新药申报现场核查.ppt

新药申报现场核查新药申报现场核查新药申报现场核查的背景新药申报现场核查的背景新药申报现场核查的背景新药申报现场核查的背景药品注册管理办法第五十二条、第五十八条、第七十七条省局组织对药物研制情况及原始资料进行现场核查第六十二条国家局药品认证管理中心组织对新药进行生产现场检查第七十七条省局组织对仿制药进行生成现场检查第一百一十七条对药品生产技术转让、变更处方和生产工艺可能影响产品质量等的补充申请，省局组织对仿制药进行生产现场检查新药申报现场核查的目的新药申报现场核查的目的1.建立以建立以“实地确认实地确认”和和“原始资料原始资料审查审查”为基本核查方式为基本核查方式 2.规范药品注册现场核查工作主体、规范药品注册现场核查工作主体、项目、内容、评价、纪律及抽样工作项目、内容、评价、纪律及抽样工作要求要求3.形成指导和规范现场核查工作的基形成指导和规范现场核查工作的基本框架本框架药品注册现场核查 研制现场核查研制现场核查 临床前研制现场临床前研制现场 生产研制现场生产研制现场 1.药学部分药学部分 1.药学部分药学部分 2.生产部分生产部分 2.生产部分生产部分 3.药理毒理药理毒理 3.临床部分临床部分生产现场核查生产现场核查 1.真实性真实性 2.可行性可行性 3.一致性一致性 4.合法性合法性核查的要点核查的要点每个方面核查四个部分和关键要素：硬件：环境条件、仪器设备、人员软件：实验室管理制度的建立和执行情况、人员培训情况物料：消耗与产出原始记录研制现场核查研制现场核查药学和生产部分1处方、工艺处方摸索试验人员、场所、设备和仪器的一致性使用记录是否完整实验数据、时间是否与申报资料一致2.样品试制样品试制使用的原、辅料来源数量、购买时间与实验的逻辑关系使用的原、辅料来源数量、购买时间与实验的逻辑关系试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量药品生产质量管理规范管理规范的要求，试制量是否在相应设备上完成。的要求，试制量是否在相应设备上完成。批生产记录与申报工艺是否一致批生产记录与申报工艺是否一致临床样品批生产记录与报生产样品批记录是否一致临床样品批生产记录与报生产样品批记录是否一致通过中间体检验时间来核对批生产记录时间是否吻合通过中间体检验时间来核对批生产记录时间是否吻合3.质量、稳定性研究及样品检验质量、稳定性研究及样品检验 申报资料中试验人员与现场人员是否一致申报资料中试验人员与现场人员是否一致仪器使用记录和试验时间是否吻合仪器使用记录和试验时间是否吻合对照研究所用对照品是否具有来源证明，如为工作对照品，对照研究所用对照品是否具有来源证明，如为工作对照品，是否有完整的标化记录，如有必要，核对企业是否有完整的标化记录，如有必要，核对企业SOP对标化对标化记录的相关内容记录的相关内容赠送证明和试验在时间和数量上的逻辑关系赠送证明和试验在时间和数量上的逻辑关系质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源 （图谱信息是否齐全、积分线、文件存档时间、修改时间、（图谱信息是否齐全、积分线、文件存档时间、修改时间、ID编号与试验时间的顺序关系）编号与试验时间的顺序关系）解读1：对照药性质与使用量应与研究工作吻合，合格凭证，购入时间与研究的相关性，购入量应满足研究需要解读2：对照品、标准品关注中检所购买发票，制备标化，制备时间与用于质量研究的检验时间。针对有方法学研究的项目，不同剂型，未经验证情况下的照搬是否恰当，是否有实验失败的记录。解读4：关注图谱信息实验信息、图谱信息、报告部分。实验信息包括：图谱文件名称、采集方法、数据采集时间、操作者、进样体积、报告时间（秃头图谱）图谱部分：报告部分：包括保留时间、峰面积、峰高、理论塔板数、分离度、面积百分数等信息。5：图谱应从原主机打印。有原始图谱，无篡改，图谱与申报资料的一致性，图谱信息与数据库信息的一致，与研究仪器、条件吻合。图谱常见问题：一图多用解读6：实验数据合乎常规，如有关物质的TLC中杂质斑点随时间增加或不变，含量测定数据随时间降低或不变，如装量等，小数点的位数解读7：关注图谱本身：实验时间不真实（采集时间与原始记录时间不一样；采集时间与仪器使用记录有冲突；运行时间与报告时间不合理）解读8：抽查图谱，申报资料与原始记录数据是否一致（降解产物和含量的对应关系；原料含量时是否考虑了水分；稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规）解读9：临床试验用样品的检验解读10：实验时间不真实报告时间早与采样时间与实验记录时间格式不符，如10/28/2005 16:35:19 AM连续进样两针之间的间隔与图谱运行时间不合理。委托研究 1、委托证明材料2、委托单位、时间、项目方案等是否与申报资料记载一致3、被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖其公章的原件。药理毒理部分药理毒理部分实验室资质动物使用许可证实验室资质动物使用许可证相关管理制度相关管理制度试验场所环境记录情况试验场所环境记录情况试验相关设备使用记录和校验情况试验相关设备使用记录和校验情况动物合格证、购买发票，二者数量上与试验用动物数量的动物合格证、购买发票，二者数量上与试验用动物数量的关系关系试验用动物的种系、等级是否与试验相一致试验用动物的种系、等级是否与试验相一致组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整组织病理切片、病理报告及病理试验记录是否保存完整临床部分临床部分知情同意书数量、受试者签名、必要时电话核实试验用药发放、回收、使用记录及三者数量关系、试验用药总数和药品用法用量中是否一致临床试验数据溯源CEF与原始资料是否对应一致临床检查数据是否能够溯源严重不良事件（SAE）、合并用药情况与申报资料是否一致等效和药代试验的图谱溯源等效和药代试验等效和药代试验方法学研究部分血样处理记录空白图谱和对应受试者图谱的特征是否一致图谱信息是否齐全等效试验中稳定性研究时间和样品检测时间的对应关系试验统计和临床报告是否一致生产现场检查生产现场检查真实性1.申报资料与研制现场申报资料与研制现场2.原、辅料来源原、辅料来源3.试制样品与生产现场试制样品与生产现场可行性可行性可行性1.机构、人员机构、人员供应商审计供应商审计相关相关SOP的建立的建立人员对生产产品的培训（生产、人员对生产产品的培训（生产、QA）确认生产操作人员、质量检验人员，与申报资料一致，查看培训记录。物料来源（供应商审计），物料检验符合质量要求，物料平衡，与申报资料一致。2.车间、设备与试生产样品之间车间、设备与试生产样品之间能否有生产本品的能力能否有生产本品的能力共线产品间交叉验证共线产品间交叉验证动态生产工程与核准工艺动态生产工程与核准工艺关键生产设备的压力表、计量、容量等的校验。关注申报工艺、工艺规程和批生产记录内容一致性，工艺验证和清洁方法的验证（允许有缺陷，但一定要真实）。批生产记录，批检验记录。（简单回忆录）3.质量控制QA、质检人员对产品质控要求的熟悉程度所需检验仪器、标准品。检验仪器的校验及使用记录。质量管理文件及相关记录。4.辅助设备辅助设备空调空调制水制水5.仓储条件仓储条件原、辅料出、入库台账原、辅料出、入库台账包材出入库台账包材出入库台账库房管理要求（温度、湿度）库房管理要求（温度、湿度）一致性一致性生产工艺与申报工艺的一致报产样品量与库存留样量的一致原辅料供应商与申报资料的一致生产设备型号、原理与申报资料的一致合法性原、辅料和包材来源对照品来源车间关键设备启用时间检验设备的校验现场核查是保障上市药品的安全、现场核查是保障上市药品的安全、有效和质量可控有效和质量可控,保障公众用药安保障公众用药安全全结语结语建立仪器使用记录建立仪器使用记录设备校验（国家法定计量单位校验）设备校验（国家法定计量单位校验）建立样品使用登记记录建立样品使用登记记录 （对照品、菌种等）（对照品、菌种等）原、辅料领用、使用记录原、辅料领用、使用记录实验室整改意见实验室整改意见