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恶性组织细胞病恶性组织细胞病大头医生大头医生编辑整理编辑整理英文名称英文名称malignant histiocytosismalignant histiocytosis别名别名T T细胞淋巴瘤；恶性网状细胞病；恶性组织细胞增多症；细胞淋巴瘤；恶性网状细胞病；恶性组织细胞增多症；恶性组织细胞增生症；恶组；非白血病网状内皮细胞恶性组织细胞增生症；恶组；非白血病网状内皮细胞增生症；淋巴网状肿瘤病；网状细胞白血病；组织细增生症；淋巴网状肿瘤病；网状细胞白血病；组织细胞性髓性网状细胞增生症胞性髓性网状细胞增生症类别类别血液科血液科/白细胞疾病白细胞疾病 ICDICD号号C96.7C96.7概述概述 恶性组织细胞病恶性组织细胞病(malignant histiocytosis(malignant histiocytosis，MH)MH)在在2020世纪世纪3030年代曾采用过许多不同的名称，如非白血年代曾采用过许多不同的名称，如非白血病网状内皮细胞增生症、淋巴网状肿瘤病；网状细胞病网状内皮细胞增生症、淋巴网状肿瘤病；网状细胞白血病。白血病。19391939年年ScottScott及及Robb-SmithRobb-Smith首先报道首先报道4 4例，根例，根据病理及临床表现认为是一种独立的疾病，有别于霍据病理及临床表现认为是一种独立的疾病，有别于霍奇金病。由于本病在淋巴结髓质部有局灶性组织细胞奇金病。由于本病在淋巴结髓质部有局灶性组织细胞增生，当时认为该细胞来源于网状细胞故命名为组织增生，当时认为该细胞来源于网状细胞故命名为组织细胞性髓性网状细胞增生症。细胞性髓性网状细胞增生症。19511951年年IsraelsIsraels报告了报告了6 6例，临床表现多种多样，于例，临床表现多种多样，于19531953年提出年提出5 5种临床表现类种临床表现类型：型：概述概述淋巴结肿大型、脾功能亢进型、白血病型、骨髓型、淋巴结肿大型、脾功能亢进型、白血病型、骨髓型、皮肤型。此后本病的特殊临床表现逐渐被临床医生所皮肤型。此后本病的特殊临床表现逐渐被临床医生所重视。重视。19561956年年MarshallMarshall综合文献并结合个人观察的综合文献并结合个人观察的8 8例，例，对本病的形态学特征作了较详细的描述对本病的形态学特征作了较详细的描述(将细胞形态分将细胞形态分成三型成三型)。国内田鸿生等。国内田鸿生等(1957)(1957)以同名提出首例报告。以同名提出首例报告。由于过去大多数病例是在尸检时始确诊，由于过去大多数病例是在尸检时始确诊，19591959年郁知年郁知非等总结了非等总结了4 4年内所见的年内所见的1818例，并提出骨髓检查对本病例，并提出骨髓检查对本病临床诊断具有重要价值，使之生前确诊成为可能。临床诊断具有重要价值，使之生前确诊成为可能。19641964年在天津召开全国第一次血液学学术会议上，决年在天津召开全国第一次血液学学术会议上，决定将本病改称为恶性网状细胞病，并定出临床诊断标定将本病改称为恶性网状细胞病，并定出临床诊断标准。准。概述概述2020世纪世纪6060年代初由于组织细胞学的进展，国外学者应年代初由于组织细胞学的进展，国外学者应用表面标记法对细胞膜受体的研究，认识到原认定的用表面标记法对细胞膜受体的研究，认识到原认定的网状细胞实为组织细胞而非真正的网状细胞。组织细网状细胞实为组织细胞而非真正的网状细胞。组织细胞起源于骨髓的干细胞，经原单核细胞、幼单核细胞胞起源于骨髓的干细胞，经原单核细胞、幼单核细胞到单核细胞。单核细胞为一种中间细胞，进入外周血到单核细胞。单核细胞为一种中间细胞，进入外周血后即移居到实体组织，并在组织中经发育最终成为成后即移居到实体组织，并在组织中经发育最终成为成熟的组织巨噬细胞。因此，将有活跃吞噬作用的吞噬熟的组织巨噬细胞。因此，将有活跃吞噬作用的吞噬细胞、单核细胞及其幼稚细胞作为一个系统，称之为细胞、单核细胞及其幼稚细胞作为一个系统，称之为单核单核-巨噬细胞系统，替代了旧称为网状内皮系统。巨噬细胞系统，替代了旧称为网状内皮系统。概述概述19901990年年FoucarFoucar等建议采用单核巨噬细胞和免疫调节效等建议采用单核巨噬细胞和免疫调节效应系统应系统(mononuclear-phagocyte and(mononuclear-phagocyte and immunoregulatory effect systemimmunoregulatory effect system，M-PIRES)M-PIRES)。19661966年年RappaportRappaport认为本病增生的细胞为异常的组织细胞及认为本病增生的细胞为异常的组织细胞及其前身细胞，故称为恶性组织细胞增生症。其后通过其前身细胞，故称为恶性组织细胞增生症。其后通过细胞化学、免疫学及超微结构的研究确定本病的恶性细胞化学、免疫学及超微结构的研究确定本病的恶性细胞来源于组织细胞，细胞来源于组织细胞，2020世纪世纪7070年代后国内学者也逐年代后国内学者也逐渐将恶性网状细胞病改称恶性组织细胞病渐将恶性网状细胞病改称恶性组织细胞病(malignant(malignant histocytosishistocytosis，简称恶组，简称恶组)。但是在。但是在2020世纪世纪8080年代后，年代后，由于某些细胞免疫表型检测手段应用于本病，由于某些细胞免疫表型检测手段应用于本病，19851985年年以来国外不少学者又提出本病的恶性细胞来源于淋巴以来国外不少学者又提出本病的恶性细胞来源于淋巴细胞，有些作者已明确指出恶组不是组织细胞来源，细胞，有些作者已明确指出恶组不是组织细胞来源，而应称为而应称为T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。概述概述有关本病的新争议有以下三方面不同的认识。有关本病的新争议有以下三方面不同的认识。1.1.认为恶组确实存在但极为罕见认为恶组确实存在但极为罕见 过去报道的恶组过去报道的恶组(称所谓的恶组称所谓的恶组)实际上大多数为外周实际上大多数为外周T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。SteinStein等于等于19851985年应用免疫组织化学方法对原诊断为恶年应用免疫组织化学方法对原诊断为恶组的组的4545例进行研究，发现恶组细胞例进行研究，发现恶组细胞ki-1(CD30ki-1(CD30抗原生要抗原生要分布于活化分布于活化T T、B B细胞及里细胞及里-施细胞施细胞)也阳性，而且同时也阳性，而且同时一部分病例带有一部分病例带有T T细胞标记。因此，认为所谓恶组是淋细胞标记。因此，认为所谓恶组是淋巴细胞来源的，应命名为巴细胞来源的，应命名为ki-1ki-1阳性阳性,退行发育的大细胞退行发育的大细胞淋巴瘤淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)(anaplastic large cell lymphoma)或称间变或称间变性大细胞淋巴瘤。性大细胞淋巴瘤。概述概述IsaacsonIsaacson等于等于19851985年再次对其已明确报道年再次对其已明确报道(1978)(1978)是组是组织细胞来源的小肠恶组织细胞来源的小肠恶组4 4例重新研究后例重新研究后(有有CD45ROCD45RO表达表达及及TCR-TCR-基因重排基因重排)改变了原来的观点，认为小肠恶组改变了原来的观点，认为小肠恶组实际上应属肠黏膜的实际上应属肠黏膜的T T细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。19861986年年WilsonWilson等对等对曾在曾在19751975年报道的恶组年报道的恶组2929例中例中1515例活检材料重新复查，例活检材料重新复查，以一组单克隆抗体和多克隆抗体以一组单克隆抗体和多克隆抗体(CD3(CD3，CD20CD20，CD30CD30，CD43CD43，CD45 RCCD45 RC，CD45 RBCD45 RB及及CD68)CD68)进行分析，并应用通进行分析，并应用通用的恶性淋巴瘤分类概念重新分类。结果用的恶性淋巴瘤分类概念重新分类。结果9 9例表型符合例表型符合T T细胞系细胞系(其中其中6 6例例ki-1ki-1阳性阳性)；2 2例属例属B B细胞系；细胞系；3 3例未显例未显示属系特征示属系特征(其中其中2 2例有例有ki-1ki-1表达表达)；1 1例为感染相关的例为感染相关的噬血细胞综合征噬血细胞综合征(IAHS)(IAHS)。概述概述值得注意的是无一例有值得注意的是无一例有CD68(CD68(单核单核-巨噬细胞抗原巨噬细胞抗原)表达。表达。因此作者提出除非免疫表型和免疫基因型结果支持来因此作者提出除非免疫表型和免疫基因型结果支持来源于单核源于单核-巨噬细胞系，否则应放弃恶组此一名称而代巨噬细胞系，否则应放弃恶组此一名称而代以有利于描述性名称，如：以有利于描述性名称，如：窦状隙大细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或窦状隙大细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或ki-1ki-1阳性阳性T T细胞或细胞或B B细胞淋巴瘤。细胞淋巴瘤。19921992年年OmvoldOmvold也重新研究了诊为也重新研究了诊为所谓恶组的儿童病例所谓恶组的儿童病例6 6例的组织形态学特点，例的组织形态学特点，5 5例为退例为退行发育的大细胞淋巴瘤；行发育的大细胞淋巴瘤；1 1例为多形性大淋巴样细胞组例为多形性大淋巴样细胞组成；成；6 6例免疫表型均为例免疫表型均为T T细胞型并有细胞型并有ki-lki-l表达。作者认表达。作者认为真性恶组在儿童年龄组是极为罕见的为真性恶组在儿童年龄组是极为罕见的(过去认为多见过去认为多见)，而过去诊为恶组实为，而过去诊为恶组实为T T细胞型细胞型ki-1ki-1阳性的退行发育阳性的退行发育的大细胞淋巴瘤的大细胞淋巴瘤(在最新的在最新的KielKiel淋巴瘤分类中已被认可淋巴瘤分类中已被认可为一独立的类型为一独立的类型)。概述概述国内徐天蓉等国内徐天蓉等(1994)(1994)复查了复查了7 7例例(1989(19891993)1993)确认为小确认为小肠恶组的活体组织标本，以肠恶组的活体组织标本，以CD15CD15，CD20CD20，CD45CD45，CD45 CD45 RORO，Mac387Mac387，al-ATal-AT进行分析，并作光镜下形态及电镜进行分析，并作光镜下形态及电镜观察，结果观察，结果5 5例为例为T T细胞型淋巴瘤，细胞型淋巴瘤，2 2例为组织细胞淋巴例为组织细胞淋巴瘤。瘤。2.2.仍有坚持恶组的恶性细胞是来源于组织细胞的仍有坚持恶组的恶性细胞是来源于组织细胞的 19881988年年KamesakiKamesaki等报告一例恶组，根据其不典型细胞等报告一例恶组，根据其不典型细胞形态学和细胞化学形态学和细胞化学(酸性磷酸酶呈弥漫性反应；非特异酸性磷酸酶呈弥漫性反应；非特异性脂酶染色阳性能被氟化钠抑制；氯乙酸性脂酶染色阳性能被氟化钠抑制；氯乙酸AS-DAS-D萘酚酯萘酚酯酶、过氧化物酶及酶、过氧化物酶及PASPAS染色均阴性染色均阴性)，以及免疫组织化，以及免疫组织化学学(有高度特异的髓细胞样细胞标记，如：有高度特异的髓细胞样细胞标记，如：概述概述CD4CD4，CD13CD13，CD14CD14，部分，部分CD11CD11及溶菌酶阳性，而无及溶菌酶阳性，而无T T细细胞、胞、B B细胞、细胞、NKNK细胞、交错细胞、树突细胞标记细胞、交错细胞、树突细胞标记)。此。此外，用重链重组技术检测恶性细胞，有免疫球蛋白重外，用重链重组技术检测恶性细胞，有免疫球蛋白重链重排，但无轻链或链重排，但无轻链或TCRTCR链基因重排。由于仅仅出现链基因重排。由于仅仅出现JH(JH(结合区重链结合区重链)重排，因此也可在非淋巴组织样肿瘤重排，因此也可在非淋巴组织样肿瘤中检测到。基于上述发现，作者认为此例不典型细胞中检测到。基于上述发现，作者认为此例不典型细胞来源于单核来源于单核-巨噬细胞系，而且具有肿瘤性质。巨噬细胞系，而且具有肿瘤性质。19901990年年SonneveldSonneveld复习复习1212例恶组例恶组(1974(19741988)1988)病例，检测免疫病例，检测免疫球蛋白重链和轻链以及球蛋白重链和轻链以及T T细胞标记细胞标记(CD4(CD4，CD8)CD8)。概述概述结果结果1212例恶性细胞均为阴性，其中例恶性细胞均为阴性，其中9 9例又加作例又加作CD9CD9，CD25CD25及及ki-1ki-1抗原分析亦阴性。国内抗原分析亦阴性。国内19901990年姬亚友等以年姬亚友等以溶菌酶、溶菌酶、alal抗胰糜蛋白酶及抗胰糜蛋白酶及alal抗胰蛋白酶抗体，对尸抗胰蛋白酶抗体，对尸检病例诊为恶组者检病例诊为恶组者3636例进行免疫组织化学染色，三者例进行免疫组织化学染色，三者阳性率分别为阳性率分别为97.1%97.1%，91.7%91.7%和和77.8%77.8%。此两种酶是存在。此两种酶是存在于组织细胞、中性粒细胞及单核细胞的蛋白酶，而淋于组织细胞、中性粒细胞及单核细胞的蛋白酶，而淋巴细胞及网状细胞均阴性。根据此三种蛋白酶在恶组巴细胞及网状细胞均阴性。根据此三种蛋白酶在恶组细胞分布的特点，从免疫组化角度证明了恶组瘤细胞细胞分布的特点，从免疫组化角度证明了恶组瘤细胞来源于组织细胞。来源于组织细胞。19911991年李佩娟等对儿童医院病理诊年李佩娟等对儿童医院病理诊断为恶组的断为恶组的3131例尸检材料进行了临床和病理的复查，例尸检材料进行了临床和病理的复查，并选择了对组织细胞、单核细胞、并选择了对组织细胞、单核细胞、T T和和B B系淋巴细胞起系淋巴细胞起反应的九种抗体进行免疫酶标染色。反应的九种抗体进行免疫酶标染色。概述概述对过去的诊断重新估价的结果，有对过去的诊断重新估价的结果，有3 3例形态符合淋巴瘤例形态符合淋巴瘤和急性白血病和急性白血病(但对九种抗体均呈阴性反应但对九种抗体均呈阴性反应)，免疫酶，免疫酶标检查与标检查与WilsonWilson等的结果不同，仍提示组织细胞来源等的结果不同，仍提示组织细胞来源的可能性大。作者提出的可能性大。作者提出WilsonWilson的材料多数是活检材料，的材料多数是活检材料，在一张切片中必须具有大量分化极差的巨型恶组细胞在一张切片中必须具有大量分化极差的巨型恶组细胞才能决定诊断，因此容易和恶性淋巴瘤混淆。才能决定诊断，因此容易和恶性淋巴瘤混淆。19901990年年何如昆等对恶组何如昆等对恶组(1979(19791987)1987)尸检材料尸检材料2929例复习临床例复习临床病理、免疫组化及电镜检查，结果支持恶组细胞起源病理、免疫组化及电镜检查，结果支持恶组细胞起源于单核于单核-巨噬细胞系。并对巨噬细胞系。并对6 6例浸润小肠伴有溃疡者加例浸润小肠伴有溃疡者加作全作全T T全全B B染色亦均为阴性。染色亦均为阴性。概述概述19911991年年GoqusevGoqusev等用人类恶性组织细胞株等用人类恶性组织细胞株CD30 DELCD30 DEL研研究，认为恶组究，认为恶组DELDEL的细胞株来自粒的细胞株来自粒-单核系而非淋巴细单核系而非淋巴细胞系。胞系。3.3.有发现某些恶组有双表型性质有发现某些恶组有双表型性质 19921992年年OkaOka等报等报道道3 3例例(5(5岁，岁，3838岁及岁及4444岁岁)伴有高热、淋巴结及肝脾肿伴有高热、淋巴结及肝脾肿大，全血细胞减少，骨髓及淋巴结病理可见不成熟样大，全血细胞减少，骨髓及淋巴结病理可见不成熟样细胞、吞噬血细胞的细胞以及里细胞、吞噬血细胞的细胞以及里-施细胞和霍金奇样细施细胞和霍金奇样细胞，诊为恶组。入院后胞，诊为恶组。入院后3 3个月内均死亡。作者以个月内均死亡。作者以CD3CD3、CD15CD15、CD20CD20、CD30CD30、CD43CD43、CD45CD45、CD45ROCD45RO、CD68CD68、Mac387Mac387、溶菌酶、溶菌酶、alal抗胰蛋白酶、抗胰蛋白酶、S100S100蛋白等分析。蛋白等分析。概述概述结果三例均有结果三例均有Mac387 Mac387、CD68 CD68、溶菌酶、溶菌酶 、CD3(CD3(有单有单核、巨噬细胞及核、巨噬细胞及T T淋巴细胞表型淋巴细胞表型)。因此，作者认为至。因此，作者认为至少有些恶组有双表型性质，也就是少有些恶组有双表型性质，也就是T T细胞和吞噬细胞。细胞和吞噬细胞。国内李维华等国内李维华等(1991)(1991)根据恶组尸检材料根据恶组尸检材料2121例进行免疫、例进行免疫、组化组化T T细胞和组织细胞标记，结果有的同时表达两种细细胞和组织细胞标记，结果有的同时表达两种细胞的标记；有的病例仅有胞的标记；有的病例仅有T T细胞标记，或仅有组织细胞细胞标记，或仅有组织细胞标记；有的两者均不表达。标记；有的两者均不表达。有关目前的争议我们的观点是：有关目前的争议我们的观点是：从国内报道的情况，恶组在临床上并非罕见，由从国内报道的情况，恶组在临床上并非罕见，由于本病临床表现及病理上有别于恶性淋巴瘤于本病临床表现及病理上有别于恶性淋巴瘤(见后临床见后临床及病理特点及病理特点)，本病在半个多世纪来一直用形态学标准，本病在半个多世纪来一直用形态学标准来进行诊断来进行诊断(国内目前大多数单位仍如此国内目前大多数单位仍如此)，有些病例，有些病例误诊在所难免。误诊在所难免。概述概述2020世纪世纪8080年代以后用于肿瘤细胞抗原分析的单克隆抗年代以后用于肿瘤细胞抗原分析的单克隆抗体不断出现，病理学家应用高敏感的免疫组化技术可体不断出现，病理学家应用高敏感的免疫组化技术可检出细胞表型标记，但最大的困惑是不同实验室所得检出细胞表型标记，但最大的困惑是不同实验室所得的结果有时差异较大。一方面瘤细胞其基因表达也会的结果有时差异较大。一方面瘤细胞其基因表达也会紊乱，另外值得提出的一些肿瘤常有许多紊乱，另外值得提出的一些肿瘤常有许多T T细胞增生性细胞增生性反应。目前新抗体还在不断问世，但尚未发现一种标反应。目前新抗体还在不断问世，但尚未发现一种标志物是肿瘤性志物是肿瘤性T T细胞所特有的，任何抗体也只具有相对细胞所特有的，任何抗体也只具有相对的特异性。有学者提出在肿瘤病理诊断中，免疫组化的特异性。有学者提出在肿瘤病理诊断中，免疫组化技术检查只是对传统诊断手段的一种补充，而不能将技术检查只是对传统诊断手段的一种补充，而不能将两者对立起来。两者对立起来。概述概述我们同意这种观点，目前对恶组细胞来源国内外学者我们同意这种观点，目前对恶组细胞来源国内外学者尚未统一认识，暂保留恶组的原有含义范围，待更明尚未统一认识，暂保留恶组的原有含义范围，待更明确及统一认识后再作必要的更正。恶组是组织细胞及确及统一认识后再作必要的更正。恶组是组织细胞及其前体细胞呈系统性、进行性浸润的恶性疾病。主要其前体细胞呈系统性、进行性浸润的恶性疾病。主要的临床表现有发热、乏力、苍白；肝脾及淋巴结肿大的临床表现有发热、乏力、苍白；肝脾及淋巴结肿大以及不同脏器不同程度受累表现，在病情加重的过程以及不同脏器不同程度受累表现，在病情加重的过程中可出现出血、黄疸及全血细胞减少等，少数病例晚中可出现出血、黄疸及全血细胞减少等，少数病例晚期可合并组织细胞白血病。肾上腺皮质激素类药物及期可合并组织细胞白血病。肾上腺皮质激素类药物及各种抗生素治疗均无效。病情凶险且病程较短，未经各种抗生素治疗均无效。病情凶险且病程较短，未经化学治疗者大多数病例在起病化学治疗者大多数病例在起病6 6个月内因消耗衰竭、肝个月内因消耗衰竭、肝肾功能衰竭、胃肠道及颅内出血而死亡。肾功能衰竭、胃肠道及颅内出血而死亡。概述概述其主要病理特点是在肝、脾、淋巴结、骨髓等造血组其主要病理特点是在肝、脾、淋巴结、骨髓等造血组织以及一些非造血器官和组织中有分化不同阶段的异织以及一些非造血器官和组织中有分化不同阶段的异常组织细胞呈灶性或弥漫性浸润，异常组织细胞可有常组织细胞呈灶性或弥漫性浸润，异常组织细胞可有吞噬血细胞现象。本病病变在早期既不像急性白血病吞噬血细胞现象。本病病变在早期既不像急性白血病呈全身弥漫性浸润，又不同于恶性淋巴瘤出现单个或呈全身弥漫性浸润，又不同于恶性淋巴瘤出现单个或多个肿块。由于症状、体征及实验室检查无特异性，多个肿块。由于症状、体征及实验室检查无特异性，目前国内诊断本病仍主要依靠临床表现，骨髓细胞形目前国内诊断本病仍主要依靠临床表现，骨髓细胞形态及态及(或或)活体组织病理学检查。早期诊断较困难。活体组织病理学检查。早期诊断较困难。流行病学流行病学 本病在本病在2020世纪世纪6060年代以前被认为是罕见病，年代以前被认为是罕见病，6060年年代以后报道逐渐增多，国外文献至代以后报道逐渐增多，国外文献至19781978年报告近年报告近200200例，例，而国内在而国内在19801980年前报告病例已达年前报告病例已达700700多例。多例。1980198019941994年发表在国内杂志的病例数已达年发表在国内杂志的病例数已达21332133例。尽管病例数例。尽管病例数有重复，但总的病例数增加不少。全国均有发病，以有重复，但总的病例数增加不少。全国均有发病，以南方多见。目前未发现有流行情况，均为散发。本病南方多见。目前未发现有流行情况，均为散发。本病可见于各种年龄组，以可见于各种年龄组，以20204040岁年龄组发病居多。男岁年龄组发病居多。男性多见，男性多见，男女约为女约为2.712.71。病因病因 目前尚不清楚。由于尸检中部分病例有肥大细胞目前尚不清楚。由于尸检中部分病例有肥大细胞增生现象有人认为是一种自身免疫增殖性病变，初为增生现象有人认为是一种自身免疫增殖性病变，初为过敏，渐转化为肿瘤。有人注意到恶组患者血清过敏，渐转化为肿瘤。有人注意到恶组患者血清EBEB病病毒抗体效价增高，怀疑本病与病毒感染有关。已知毒抗体效价增高，怀疑本病与病毒感染有关。已知EBEB病毒是引起病毒是引起BurkittBurkitt淋巴瘤的病因，但在恶组病因中起淋巴瘤的病因，但在恶组病因中起何作用尚不清楚。有人注意到近年来恶组在中非地区何作用尚不清楚。有人注意到近年来恶组在中非地区发病率有所上升，推测可能与环境因素特别是与病毒发病率有所上升，推测可能与环境因素特别是与病毒因素有关。但目前尚缺乏有力的血清学和流行病学证因素有关。但目前尚缺乏有力的血清学和流行病学证据。据。KobariKobari等观察到等观察到1 1例慢性例慢性EBVEBV感染病人后发生恶组，感染病人后发生恶组，通过通过PCRPCR法扩增，法扩增，EBVEBV定位于淋巴细胞膜的抗原，用原定位于淋巴细胞膜的抗原，用原位杂交法位杂交法(ISH)(ISH)检测检测DNADNA中的中的EBVEBV，结果发现早期慢性感，结果发现早期慢性感染时非恶性的组织细胞中存在的染时非恶性的组织细胞中存在的EBVEBV颗粒与后来的恶组颗粒与后来的恶组细胞中的细胞中的EBVEBV颗粒相同。颗粒相同。病因病因由此推论可能原本正常的组织细胞受由此推论可能原本正常的组织细胞受EBVEBV感染后变成异感染后变成异常细胞，并发生克隆性扩增，结果产生恶组。国内梁常细胞，并发生克隆性扩增，结果产生恶组。国内梁平平(1984)(1984)对对8 8例恶组骨髓标本做电镜观察，在例恶组骨髓标本做电镜观察，在2 2例恶组例恶组细胞内见到细胞内见到型核小体，认为它是细胞曾受病毒作用型核小体，认为它是细胞曾受病毒作用的一个形态学标志。国外有人怀疑本病与遗传因素有的一个形态学标志。国外有人怀疑本病与遗传因素有关，有父子先后发病的报道。国内关敏等关，有父子先后发病的报道。国内关敏等(1990)(1990)报道报道有有2 2例为同胞兄弟，且其家系中另有例为同胞兄弟，且其家系中另有1 1兄弟患病，兄弟患病，3 3兄弟兄弟均在婴幼儿时期发病，病情相同且均在发病后均在婴幼儿时期发病，病情相同且均在发病后3 3个月内个月内死亡。近年来国内学者发现恶组尸检中全身淋巴组织死亡。近年来国内学者发现恶组尸检中全身淋巴组织呈现重度萎缩，推测患者伴有免疫功能缺陷。呈现重度萎缩，推测患者伴有免疫功能缺陷。病因病因至于免疫缺陷是病因还是结果尚无定论。总之，病因至于免疫缺陷是病因还是结果尚无定论。总之，病因至今仍不明确。至今仍不明确。发病机制发病机制 目前不明。目前不明。19691969年年RodmanRodman报道了报道了2 2例恶组有染色体例恶组有染色体易位，即易位，即t(2t(2；5)(p235)(p23；q35)q35)，此外尚有，此外尚有1 1号染色体异号染色体异常。常。MorganMorgan等在等在19861986年发现恶组细胞株中年发现恶组细胞株中5 5号染色体长号染色体长臂一固定点的断裂臂一固定点的断裂(5q35(5q35断裂断裂)，并常伴有，并常伴有t(2t(2；5)5)。另。另有报道有报道1 1号、号、3 3号和号和6 6号染色体也有易位。号染色体也有易位。Morris(1994)Morris(1994)等证实等证实t(2t(2；5)5)可产生可产生NPM/ALKNPM/ALK融合基因。融合基因。ShiotaShiota等等(1995)(1995)指出，此融合基因编码一个指出，此融合基因编码一个(80kD)(80kD)的高磷酸化的高磷酸化蛋白蛋白(p80)(p80)，NPM/ALKNPM/ALK融合基因和融合基因和p80p80见于所有见于所有t(2t(2；5)5)的病例中，但能表达的病例中，但能表达p80 NPM/ALKp80 NPM/ALK者是一个独立的病种。者是一个独立的病种。发病机制发病机制通过细胞遗传学或通过细胞遗传学或p80p80表达的测定，表达的测定，5q355q35断裂目前可作断裂目前可作为诊断为诊断CD30CD30阳性肿瘤的前提。国内吴士琪等阳性肿瘤的前提。国内吴士琪等(1983)(1983)提提出出D D组染色体丢失组染色体丢失1 1条是本病较常见的核型。条是本病较常见的核型。19891989年年StephenStephen等报道了等报道了3 3例例“恶组恶组”，均表达，均表达ki-1(CD30)ki-1(CD30)，皆有皆有t(2t(2；5)(p235)(p23；q35)q35)易位，认为这种易位可能是具易位，认为这种易位可能是具有恶组特点的一组病共有的特征。有恶组特点的一组病共有的特征。19901990年年AbeAbe等研究了等研究了4 4例恶组的细胞遗传学，其中例恶组的细胞遗传学，其中2 2例有例有1717号染色体异常，号染色体异常，断点在短臂断点在短臂13(17p13)13(17p13)。复习文献另有。复习文献另有7 7例恶组亦有相例恶组亦有相同异常发现。现已有证明同异常发现。现已有证明p53p53基因突变在人类恶性肿瘤基因突变在人类恶性肿瘤的发生率较高，而的发生率较高，而p53(p53(抑癌基因抑癌基因)即定位于即定位于1717号染色体号染色体短臂。短臂。发病机制发病机制19921992年国内田虹等对年国内田虹等对2 2例恶组白血病型患者进行骨髓染例恶组白血病型患者进行骨髓染色体分析，均出现色体分析，均出现1 1号部分三体号部分三体(1qter-1p11)(1qter-1p11)和和1p111p11断断裂易位。裂易位。临床表现临床表现 根据恶组细胞浸润部位的不同，临床上可有不同根据恶组细胞浸润部位的不同，临床上可有不同的表现，从上述病理累及部位来看可累及造血组织的表现，从上述病理累及部位来看可累及造血组织(最最常见常见)，又可累及非造血组织，因此临床表现多种多样。，又可累及非造血组织，因此临床表现多种多样。国内作者曾提出不少分型意见，如按国内作者曾提出不少分型意见，如按IsraelsIsraels分为分为5 5型，型，实则多数恶组病理、临床表现具有实则多数恶组病理、临床表现具有2 2型以上的特点。虽型以上的特点。虽然然CazalCazal将其简化为内脏型、皮肤型、儿童型，但认为将其简化为内脏型、皮肤型、儿童型，但认为儿童与成人临床差异不大。有提出病变主要累及造血儿童与成人临床差异不大。有提出病变主要累及造血组织称普通型，主要累及非造血组织则称特殊型。有组织称普通型，主要累及非造血组织则称特殊型。有关特殊型提法更多，如，皮肤型、胃肠型、肺型、肾关特殊型提法更多，如，皮肤型、胃肠型、肺型、肾型、神经型、多发性浆膜炎型、肠穿孔型、巨脾及脾型、神经型、多发性浆膜炎型、肠穿孔型、巨脾及脾自发破裂型、慢性复发型，等等。自发破裂型、慢性复发型，等等。临床表现临床表现也有作者认为临床表现多样，难以某型概括，临床与也有作者认为临床表现多样，难以某型概括，临床与病理对照也不尽一致，认为分型对预后意义不大。对病理对照也不尽一致，认为分型对预后意义不大。对待分型国内目前尚无统一意见。此外，有提出根据病待分型国内目前尚无统一意见。此外，有提出根据病程分急性和慢性程分急性和慢性(1(1年以上为慢性年以上为慢性)，由于慢性很少见，由于慢性很少见，大多数病例发病急、病程短大多数病例发病急、病程短,故临床上未强调急、慢之故临床上未强调急、慢之分。分。19751975年在福建三明市召开的恶组座谈会上对慢性年在福建三明市召开的恶组座谈会上对慢性型未作定论。现将国内文献报道型未作定论。现将国内文献报道(包括特殊类型包括特殊类型)的的862862例综合分析如下，以了解临床表现的多样性。例综合分析如下，以了解临床表现的多样性。1.1.首发症状首发症状 见表见表1 1。临床表现临床表现 不论是何种类型的恶组，发热常是首发表现。热型以不论是何种类型的恶组，发热常是首发表现。热型以不规则高热居多不规则高热居多(38.7%)(38.7%)、其次为稽留热、其次为稽留热(26.3%)(26.3%)、弛、弛张热张热(21.2%)(21.2%)，间歇热，间歇热(10.8%)(10.8%)及低热及低热(3%)(3%)少见。苍白、少见。苍白、乏力是因贫血所致，出血倾向在首发表现中亦不少见，乏力是因贫血所致，出血倾向在首发表现中亦不少见，尤其到病程晚期愈来愈重是致死原因之一。黄疸一般尤其到病程晚期愈来愈重是致死原因之一。黄疸一般在早期常不明显多在较晚期出现，但也有部分患者以在早期常不明显多在较晚期出现，但也有部分患者以黄疸首发而住入传染病医院。此外，国内报道不少例黄疸首发而住入传染病医院。此外，国内报道不少例以发热、腹痛及反复血便首发，因常伴有肠穿孔而误以发热、腹痛及反复血便首发，因常伴有肠穿孔而误为急腹症入外科手术探查。为急腹症入外科手术探查。临床表现临床表现再有恶组侵犯肺部而误为肺炎、肺部肿瘤、肺结核的再有恶组侵犯肺部而误为肺炎、肺部肿瘤、肺结核的报道亦不断涌现。另有以截瘫、脑神经麻痹或颅内压报道亦不断涌现。另有以截瘫、脑神经麻痹或颅内压增高为首发表现者有不少个案报道。值得提出的有的增高为首发表现者有不少个案报道。值得提出的有的患者骨、关节痛常很显著，止痛药物常无效。患者骨、关节痛常很显著，止痛药物常无效。2.2.体征体征 见表见表2 2。肝大、脾大是常见的体征，常呈轻度或中度肿大，肝大、脾大是常见的体征，常呈轻度或中度肿大，1 1例肝最大在右肋下例肝最大在右肋下10cm10cm；1 1例脾最大入盆腔。但在胃例脾最大入盆腔。但在胃肠型恶组约肠型恶组约1/31/3病例肝、脾未触及，病例肝、脾未触及，2/32/3肿大者为轻度肿大者为轻度肿大。表浅淋巴结一般似黄豆大、花生米大、最大如肿大。表浅淋巴结一般似黄豆大、花生米大、最大如鸡蛋大。鸡蛋大。临床表现临床表现从尸检情况看，恶组主要侵犯深部淋巴结，浅表淋巴从尸检情况看，恶组主要侵犯深部淋巴结，浅表淋巴结不大并不能排除恶组。皮肤损害以结节和肿块最为结不大并不能排除恶组。皮肤损害以结节和肿块最为常见常见(可形成肉芽肿或导致纤维化，肉眼上形成结节，可形成肉芽肿或导致纤维化，肉眼上形成结节，但镜下细胞彼此并不黏聚但镜下细胞彼此并不黏聚)，并可伴有溃疡，尚可伴有，并可伴有溃疡，尚可伴有非特异性损害，如斑丘疹、紫癜及红皮病等。皮肤损非特异性损害，如斑丘疹、紫癜及红皮病等。皮肤损害在儿童恶组中较为多见，并被认为是其特征。肺部害在儿童恶组中较为多见，并被认为是其特征。肺部可有啰音伴有咳嗽、气短。腹部触及肿块者多为肠型可有啰音伴有咳嗽、气短。腹部触及肿块者多为肠型恶组之体征，有人统计恶组之体征，有人统计5353例以肠道症状首发者例以肠道症状首发者(除发热、除发热、腹痛、腹泻外腹痛、腹泻外)，腹部触及肿块占，腹部触及肿块占41.5%41.5%，而发生肠穿，而发生肠穿孔者高达孔者高达52.8%52.8%。并发症并发症 恶组病变常累及多个脏器，尤其是急性型，起病恶组病变常累及多个脏器，尤其是急性型，起病急，病程短暂且凶险，可出现发热、贫血、出血、肝、急，病程短暂且凶险，可出现发热、贫血、出血、肝、脾、淋巴结肿大，咳嗽、胸痛、呼吸困难、腹痛、消脾、淋巴结肿大，咳嗽、胸痛、呼吸困难、腹痛、消化道出血等。这些即是它的临床表现，同是亦是它的化道出血等。这些即是它的临床表现，同是亦是它的并发症，在临床上很难加以区别。并发症，在临床上很难加以区别。实验室检查实验室检查 1.1.外周血外周血 患者就诊时血象正常者仅约患者就诊时血象正常者仅约10%10%，其余，其余均有各种血细胞不同程度的减少均有各种血细胞不同程度的减少(少数病例白细胞计数少数病例白细胞计数可增高可增高)，随着病情的发展全血细胞减少愈趋明显，成，随着病情的发展全血细胞减少愈趋明显，成为本病的突出表现之一。约有半数患者在外周血片末为本病的突出表现之一。约有半数患者在外周血片末端边缘易找到异常细胞端边缘易找到异常细胞(特别是用浓缩法或在白细胞层特别是用浓缩法或在白细胞层)。2.2.骨髓象骨髓象 在骨髓涂片中多数仍可见到各系正常造在骨髓涂片中多数仍可见到各系正常造血组织。分析血组织。分析241241例骨髓涂片，有例骨髓涂片，有66.4%66.4%骨髓呈活跃或骨髓呈活跃或明显活跃；明显活跃；33.6%33.6%呈增生减低或重度减低。由于病变呈呈增生减低或重度减低。由于病变呈灶性分布很不均匀，有时多次骨髓穿刺均未能找到恶灶性分布很不均匀，有时多次骨髓穿刺均未能找到恶性细胞。性细胞。实验室检查实验室检查当各种恶性细胞混杂在骨髓涂片中出现时，可呈大小当各种恶性细胞混杂在骨髓涂片中出现时，可呈大小不等及多形性。细胞学形态的变化国内外描述并非尽不等及多形性。细胞学形态的变化国内外描述并非尽同。同。19641964年全国血液学术会议上，根据细胞形态特点，年全国血液学术会议上，根据细胞形态特点，分成下列类型：分成下列类型：(1)(1)异常异常“组织组织”细胞细胞(恶性恶性“组织组织”细胞细胞)：体积较大体积较大(20(204040m)m)外形规则或呈不规则圆形，外形规则或呈不规则圆形，胞质比一般原始细胞丰富，胞质深蓝或浅蓝色，深蓝胞质比一般原始细胞丰富，胞质深蓝或浅蓝色，深蓝者常无颗粒，浅蓝者可有少数或较多细小颗粒，可有者常无颗粒，浅蓝者可有少数或较多细小颗粒，可有数量不一的空泡。核可呈圆形或椭圆形，有时呈分枝数量不一的空泡。核可呈圆形或椭圆形，有时呈分枝状，偶有双核者，核染色质细致或呈网状，核仁显隐状，偶有双核者，核染色质细致或呈网状，核仁显隐不一。不一。实验室检查实验室检查 (2)(2)淋巴样淋巴样“组织组织”细胞：细胞：如淋巴细胞大小，外形和淋巴细胞或内皮细胞相如淋巴细胞大小，外形和淋巴细胞或内皮细胞相似，可呈椭圆形、不规则圆形或狭长带有弯曲的尾巴。似，可呈椭圆形、不规则圆形或狭长带有弯曲的尾巴。胞质呈浅蓝色、灰蓝色，含有较多细小颗粒，核常偏胞质呈浅蓝色、灰蓝色，含有较多细小颗粒，核常偏于一侧或一端，核染色质较细致，偶见核仁。于一侧或一端，核染色质较细致，偶见核仁。(3)(3)单核样单核样“组织组织”细胞：细胞：形态颇似单核细胞，但核染色较深或粗颗粒较明形态颇似单核细胞，但核染色较深或粗颗粒较明显。显。(4)(4)多核巨细胞：多核巨细胞：体积甚大，直径可达体积甚大，直径可达5050m m以上，外形不规则，胞以上，外形不