泽布替尼在B细胞恶性肿瘤治疗中的研究进展.pdf

收稿日期:作者单位:中国医科大学肿瘤医院辽宁 沈阳 通信作者 :./.泽布替尼在 细胞恶性肿瘤治疗中的研究进展许新宁邢晓静 摘 要泽布替尼是我国自主研发的一款口服布鲁顿酪氨酸激酶()选择性小分子抑制剂通过与 结合抑制 磷酸化从而阻断 细胞受体()信号通路和下游多条信号通路发挥抗肿瘤作用 在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(/)、套细胞淋巴瘤()及华氏巨球蛋白血症()等获批适应证中显示出良好疗效且耐受性较传统化疗或化学免疫方案更优 在其他类型的 细胞恶性肿瘤中泽布替尼也逐步走进临床视野 本文结合近年来最新的临床数据概述泽布替尼在 细胞恶性肿瘤治疗中的研究进展关键词 细胞恶性肿瘤布鲁顿酪氨酸激酶 抑制剂华氏巨球蛋白血症泽布替尼 ()()()./(/)()().:引言 细胞恶性肿瘤亚型繁多自首个布鲁顿酪氨酸激酶()抑制剂问世 细胞恶性肿瘤患者的生存质量得到显著提升 已有研究表明各种新药物、新疗法与传统化疗药物间具有协同作用这使得 细胞恶性肿瘤患者有了更多的治疗选择 泽布替尼作为新一代 抑制剂在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(/)、套细胞淋巴瘤()、华氏巨球蛋白血症()、弥漫大 细胞淋巴瘤()、边缘区淋巴瘤()等多个 细胞淋巴瘤的临床研究中展现出良好的应用价值 本文结合临床试验数据对泽布替尼在 细胞恶性肿瘤中的研究进行综述/是大量成熟表型、功能不全的 淋巴细胞在外周血、骨髓、淋巴结、脾脏、肝脏和其他组织长期聚集的一种疾病 与 是同一种疾病的不同表现约 的 进展为 因淋巴组织具有 的细胞形态与免疫表型特征许多临床试验将 与 视为一组血液系统恶性疾病 近期的研究显示 年诊断的/患者其生存期获得显著延长 然而绝大多数患者或早或晚出现耐药复发该类疾病仍不可治愈 抑制剂的出现改变了/的治疗模式相比于伊布替尼泽布替尼靶点选择性更强且脱靶效应减低无论初治还是复发患者均可获得良好疗效 初治患者 等发起的开放性多中心 期临床研究()组数据证实了泽布替尼在初治()/患者中的疗效和安全性 该研究共纳入 例既往未接受过治疗的患者 例患者()应用泽布替尼 为 预估 个月的无进展生存期()占 总生存期()为 主要不良反应为感染()、出血(级)、头疼()、高血压()和肌痛()一项 队列研究旨在评估泽布替尼对比苯达莫司汀 利妥昔单抗()一线治疗无()/的有效性与安全性 中位随访时间为 个月泽布替尼组独立评审委员会()评估的 个月 占 组为 与 组相比泽布替尼组的 显著改实用药物与临床 年第 卷第 期 .善()亚组分析显示无论患者年龄、性别、高危疾病状态(期、大包块、未突变型)泽布替尼组 均显示优于 组 在 研究中泽布替尼显著延长了 相比于化学免疫治疗展现出优效性 在患者中总体耐受性良好安全性特征与其在广泛的临床项目中的表现一致且不提高房颤发生率()组早期结果报道了泽布替尼联合维奈克拉治疗 例初治()/患者的数据 中位随访时间为 个月 例患者持续接受治疗该联合方案耐受较好未出现其他非预期的不良反应 例患者在接受泽布替尼治疗后 个月达到了首次疗效评估 例患者疾病进展 复发/难治患者()是一项头对头比较泽布替尼和伊布替尼在复发/难治/患者中的疗效和安全性的全球性、随机、期临床研究 该研究共纳入 例患者覆盖全球 个国家的 个研究中心 中位随访时间为 个月泽布替尼组 评估的 显著优于伊布替尼(:)伊布替尼组 评估的中位 为 个月而泽布替尼未达到 在()/突变亚组中泽布替尼同样具有优势(:)在 评估的总缓解率()方面泽布替尼和伊布替尼的 分别为 和 ()泽布替尼组停药率更低(.)主要的停药原因为不良事件(.)和疾病进展(.)泽布替尼组在因心血管事件导致的停药发生率(.)、房颤发生率(.)、因心血管事件导致的死亡率(.)方面均更低一项 期临床研究初步探究了新型 抑制剂单药与泽布替尼联合使用的安全性 例患者接受联合用药大多数患者具有良好的耐受性级以上的中性粒细胞减少症少见并可控虽然疗效数据仍处于早期但大多数/患者的淋巴细胞绝对计数显著降低 属于侵袭性 细胞淋巴瘤现有的一线免疫化学疗法有较高的反应率但复发仍旧不可避免 年轻的患者可接受高剂量的诱导治疗序贯干细胞移植从而延长生存期 老年和基础疾病使一些患者无法接受标准治疗及造血干细胞移植临床疗效受限对于这一部分患者尚无标准治疗方案 泽布替尼作为一种高选择性 抑制剂被批准用于接受过 次既往治疗的 患者 及 两个单臂研究已经证实泽布替尼单药方案在 患者中有较好的活性及耐受性 研究中 例 患者(例复发/难治 例初治)接受泽布替尼治疗 为 中位缓解持续时间()为 个月 主要的不良反应为青肿()、腹泻()、上呼吸道感染()及乏力()主要的不良反应为/级 研究入组了 例复发难治的 患者 评估的 为 中位 为 个月 初治患者 来自 期 试验的初步分析显示泽布替尼联合利妥昔单抗()序贯短周期化疗(利妥昔单抗、地塞米松、阿糖胞苷和奥沙利铂)方案一线治疗 疗效显著纳入的患者接受 诱导治疗直到完全缓解()或最多 个周期然后接受 个周期的 方案 化疗后达到 的患者将接受最多 年的泽布替尼维持治疗主要终点为 方案诱导治疗后的 率 共纳入 例患者 方案 个周期后 率为(/)所有患者均对治疗有效 最佳 率为 (/)诱导后达到骨髓微小残留病灶()阴性的 率为 一项 期、全球性、多中心、随机开放标签的临床研究计划入组全球 例初治不适合移植的 患者按 随机分为实验组和对照组分别接受泽布替尼联合利妥昔单抗序贯泽布替尼单药维持治疗方案或苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗 该研究开始于 年 月随机分组将按年龄、种族、评分分层研究持续时间接近 个月目前患者招募还在继续实验结果待公布 复发/难治患者 等报道了泽布替尼的多中心、开放标签、期注册试验的长期安全性和有效性结果 患者()接受口服泽布替尼 次/主要终点是根据 评估的总缓解率()中位随访 个月后 为 达到 中位反应持续时间未 达 到 中 位 为 个 月 :不可评估()个月的 和 分实用药物与临床 年第 卷第 期 .别占 (:)和 (:)延长随访后安全性基本不变无心房颤动/扑动、级心脏不良事件、第二原发恶性肿瘤或肿瘤溶解综合征病例报告 泽布替尼在复发/难治 中表现出持久的反应和良好的安全性 一项复发/难治 患者二线与后线接受泽布替尼治疗的长期预后汇总共分析了 例患者其中 例为二线组 例为后线组二线组的 明显优于后线组(:)相似数值上二线治疗组更优(个月.个月:)该结果提示早线使用泽布替尼的复发/难治 患者可以获得生存上的改善 是一种少见的惰性非霍奇金淋巴瘤以淋巴浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆 增高为主要特点 异常的 信号转导是 的发病机制之一 泽布替尼已在美国、加拿大、中国、澳大利亚及欧盟等国家获批用于治疗 单药方案一项全球随机、开放标签的 期临床 研究头对头比较了泽布替尼和伊布替尼治疗初治或复发/难治 的疗效和安全性 结果显示泽布替尼治疗 患者非常好的部分缓解()率高于伊布替尼中位随访 个月时两组 率分别为、两组中 突变患者的 率分别为、患者中分别为、泽布 替 尼 治 疗 患 者 的 疗 效 不 受基因突变的影响 联合方案目前有在研项目评价泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松()治疗新诊断 的疗效 该方案使用不超过 个月旨在探究这种联合方案是否改善深度缓解()并作为一种限时方案减少终身治疗使患者受益 鉴于泽布替尼与其他药物联合使用的少数临床试验和案例研究的良好结果应进行更多的研究以评估与其他药物联合使用治疗 的疗效 其他 细胞淋巴瘤 为高度侵袭性 细胞淋巴瘤第一代 抑制剂伊布替尼在复发/难治性活化 细胞样()中显示出显著的抗肿瘤活性 等报道在 亚型中接受伊布替尼 (利妥昔单抗、环磷酰胺、表柔比星、长春新碱、泼尼松)治疗的年轻患者的 年无事件生存率为 这为 抑制剂治疗 的有效性提供了坚实的证据一项回顾性研究纳入接受含泽布替尼治疗的 例患者:例原发中枢神经系统淋巴瘤 例系统性 其 中 (/)为 复 发/难 治(/)累及中枢神经系统总的 为 涉及中枢神经系统病例的 为 脑脊液中泽布替尼的平均峰值浓度为 /(范围 /)这项初步研究首次揭示了含泽布替尼方案在(特别是中枢神经系统受累病例)中的有效性 研究是一项多中心、单臂、期研究探究泽布替尼在非生发中心来源()亚型中的疗效与安全性 例对先前的治疗进展或无反应的中国患者被纳入研究 数据截止时 例患者继续治疗中位随访时间为 个月 为 完全缓解率为 中位、和 分别为 、个月 例患者报告了导致中止治疗的不良事件 的患者报告了 级的不良事件 未观察到大出血、房颤和/或房扑一项泽布替尼联合挽救性化疗的临床研究纳入 例复 发/难 治 患 者 为 为 中位随访时间为 个月中位 为 个月 未达到 在多因素分析中早期治疗和化疗后的总体缓解是 的独立有利预后因素化疗后的总体缓解是 的独立有利因素 例对泽布替尼治疗反应不佳的患者中大多数患者有 突变()和 突变()然而这些患者在 细胞治疗后 个月的 达到(其中 例完全缓解 例部分缓解)细胞输注后中位随访 个月(个月)中位 为 个月中位 未达到 该研究证实泽布替尼联合挽救性化疗治疗复发/难治 具有较高的疗效和可接受的耐受性是一种潜在的治疗方案 细胞疗法可能是这些对 抑制剂治疗反应差的患者的优先策略周佩瑶等观察泽布替尼联合来那度胺及利妥昔单抗()治疗老年难治性 的近期疗效及不良反应 采用该方案治疗 例年龄大于 岁的难治性 患者 个周期(为 疗程)达到完全缓解后给予来那度胺单药维实用药物与临床 年第 卷第 期 .持治疗 结果显示总有效率为 其中完全缓解率为 乳酸脱氢酶正常/不正常、双表达/非双表达患者的完全缓解率比较差异均无统计学意义 中位随访时间 个月总生存率为 中位无进展生存期及中位总生存期均未达到 是一种少见的非霍奇金淋巴瘤()恶性细胞表现出对 细胞受体()信号通路的一致依赖 因其少见临床上缺乏最佳治疗策略且既往的治疗方法多基于滤泡性淋巴瘤的实验与研究 与其他惰性 一样晚期 通常被认为是不可治愈的大多数患者经历了持续的复发和缓解模式 复发/难治性 患者通常对化学免疫治疗反应较差对新型、更有效和可耐受的治疗方法的需求尚未满足()是一项泽布替尼的 期单臂研究纳入 例至少接受过 种治疗(包括至少 种 靶向方案)的 患者在 个月的中位随访时间中 为 分别有、和的患者实现、和 结外亚型、淋巴结亚型、脾脏亚型和未知亚型的 率分别为、和 各亚组(包括年龄、大包块、先前治疗线的数量和骨髓受累情况)的反应基本一致中位的 尚未达到 个月 率为 滤泡性淋巴瘤()单抗在 细胞恶性肿瘤患者的治疗中发挥着重要作用奥妥珠单抗已被证明是有效的 泽布替尼相较伊布替尼选择性更高毒性更低与 单抗联合可能更有效 泽布替尼对白介素 诱导的 细胞激酶()的相对保留可以减少对 单抗诱导的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用()的肿瘤清除机制的干扰从而增强疗效 研究证实了泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗 患者及复发/难治滤泡性淋巴瘤()患者的疗效及安全性 研究纳入 例患者(中位既往治疗线数 )中位随访时间为 个月 为其中 为 结合总试验人群(和)中报告的良好耐受性这些结果可支持泽布替尼联合方案治疗 的进一步发展 展望一代 抑制剂伊布替尼因其毒副反应其在特定人群中的应用被限制下一代 抑制剂泽布替尼相比伊布替尼有更高的选择性同时通过抑制脱靶效应提高其耐受性目前已被 批准用于特定的 细胞增殖性疾病 未来需要进一步研究探讨泽布替尼使用的最佳顺序、联合使用方案及治疗持续时间等问题目前正在进行的一些 期临床 研 究 包 括、及其他计划进行的临床试验将进一步确定泽布替尼在 细胞恶性肿瘤治疗中的地位参考文献:.():.:().():.:.()():.():.():.():.:.():.:/.():.():.()()()/:.():.():.()().():.实用药物与临床 年第 卷第 期 ./:.():./:.():.:.():.:.():.():.():.:.:.():.:.周佩瑶赵红玉杨文采.方案治疗老年难治性弥漫大 细胞淋巴瘤疗效观察.临床血液学杂志():.:.:.().():.(本文编辑:高宽)收稿日期:作者单位:山东中医药大学第一临床医学院 级硕士研究生 级硕士研究生山东 济南 山东中医药大学第二附属医院妇产科山东 济南 通信作者 :./.瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的研究进展杨 家汤欣雨张 漫张晨双邹雪梅 摘 要子宫肌瘤是女性子宫内的一种雌激素和孕激素依赖性肿瘤目前尚无标准化治疗方案手术治疗是最常见的干预手段但子宫肌瘤极少恶变且患者多为有保留生育需求的育龄期女性临床迫切需要非手术长期治疗方案 瑞卢戈利()是一种新型的口服非肽小分子促性腺激素释放激素()受体拮抗剂国外多项研究已经证实了该药物对子宫肌瘤具有良好的治疗效果然而目前该药物在国内尚未上市应用正处于期研究阶段具体的疗效及安全性有待进一步研究 本文针对瑞卢戈利治疗子宫肌瘤的机制、临床应用、不良反应以及注意事项进行综述关键词 瑞卢戈利子宫肌瘤促性腺激素释放激素拮抗剂 ().().实用药物与临床 年第 卷第 期 .