CRC-结直肠癌基础与治疗ppt课件.ppt

结直肠癌疾病基础与治疗结直肠癌疾病基础与治疗医学部医学部仅供仅供Roche内部培训使用内部培训使用内容内容 结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述-解剖解剖-流行病学流行病学-结直肠癌的病因结直肠癌的病因-临床表现临床表现-疾病诊断疾病诊断-疾病分期疾病分期-预后预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗-手术治疗手术治疗-转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗-结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗-直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗-直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗-转移性结直肠癌的新辅助治疗转移性结直肠癌的新辅助治疗结直肠癌疾病概述结直肠癌疾病概述大肠的解剖结构大肠的解剖结构Rectum(AnusSigmoidcolonDescendingcolonTransversecolonAscendingcolon从盲从盲肠肠到肛到肛门门，全，全长长1.51.5米，分米，分为为：结肠结肠、直直肠肠、肛管，肛管，结肠结肠分五段：分五段：盲盲肠肠（附（附阑阑尾）、尾）、升升结肠结肠、横横结肠结肠、降降结肠结肠、乙状乙状结肠结肠。(升升结肠结肠)(横横结肠结肠)(降降结肠结肠)(乙状乙状结肠结肠)直直肠肠)(肛管肛管)结直肠癌的流行病学：全球结直肠癌的流行病学：全球发病率在全身肿瘤中位列发病率在全身肿瘤中位列第四第四 ，死亡率在全身肿瘤中位列死亡率在全身肿瘤中位列第四第四。全球每年全球每年约约1,235,0001,235,000新发病例，新发病例，609,000609,000死亡病例。死亡病例。GLOBOCAN2008结直肠癌的流行病学：中国结直肠癌的流行病学：中国GLOBOCAN2008在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五。我国结直肠癌的流行病学特点我国结直肠癌的流行病学特点大肠癌已成为我国第六位常见恶性肿瘤大肠癌发病率逐年上涨，在大城市增幅更快随着生活水平的提高，我国大肠癌的发病部位也在发生改变，尤其是结肠癌的发病率正在迅速上升但目前除了少数发达城市外，直肠癌发病率仍然高于结肠癌的发病率。结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约大肠癌患者中，约15152525的患者有大肠癌家族史。的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RRRR3.5-4.0)3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病 （FAPFAP）结直肠癌的临床表现结直肠癌的临床表现 早期早期 常无特殊的临床症状常无特殊的临床症状 进展期进展期/晚期晚期 局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹局部：大便性状和习惯改变、腹痛、腹部肿块、急慢性肠梗阻表现、肠穿孔、腹膜炎等膜炎等 全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现全身：贫血、消瘦、乏力、水肿等慢性消耗性表现 转移的症状转移的症状 局部浸润局部浸润 淋巴道转移淋巴道转移 血行转移（肝转移最常见）血行转移（肝转移最常见）结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。结肠癌因其病灶大小、部位、病例类型不同可呈现不同的症状体征。直肠癌的临床表现直肠癌的临床表现直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等直肠癌由于病灶位置较低，主要临床表现为大便性状和习惯的改变等 便血便血 80809090的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。的直肠癌患者可有便血，早期阶段即可出现便血。疼痛疼痛 齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。齿状线以下为复层鳞状上皮，受躯体神经支配，痛觉敏锐。肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨肿瘤侵犯骶丛神经和骶骨 闭孔神经受侵或受压闭孔神经受侵或受压 肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。肿瘤侵犯后，可出现疼痛，尤其排便时加重。肛门指诊可引起剧烈疼痛。大便习惯改变大便习惯改变 早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。早期直肠癌即可有便频、稀便和粘液便等症状。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。肿瘤体积增大后，可有持续性肛门坠胀感，大便次数增多等。梗阻梗阻 x x线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别线可见整个结肠均有充气扩张，可与结肠癌所致梗阻鉴别结直肠癌的诊断结直肠癌的诊断肠镜检查全血细胞计数、血小板计数、生化检查、CEA胸部、腹部、盆腔CT检查病理评估肛门指诊前哨淋巴结活检（作用不明确）结直肠癌的疾病分期结直肠癌的疾病分期AJCC/UICC TNM分期Dukes 分期大肠的组织结构大肠的组织结构肌层浆膜层粘膜下层粘膜层2002年版年版AJCC/UICC结直肠结直肠癌癌TNM分期分期 T T代表浸润深度：代表浸润深度：代表浸润深度：代表浸润深度：TX TX 原发肿瘤无法评估原发肿瘤无法评估 T0 T0 无原发肿瘤无原发肿瘤 Tis Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T1 T1 肿瘤侵犯肿瘤侵犯粘膜下层粘膜下层粘膜下层粘膜下层。T2 T2 肿瘤侵犯肿瘤侵犯固有肌层固有肌层固有肌层固有肌层。T3 T3 肿瘤穿透固有肌层抵达肿瘤穿透固有肌层抵达浆膜下层浆膜下层浆膜下层浆膜下层 或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围或侵犯未被腹膜覆盖的结肠周围 或直肠周围组织。或直肠周围组织。T4 T4 肿瘤肿瘤直接侵犯其它器官或组织结构直接侵犯其它器官或组织结构直接侵犯其它器官或组织结构直接侵犯其它器官或组织结构 和和和和/或或或或 穿透脏层腹膜穿透脏层腹膜穿透脏层腹膜穿透脏层腹膜N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个个区域淋巴结转移N2 4个或个或4个以上个以上的区域淋巴结转移M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移大肠癌大肠癌Dukes分期系统分期系统 大肠癌常用的分期系统Dukes,1937年提出 A:A:肿瘤只在肠壁本身肿瘤只在肠壁本身(不超过肌肉层不超过肌肉层)B:B:肿瘤穿过肠壁肿瘤穿过肠壁(超过肌肉层超过肌肉层)C:C:有淋巴结转移其后有些修改有淋巴结转移其后有些修改,如如DukesDukes本人把本人把C C期又分为二期又分为二:C1:C1:只有肿瘤周围的淋巴结有转移只有肿瘤周围的淋巴结有转移 C2:C2:肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移肠系膜血管结扎处的淋巴结有转移后来又有人提出D期指有远处转移的情形 2002年版年版AJCC/UICC结直结直肠癌肠癌TNM分期分期0期期 TisN0M0期期T1N0M0T2N0M0期期IIAT3N0M0IIBT4N0M0期期IIIAT1-2N1M0IIIBT3-4N1M0IIIC任何任何TN2M0期期任何任何T任何任何NM1AABBCCCDTNMDukes第第7版版AJCC/UICC结直肠癌结直肠癌TNM分期分期T代表浸润深度：代表浸润深度：TX 原发肿瘤无法评估T0 无原发肿瘤Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层T1 肿瘤侵犯粘膜下层。T2 肿瘤侵犯固有肌层。T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围组织。T4a 肿瘤穿透脏层腹膜T4b 直接侵犯其它器官或组织结构M代表远处转移：代表远处转移：Mx 远处转移情况无法评估M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 1个器官或部位转移M1b 超过1个器官或部位转移N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结：NX 区域淋巴结无法评估N0 区域淋巴结无转移N1 13个区域淋巴结转移N1a 1个区域淋巴结转移N1b 23个区域淋巴结转移N1c 肿瘤沉积肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移N2 4个或4个以上的区域淋巴结转移N2a 46个区域淋巴结转移N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移第第7版版AJCC/UICC结直肠癌结直肠癌TNM分期分期0期期 TisN0M0期期T1N0M0T2N0M0期期IIAT3N0M0IIBT4aN0M0IICT4bN0M0期期IIIAT1-2T1N1/N1cN2aM0M0IIIBT3-4aT2-T3T1-T2N1/N1cN2aN2bM0M0M0IIICT4aT3-T4aT4bN2aN2bN1-N2M0M0M0A任何任何T任何任何NM1aB任何任何T任何任何NM1b结直肠癌的病因学结直肠癌的病因学饮食因素-高脂肪、高蛋白、低纤维素高脂肪、高蛋白、低纤维素遗传因素-大肠癌患者中，约大肠癌患者中，约15152525的患者有大肠癌家族史。的患者有大肠癌家族史。-大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（大肠癌患者的家族成员发生结直肠癌的风险增加（RRRR3.5-4.0)3.5-4.0)疾病因素-慢性溃疡性结肠炎等慢性溃疡性结肠炎等-家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病 （FAPFAP）Stage(AJCC 6th Edition)5-year survival(%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T,Any N,M110VanCutsemE,etal.AnnalsofOncology,2008,19(suppl2):ii29-30取决于疾病分期取决于疾病分期结直肠癌的预后结直肠癌的预后结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗以手术治疗为主的综合治疗手段以手术治疗为主的综合治疗手段2003年美国和欧洲结直肠癌的发年美国和欧洲结直肠癌的发病情况病情况(n300,000)StageIStageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略StageIStageI24%StageII26%StageIII29%StageIV22%手术手术手术手术辅助治疗辅助治疗手术手术辅助治疗辅助治疗化疗化疗最佳支持治疗最佳支持治疗转移灶的切除转移灶的切除结直肠癌治疗策略结直肠癌治疗策略诊断诊断晚期晚期(IV期期)或复发或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗辅助化疗(III期、高危期、高危II期期)手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术/局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发辅助化疗辅助化疗新辅新辅助助新辅新辅助助手术治疗手术治疗 结直肠癌的首要治疗方法结直肠癌的首要治疗方法大肠癌外科发展史大肠癌外科发展史Littre 1710 第一次肠造瘘术Lisfranc 1826 第一次成功切除直肠Reydard 1833 第一次执行乙状结肠切除Amussat 1839 常规进行结肠造瘘术Czerny 1884 经腹会阴直肠肿瘤切除Miles 1908 规范经腹会阴切除Hartmann 1923 Hartmann术Babcock 1932 直肠经腹肛管拖出术Dixon 1939 直肠前切除肿瘤外科治疗的发展肿瘤外科治疗的发展肿瘤的外科切除仍然是大肠癌治疗的最根本手段新概念、新技术、新方法可以改善治疗结果和减少对患者的损伤但进一步提高治疗效果主要靠多学科综合治疗根治的一些概念根治的一些概念R代表代表残留残留（Residual）R0R0：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘：切缘无肉眼或显微镜下肿瘤残留（切缘阴性）阴性）R1R1：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）：显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）R2R2：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）：肉眼肿瘤残留（切缘阳性）CNCCN2011推荐的结肠切除术推荐的结肠切除术原则：原则：淋巴结切除术淋巴结切除术标示供养血管起源处的淋巴结并送病理学检查如果怀疑切除野以外的淋巴结有转移应该活检或摘除遗留阳性淋巴结被视为不完全（R2）切除至少应该检查12个淋巴结以明确II期结肠癌（T3-4，N0）即使对于III期结肠癌，淋巴结数目仍与生存期相关CNCCN2011：肝转移灶可手术肝转移灶可手术切除重要原则切除重要原则完整切除必须考虑到肿瘤范围和解剖学上的可行性，剩余肝脏必须能维持足够的功能。剩余肝脏必须能维持足够的功能。可切除的原发和转移灶均应行根治性切除（R0）。直肠癌手术治疗的难点直肠癌手术治疗的难点保肛膀胱性功能的损伤较高的局部复发率 全系膜切除全系膜切除（TME）直肠癌的全系膜切除全系膜切除(TME)手术最早由英国的Heald提出目前已经成为直肠癌的标准治疗术式强调完整的切除盆筋膜脏层包绕的直肠及其周围淋巴、脂肪和血管，同时切除的直肠系膜达提肛肌水平或超过肿瘤下缘5CM。TME手术同时强调直视下锐性切除，保证了系膜切除的完整性和植物神经的保留。多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。结直肠癌的药物治疗结直肠癌的药物治疗晚期或转移性结直肠癌的化疗结肠癌术后辅助化疗直肠癌的术后辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗CRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月19801985 1990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂5-FU:结肠癌化疗的基础药物结肠癌化疗的基础药物 最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物最早证实有效治疗转移性结直肠癌的药物-19561956年由年由DuschinskyDuschinsky合成合成-19571957年年HeidelbergHeidelberg证实证实5-FU5-FU在临床上有明显的抗在临床上有明显的抗肿瘤作用，后来成为肿瘤作用，后来成为WHOWHO的基本药品。的基本药品。5-FU作用机制作用机制LV增效机制增效机制抗肿瘤作用机制 活化成活化成5 5FUTPFUTP和和5-FdUTP5-FdUTP后分别以伪代谢物掺入后分别以伪代谢物掺入RNARNA和和DNADNA，干扰合成，干扰合成 活化成活化成5-FdUMP5-FdUMP后抑制胸苷酸合成酶（后抑制胸苷酸合成酶（TMPSTMPS），），阻止尿苷酸向胸苷酸阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，从而的活化，从而干扰干扰DNADNA合成合成5-FU增效增效 单用5-FU总缓解率约1520,OS 68个月合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin,LV,CF)本本身无细胞毒作用，为生化调节剂身无细胞毒作用，为生化调节剂 机制：在肿瘤细胞内与机制：在肿瘤细胞内与5-FU5-FU活化物脱氧氟尿苷酸（活化物脱氧氟尿苷酸（FdUMP FdUMP）及胸苷酸合）及胸苷酸合成酶成酶(TMPS)(TMPS)结成结成三联复合物三联复合物三联复合物三联复合物，对对对对TMPSTMPS的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加的抑制作用大大增加，从而阻止尿，从而阻止尿苷酸向胸苷酸的活化，最终影响苷酸向胸苷酸的活化，最终影响DNADNA的合成。的合成。用法：先用用法：先用CFCF，后用，后用5-FU5-FU改变5-FU给药方案 剂量调节、持续输注剂量调节、持续输注 更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度更高的有效率，毒副反应下降，生活质量提高，避免血浆峰浓度三元复合物三元复合物=CFCF5-FdUMP5-FdUMPT TMPS S5FU/LVvs5-FU 治疗治疗 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21%(OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon(HR=0.90)0.0045-FU/LVhastwicefoldincreaseinORR.5-FUCIachievesaslightincreaseofOS.19RCT,3300pts,ITTJClinOncol.200422(18):3766-3775在在5-FU5-FU基础上加用基础上加用LVLV可显著提高可显著提高缓解率，并可显著延长生存期缓解率，并可显著延长生存期5FU/LV 常用方案常用方案推注方案（Bolus）-Mayo Clinic方案-Roswell Park方案输注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案Mayo Clinic方案-LV 20 mg/m2，第15天-5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第15天,每4周重复Roswell Park方案-LV 500 mg/m2静脉滴注2小时，第1、8、15、22、29和36天-5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天,每8周重复5FU/LV 常用方案组成常用方案组成0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1-5每每4 4周重复周重复LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36每每8 8周重复周重复LV500mg/m20 h 2hDe Gramont方案（LV5FU2）-LV 200 mg/m2静脉滴注2小时，第1、2天-5-FU 400 mg/m2 静脉推注5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时，第1、2天,-每2周重复5FU/LV 常用方案组成常用方案组成LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1,d2每每2 2周重复周重复Bolus.5-FUvsiv5FU 治疗治疗CRCJClinOncol.199816(1):301-308bolus5-FUInf.5-FUPORR14%22%(OR=0.55)0.002OS11.3 mon12.1 mon(HR=0.88)0.046RCT,1219pts静脉输注静脉输注5-FU5-FU可显著提高缓解率，可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性对生存期有轻微影响，更好的安全性CRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月19801985 1990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类依立替康依立替康依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物，喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂，抑制剂，细胞周期特异性药物，作用细胞周期特异性药物，作用于于S期。期。依立替康常用联合方案依立替康常用联合方案d1,8,15,22 每每6 6周重复周重复0h 1.5h 24h 5-FUbolus500mg/m2LVbolus20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecan180mg/m2lFOLFIRIlIFLLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1,d2每每2 2周重复周重复lXELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每每3 3周重复周重复依立替康联合依立替康联合5-FU/LV 一线治一线治疗疗CRC的的III期临床研究期临床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueDouillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/LV bolus(Mayo)FU/LV bolus+Irinotecan(IFL)(IFL)p-valueSaltz,NEJM 9/2000#45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor Study 1Study 1：Irinotecan vs BSCIrinotecan vs BSCStudy 2：Irinotecan vs infusional 5-FU w/o LV依立替康:3周方案依立替康二线治疗依立替康二线治疗CRC 达到主要研究终点达到主要研究终点达到主要研究终点达到主要研究终点:OSOS优于对照组优于对照组优于对照组优于对照组(1)D.Cunningham et al,Lancet 1998()E.Van Cutsem et al,Lancet 1998依立替康治疗晚期转移性结直肠依立替康治疗晚期转移性结直肠癌：总结癌：总结 一线一线-SaltzSaltz研究和研究和DouillardDouillard研究（研究（V303V303研究）比较研究）比较CF/5-FUCPT-11CF/5-FUCPT-11作为一线治作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORRORR）、中位无进展生）、中位无进展生存期（存期（PFSPFS）和总生存期（）和总生存期（OSOS）均存在显著差异。）均存在显著差异。-EORTC 40986 EORTC 40986 比较了比较了CPT-11CPT-11CF/5-FUCF/5-FU和和CF/5-FUCF/5-FU，中位，中位PFSPFS分别为分别为8.58.5个月和个月和6.46.4个月，中位个月，中位OSOS分别为分别为20.120.1个月和个月和16.916.9个月，个月，二线二线-CPT-11CPT-11单药用于治疗单药用于治疗5-FU5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高最佳支持治疗提高2 23 3个月。个月。CRC化疗进展历程化疗进展历程中位生存时间中位生存时间35302520151050月月19801985 1990199520005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非特铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结异性药物，通过产生烷化结合物作用于合物作用于DNA，形成链内，形成链内和链间的交联，抑制和链间的交联，抑制DNA的的合成和复制。合成和复制。奥沙利铂常用联合方案奥沙利铂常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6：Oxaliplatin剂量为剂量为85mg/m2奥沙利铂联合奥沙利铂联合5-FU/LV一线治疗一线治疗CRC的的III期临床研究期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxalipl.FOLFOX4FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/2000#42019.919.4n.s.n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.n.s.5.37.80.0001FU/LV Bolus(Mayo)FU/LV inf.+Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS(mos)ProtocolAuthor奥沙利铂奥沙利铂:与与 5-FU协同二线治疗协同二线治疗CRCRothenbergML,etal.JClinOncol.2003,21:2059RaymondE,etal.AnticancerDrugs.19978:876-8852.718%0%45.7%4.639%1.65%Independent assessment TTP(month)PFS(6 month%)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief%LV5FU2(n=151)FOLFOX4(n=152)Oxaliplatin(n=156)0.03-0.0010.5-0.0001-P,LV5FU2 vs oxalipl.P,FOLFOX4 vs LV5FU2健康组织健康组织XelodaCyDCE肿瘤内肿瘤内/TP-激活的口服希罗达激活的口服希罗达Thymidinephosphorylase(TP)CE:羧酸脂酶羧酸脂酶;CyD:胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶;TP:胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶卡培他滨常用方案卡培他滨常用方案卡培他滨单药卡培他滨+奥沙利铂(XELOX)卡培他滨+依立替康(XELIRI)卡培他滨+靶向药物（Avastin，Cetuximab）卡培他滨一线治疗转移性结直卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效肠癌的疗效5-FU/LVn=301卡培他滨卡培他滨 n=301P值值总体缓解率（总体缓解率（%）15.018.9-至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)4.75.20.65中位总生存期中位总生存期(月月)12.113.20.33FOLFOX方案方案XELOX方案方案HR总体缓解率（总体缓解率（%）37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间(月月)8.581.04中位总生存期中位总生存期(月月)19.619.80.99VanCutsemetal.JCO2001Cassidyetal.JClinOncol2008卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV单药或联合单药或联合卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRCmCRC的的的的IIIIII期研究期研究期研究期研究XELOX方案方案 n=313FOLFOX方案方案n=314HR中位中位PFS(月月)4.74.80.97中位中位OS期期(月月)11.912.61.03ORR15%12%Rothenbergetal.AnnOncol2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV联合奥沙利铂联合奥沙利铂靶向治疗靶向治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：安维汀(Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab(Cetuximab(爱必妥爱必妥)PanitumumabPanitumumabAvastin:延长延长mCRC患者的生存患者的生存35302520151050Months1980198519901995200020085-FU最佳支持治疗最佳支持治疗依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂AvastinSurvivalduration(median)目前需要优化目前需要优化mCRC的治疗的治疗提高疗效延长延长PFSPFS和和OSOS提高转移灶的切除率提高转移灶的切除率 提高安全性 降低毒性降低毒性提高生活质量提高生活质量简化复杂的联合用药方案提高患者用药的灵活性提高患者用药的灵活性 提高患者用药的方便性提高患者用药的方便性发展具有成本效益的化疗方案发展具有成本效益的化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗辅助化疗的目的辅助化疗的目的 减少患者复发、转移风险减少患者复发、转移风险减少患者复发、转移风险减少患者复发、转移风险（无疾病生存（无疾病生存DFS、无复发生存、无复发生存RFS）延长患者生存延长患者生存延长患者生存延长患者生存（总生存（总生存OS）结肠癌辅助化疗的发展历史结肠癌辅助化疗的发展历史1960 5FU1960 5FU被应用于被应用于CRCCRC辅助化疗辅助化疗1990 1990 术后术后5FU/LEV5FU/LEV好于单独外科治疗好于单独外科治疗1,2,31,2,31994 1994 术后术后5FU/LV5FU/LV好于单独外科治疗好于单独外科治疗4,5,64,5,6 1995 5FU/LV1995 5FU/LV好于好于 5FU/LEV 5FU/LEV 7,87,8 1998 1998 辅助化疗辅助化疗6 6月等于月等于1212月月77 1998 LEV1998 LEV是不必要的是不必要的7,87,8 1998 HDLV =LDLV 1998 HDLV =LDLV 99 1998 1998 每周每周5FU/LV=5FU/LV=每月每月5FU/LV5FU/LV19985FU19985FULVLV已成为结肠癌辅助化疗的标准方案已成为结肠癌辅助化疗的标准方案已成为结肠癌辅助化疗的标准方案已成为结肠癌辅助化疗的标准方案20052005希罗达被希罗达被希罗达被希罗达被FDAFDA、EMEAEMEA批准为辅助化疗药物批准为辅助化疗药物批准为辅助化疗药物批准为辅助化疗药物20052005乐沙定为主的乐沙定为主的乐沙定为主的乐沙定为主的FOLFOX4FOLFOX4被被被被FDAFDA批准为辅助化疗方案批准为辅助化疗方案批准为辅助化疗方案批准为辅助化疗方案结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗 辅助化疗辅助化疗的适应症的适应症结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌、直肠癌治疗的比较结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。期结肠癌的辅助化疗期结肠癌的辅助化疗 鉴于：鉴于：期结肠癌的期结肠癌的9095的的5年生存率，年生存率，化疗所获的生存率改善极小化疗所获的生存率改善极小化疗副作用化疗副作用I I期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的III期肠癌的辅助化疗期肠癌的辅助化疗方式 例数 5年生存率单纯外科 20110 50%外科+辅助化疗 12505 70%Greene F.Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认II期患者辅助治疗的优势还没期患者辅助治疗的优势还没有得到共识有得到共识一些高危一些高危II期患者获益可能超过期患者获益可能超过III期患者期患者 T4 G3 stage II T4 G3 stage II 老年患者也可从治疗中获益老年患者也可从治疗中获益 1 1更好的预测因子可以帮助进行患者选择更好的预测因子可以帮助进行患者选择 严格淋巴取样可以提高费效比严格淋巴取样可以提高费效比2 2生物标记已经越来越多的用于正在进行的临生物标记已经越来越多的用于正在进行的临床研究中床研究中 微卫星不稳定（微卫星不稳定（MSIMSI）位于位于 18q 18q 基因的基因的LOHLOH1.LeonardiSetal.JClinOncol2006;24(Suppl.18S):621s(Abst13564)2.ChenSLetal.ProcASCOGI2006(Abst370)高危高危II期结肠癌是否应该进行辅期结肠癌是否应该进行辅助治疗？助治疗？具有高危因素的具有高危因素的II期患者可能从辅助治疗中获期患者可能从辅助治疗中获益：益：T4 T4 低分化肿瘤低分化肿瘤 (grade 3 or 4 lesions)(grade 3 or 4 lesions)脉管浸润脉管浸润 神经侵犯神经侵犯 肠梗阻肠梗阻 肠穿孔肠穿孔 切缘阳性或可疑切缘阳性或可疑 淋巴结检测淋巴结检测1212个个 小于小于5050岁岁 不同研究高危不同研究高危2 2期涵盖范围不同，值得研究期涵盖范围不同，值得研究结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗目前常用辅助化疗方案目前常用辅助化疗方案结肠癌辅助结肠癌辅助NCCN指南（指南（2012V3）结肠癌辅助化疗的重要研究结肠癌辅助化疗的重要研究8 8个随机对照临床研究个随机对照临床研究个随机对照临床研究个随机对照临床研究:X-ACTX-ACT MOSAICMOSAIC NSABP C-07NSABP C-07 ACCORD-2ACCORD-2 PETACC-3PETACC-3 NO16968NO16968 NSABPC-08NSABPC-08 N0147N0147联合辅助化疗研究的重要研联合辅助化疗研究的重要研究究+CALGBC89803PETACC3ACCORD2NSABPC-07MOSAICNO16968-Bolus5FU奥沙利奥沙利奥沙利奥沙利铂铂依立替康依立替康依立替康依立替康Infusional5FUXeloda1.AndrTetal.JClinOncol2009Jul1;27(19):3109-16;2.KueblerJPetal.JClinOncol.2007Jun1;25(16):2198-204;3.Halleretal.ESMO2009(abstr5LBA);4.VanCutsemEetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S):3s(AbstLBA8)；5.YchouMetal.JClinOncol2005;23(Suppl.16S)(Abst3502)NR=notreported 联合方案在辅助化疗中的应联合方案在辅助化疗中的应用用Oxaliplatin联合联合3年年DFSHRp-valueOSHRp-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecan联合联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvivalupdateMolecularmarkers结肠癌辅助化疗：依立替康氟结肠癌辅助化疗：依立替康氟尿嘧啶尿嘧啶依立替康的3个临床研究结果令人失望.PETACC-3 CALGB 89803 FNCLCC ACCORD-02/FFCD 9802VanCutsemE,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):LBA8YchouM,etal.J.Clin.Oncol.2005,23(suppl16):Abstract3502SaltzLB,etal.J.Clin.Oncol.2004,22(suppl14):Abstract3500西妥昔单抗结肠癌辅助治疗西妥昔单抗结肠癌辅助治疗III期研期研究究N0147mFOLFOX6(12个个周期周期)mFOLFOX6+西妥昔西妥昔单抗抗(12个个周期周期)III期结肠癌患者期结肠癌患者*(n=3768)RAlberts,etal.ASCO2010(abstractno.3507)mFOLFOX6mFOLFOX6+西妥昔单抗西妥昔单抗总和总和KRAS野生型患者野生型患者9099551864KRAS突变型患者突变型患者374343717总和总和128312982581PREREGISTERKRAS检测检测医医生生决决定定辅助化助化疗方案方案WTMT主要终点主要终点:DFS(3年年)N0147研究：研究：KRAS突变型患者突变型患者结果结果总体人群总体人群年龄年龄