光敏性皮炎皮肤反应及光敏性皮炎 4.4.对幼年动物可引发软骨组织损害，故不对幼年动物可引发软骨组织损害，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全小儿。小儿。药理学人工合成抗菌药第9页各种喹诺酮类药品各种喹诺酮类药品 ：诺氟沙星诺氟沙星 环丙沙星环丙沙星 氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星 药理学人工合成抗菌药第10页第二节第二节 磺胺类药品磺胺类药品 磺胺药是属人工合成磺胺药是属人工合成广谱抑菌药广谱抑菌药。近年来，。近年来，因为抗生素和喹诺酮类药品快速发展，磺胺因为抗生素和喹诺酮类药品快速发展，磺胺类不良反应成为突出问题，临床应用受到显类不良反应成为突出问题，临床应用受到显著限制。但仍有一定价值。著限制。但仍有一定价值。药理学人工合成抗菌药第11页n在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、在磺胺问世之前，西医对于炎症，尤其是对流行性脑膜炎、肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。肺炎、败血症等，都因无特效药而感到非常棘手。n19321932年，德国化学家合成了一个名为年，德国化学家合成了一个名为“百浪多息百浪多息”红色染红色染料，因其中包含一些含有消毒作用成份，所以曾被零星用料，因其中包含一些含有消毒作用成份，所以曾被零星用于治疗丹毒等疾患。然而在试验中，它在试管内却无显著于治疗丹毒等疾患。然而在试验中，它在试管内却无显著杀菌作用，所以没有引发医学界重视。杀菌作用，所以没有引发医学界重视。n同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发觉，同年，德国生物化学家杜马克在试验过程中发觉，“百浪百浪多息多息”对于感染溶血性链球菌小白鼠含有很高疗效。以后，对于感染溶血性链球菌小白鼠含有很高疗效。以后，他又用兔、狗进行试验，都取得成功。这时，他女儿得了他又用兔、狗进行试验，都取得成功。这时，他女儿得了链球菌败血病，奄奄一息，他在焦虑不安中，决定使用链球菌败血病，奄奄一息，他在焦虑不安中，决定使用“百浪多息百浪多息”，结果女儿得救。，结果女儿得救。n19391939年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。年，杜马克被授予诺贝尔医学与生理学奖。药理学人工合成抗菌药第12页对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺药理学人工合成抗菌药第13页药理学人工合成抗菌药第14页 分类：分类：1.1.肠道易吸收类肠道易吸收类 短效类短效类 SIZ SIZ不良反应较多，不用不良反应较多，不用 中效类中效类 磺胺嘧啶磺胺嘧啶SDSD、SMZSMZ 长期有效类长期有效类 不单独应用不单独应用 2.2.肠道难吸收类肠道难吸收类 SG SG、PSTPST、SSTSST肠道不吸收肠道不吸收 现已极少应用现已极少应用 3.3.外用类外用类 SA SA、SD-AgSD-Ag、SMLSML 药理学人工合成抗菌药第15页抗菌谱抗菌谱:广谱抑菌药广谱抑菌药，对各种，对各种G+G+和和G-G-菌都有抑制作菌都有抑制作用。用。最敏感有最敏感有A A群链球菌、肺炎链球菌、脑膜群链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠疫杆菌和诺卡菌属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有属；对砂眼衣原体、疟原虫及放线菌等也有抑制作用。抑制作用。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌有效。有效。药理学人工合成抗菌药第16页 作用机制作用机制 ：磺胺药化学结构与：磺胺药化学结构与PABA(PABA(对氨苯对氨苯甲酸甲酸)相同，与相同，与PABAPABA竞争二氢蝶酸合酶，使竞争二氢蝶酸合酶，使二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白二氢叶酸不能合成，从而影响核酸和蛋白质合成，抑制细菌生长繁殖质合成，抑制细菌生长繁殖药理学人工合成抗菌药第17页药理学人工合成抗菌药第18页体内过程体内过程 ：磺胺药主要在肝脏代谢为无活性乙酰化磺胺药主要在肝脏代谢为无活性乙酰化物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以物，也可与葡糖醛酸结合。主要从肾脏以原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物原形药、乙酰化物、葡糖醛酸结合物三种三种形式排泄。形式排泄。磺胺药及其磺胺药及其乙酰化物乙酰化物在碱性尿液中溶解在碱性尿液中溶解度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化度高，在酸性尿液中易结晶析出，乙酰化物溶解度低于原形药品。物溶解度低于原形药品。药理学人工合成抗菌药第19页不良反应不良反应 ：1.1.泌尿系统损害泌尿系统损害 产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服产生结晶尿、血尿、尿痛和尿闭等症状。服用用SDSD或或SMZSMZ时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠时，适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液；服药超出一周，定时检验尿液。以碱化尿液；服药超出一周，定时检验尿液。2.2.过敏反应过敏反应 局部用药或服用长期有效制剂易发生。药热和局部用药或服用长期有效制剂易发生。药热和皮疹多发于药后皮疹多发于药后5 510d10d和和7 79d9d。偶见多形性红斑、。偶见多形性红斑、剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏剥脱性皮炎，严重者可致死。本类药有交叉过敏反应，有过敏史者禁用。反应，有过敏史者禁用。药理学人工合成抗菌药第20页3.3.血液系统反应血液系统反应 长久用药可抑制骨髓造血功效，造成白细胞降长久用药可抑制骨髓造血功效，造成白细胞降低症、血小板降低症甚至再生障碍性贫血，发生低症、血小板降低症甚至再生障碍性贫血，发生率极低但可致死。用药期间定时检验血常规。率极低但可致死。用药期间定时检验血常规。4.4.神经系统反应神经系统反应 少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，少数病人出现头晕、头痛、萎靡和失眠等症状，用药期间防止高空作业和驾驶。用药期间防止高空作业和驾驶。5.5.其它其它:胃肠道反应、肝损伤、核黄疸胃肠道反应、肝损伤、核黄疸药理学人工合成抗菌药第21页n是三十年代发觉能有效防治全身性细菌性感染第是三十年代发觉能有效防治全身性细菌性感染第一类化疗药品。在临床上现一类化疗药品。在临床上现已大部被抗生素及喹已大部被抗生素及喹诺酮类药取代诺酮类药取代，但因为磺胺药有对一些感染性疾，但因为磺胺药有对一些感染性疾病（如病（如流脑、鼠疫流脑、鼠疫）、含有疗效良好，使用方便、）、含有疗效良好，使用方便、性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染药品中性质稳定、价格低廉等优点，故在抗感染药品中仍占一定地位。仍占一定地位。n磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶适用磺胺类药与磺胺增效剂甲氧苄啶适用，使疗效显，使疗效显著增强，抗菌范围增大。著增强，抗菌范围增大。药理学人工合成抗菌药第22页惯用药品临床应用：惯用药品临床应用：1.1.流行性脑脊髓膜炎流行性脑脊髓膜炎 ：易透过血：易透过血-脑屏障，脑脊液脑屏障，脑脊液浓度可达血药浓度浓度可达血药浓度80%80%；磺胺嘧啶（磺胺嘧啶（sulfadiazinesulfadiazine，SDSD）首选预防流行性脑脊髓膜炎；）首选预防流行性脑脊髓膜炎；2.2.溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎 选取柳氮磺吡选取柳氮磺吡啶啶 3.3.烧伤或大面积创伤后创面感染烧伤或大面积创伤后创面感染,SML,SML和和SD-AgSD-Ag抗菌抗菌作用不受脓液作用不受脓液PABAPABA影响，影响，SD-AgSD-Ag抗铜绿假单胞菌作抗铜绿假单胞菌作用强于用强于SML SML。4.4.沙眼、角膜炎和结膜炎沙眼、角膜炎和结膜炎 磺胺醋酰钠盐溶液呈中磺胺醋酰钠盐溶液呈中性，不含有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性性，不含有刺激性，穿透力强，适于眼科感染性疾患。疾患。药理学人工合成抗菌药第23页第三节第三节 其它合成类抗菌药其它合成类抗菌药 甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMPTMP）是细菌）是细菌二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药，细菌对细菌对TMPTMP极易产生抗药，故不单独用药；常与磺极易产生抗药，故不单独用药；常与磺胺药或一些抗生素适用，有增效作用。胺药或一些抗生素适用，有增效作用。复方新诺明复方新诺明由由SMZSMZ和和TMPTMP按按5:15:1百分比制成，二者主百分比制成，二者主要药代学参数相近；适用后经过要药代学参数相近；适用后经过双重阻断双重阻断机制，机制，协同抑制四氢叶酸合成。适用时抗菌活性增加数协同抑制四氢叶酸合成。适用时抗菌活性增加数倍至数十倍，甚至展现杀菌作用，抗菌谱扩大，倍至数十倍，甚至展现杀菌作用，抗菌谱扩大，耐药菌降低。耐药菌降低。药理学人工合成抗菌药第24页呋喃唑酮呋喃唑酮(痢特灵痢特灵)：主要用于治疗肠炎、痢：主要用于治疗肠炎、痢疾、霍乱等肠道感染性疾病疾、霍乱等肠道感染性疾病 甲硝唑甲硝唑 ：厌氧菌、幽门螺杆菌感染消化性溃：厌氧菌、幽门螺杆菌感染消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致假膜性肠疡以及四环素耐药艰难梭菌所致假膜性肠炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫炎有特殊疗效。亦是治疗阿米巴病、滴虫病和破伤风首选药品。病和破伤风首选药品。药理学人工合成抗菌药第25页