新版《药品注册管理办法》对仿制药技术评价要求及案例分析.ppt

主要内容主要内容v一一.全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展概况v二二.对法规相关条款的解读对法规相关条款的解读v三三.对技术评价要求的认识对技术评价要求的认识v四四.理顺仿制药研发思路理顺仿制药研发思路一一.全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展概况全球仿制药产业的发展机遇全球仿制药产业的发展机遇公共卫生政策的影响公共卫生政策的影响 医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多医改背景下，健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支的健康服务，作为发展中国家，仿制药是公共卫生政策的重要支撑撑大量专利药专利到期大量专利药专利到期 IMSIMS的数据，到的数据，到20152015年，将有年，将有16001600亿美元规模的药品专利过亿美元规模的药品专利过期期 2015 2015年全球药品消费量将达年全球药品消费量将达1.11.1万亿美元，其中仿制药至少万亿美元，其中仿制药至少占占60%-70%60%-70%的市场份额的市场份额跨国制药公司开始转向仿制药业务跨国制药公司开始转向仿制药业务全球仿制药市场的发展趋势全球仿制药市场的发展趋势v 美国联邦立法美国联邦立法(Hatch(Hatch一一WaxmanWaxman法案法案)扶持仿制药扶持仿制药产业，仿制药占全美处方药市场比例从产业，仿制药占全美处方药市场比例从20072007年的年的6363上升到上升到20082008年年底的年年底的6767，是仿制药消费大，是仿制药消费大国之首国之首v 德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过已超过5050v 日本的仿制药市场从日本的仿制药市场从20072007年的年的30623062亿日元增至亿日元增至20102010年的年的35973597亿日元亿日元(40(403 3亿美元亿美元)，增加，增加17175 5%二二.对法规相关条款的解读对法规相关条款的解读药品注册管理办法药品注册管理办法国家食品药品监督管理局国家食品药品监督管理局2828号令号令20072007年年6 6月月1818日局务会审议通过日局务会审议通过20072007年年1010月月1 1日起执行日起执行建建立立健健全全药药品品研研制制监监管管与与注注册册品品种种核核查查相相结结合合的的工工作作机机制制，强强化化现现场场检检查查，遏遏制制弄弄虚虚作作假假。规规范范审审评评要要求求，强强调调“新新药药要要有有新新疗疗效效，改改剂剂型型要要体体现现临临床床优优势势，仿仿制制药药要要与与被被仿仿制制药药品品一一致致”。利利用用审审评评审审批批政政策策鼓鼓励励和和支支持持创创新新，减减少少低低水水平平重重复复，逐逐步步形形成成科科学学合合理理、公公正正透透明明的的药药品品注注册册管管理理体体系系，树树立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。立药品审评工作新形象，开拓药品注册工作新局面。关于关于20092009年药品监督管理工作的安排（吴浈）年药品监督管理工作的安排（吴浈）严格实施新严格实施新药品注册管理办法药品注册管理办法过渡期品种集中审评工作方案过渡期品种集中审评工作方案-国食药监办国食药监办20081282008128号号 20082008年年0303月月2828日日 发布发布化学药品技术标准化学药品技术标准 多组分生化药技术标准多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准定标准 -国食药监注国食药监注20082712008271号号20082008年年0606月月0303日日 发布发布1.1.新法规对新法规对仿制药仿制药提出的新要求提出的新要求1 1）规范对被仿制药品的选择原则）规范对被仿制药品的选择原则2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查3 3）按照申报生产的要求提供申报资料）按照申报生产的要求提供申报资料4 4）强调了对比研究）强调了对比研究5 5）强化了工艺验证）强化了工艺验证第十二条第十二条第十二条第十二条仿制药申请，是指生仿制药申请，是指生仿制药申请，是指生仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管产国家食品药品监督管产国家食品药品监督管产国家食品药品监督管理局已批准上市的理局已批准上市的理局已批准上市的理局已批准上市的已有已有已有已有国家标准的药品国家标准的药品国家标准的药品国家标准的药品的注册的注册的注册的注册申请；但是生物制品按申请；但是生物制品按申请；但是生物制品按申请；但是生物制品按照新药申请的程序申报照新药申请的程序申报照新药申请的程序申报照新药申请的程序申报。vv已有国家标准的药品申请已有国家标准的药品申请已有国家标准的药品申请已有国家标准的药品申请仿制药申请仿制药申请仿制药申请仿制药申请vv对象：已批准上市的非专对象：已批准上市的非专对象：已批准上市的非专对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品利药品、监测期已过的药品利药品、监测期已过的药品利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；（国产、进口）；（国产、进口）；（国产、进口）；vv 范围：中药范围：中药范围：中药范围：中药-9-9-9-9、化学药、化学药、化学药、化学药品品品品-6-6-6-6、生物制品、生物制品、生物制品、生物制品15151515；vv 目的：目的：目的：目的：规模化生产，强规模化生产，强规模化生产，强规模化生产，强调本地化，以实现调本地化，以实现调本地化，以实现调本地化，以实现“替代性替代性替代性替代性”。1 1）规范对被仿制药品的选择原则）规范对被仿制药品的选择原则vv第七十四条第七十四条第七十四条第七十四条 仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿仿制药应当与被仿制药具有制药具有制药具有制药具有同样同样同样同样的活性成份、的活性成份、的活性成份、的活性成份、给药途径、剂型、规格和给药途径、剂型、规格和给药途径、剂型、规格和给药途径、剂型、规格和相同相同相同相同的治疗作用的治疗作用的治疗作用的治疗作用。已有多。已有多。已有多。已有多家企业生产的品种，应当家企业生产的品种，应当家企业生产的品种，应当家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选参照有关技术指导原则选参照有关技术指导原则选参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。择被仿制药进行对照研究。择被仿制药进行对照研究。择被仿制药进行对照研究。基本原则：基本原则：基本原则：基本原则：等同性等同性等同性等同性（药学等效、（药学等效、（药学等效、（药学等效、生物学等效）生物学等效）生物学等效）生物学等效）可替代性可替代性可替代性可替代性 择优性择优性择优性择优性vv化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究技术指导原则技术指导原则技术指导原则技术指导原则:vv 被仿制药品选择的原则被仿制药品选择的原则被仿制药品选择的原则被仿制药品选择的原则-首选已进口首选已进口原研发厂原研发厂产品产品;其次可考虑选用其次可考虑选用研究研究基础较好、临床应用较为基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品广泛的非原发厂产品。原发厂产品经过系统原发厂产品经过系统的非临床与临床研究，安的非临床与临床研究，安全有效性得到确认。全有效性得到确认。进口时对人种差异进行进口时对人种差异进行了研究。了研究。2 2）增加批准前生产现场的检查）增加批准前生产现场的检查vv第七十七条第七十七条第七十七条第七十七条 省、自治区、直辖省、自治区、直辖省、自治区、直辖省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当市药品监督管理部门应当市药品监督管理部门应当市药品监督管理部门应当自受理申请之日起自受理申请之日起自受理申请之日起自受理申请之日起5 5 5 5日内组日内组日内组日内组织对研制情况和原始资料织对研制情况和原始资料织对研制情况和原始资料织对研制情况和原始资料进行现场核查，并应当进行现场核查，并应当进行现场核查，并应当进行现场核查，并应当根根根根据申请人提供的生产工艺据申请人提供的生产工艺据申请人提供的生产工艺据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产和质量标准组织进行生产和质量标准组织进行生产和质量标准组织进行生产现场检查，现场检查，现场检查，现场检查，现场抽取现场抽取现场抽取现场抽取连续连续连续连续生产的生产的生产的生产的3 3 3 3批样品，送药品检批样品，送药品检批样品，送药品检批样品，送药品检验所检验。验所检验。验所检验。验所检验。样品的生产应当符合本样品的生产应当符合本样品的生产应当符合本样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。办法第六十三条的规定。办法第六十三条的规定。办法第六十三条的规定。强调抽样的动态性强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹与其实际生产条件的匹配性配性 强化生产现场检查，强化生产现场检查，其结果作为审评审批的其结果作为审评审批的重要依据重要依据第八十一条第八十一条第八十一条第八十一条 国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理国家食品药品监督管理局药品审评中心依据局药品审评中心依据局药品审评中心依据局药品审评中心依据技术审评技术审评技术审评技术审评意见、样品生产现场检查报告意见、样品生产现场检查报告意见、样品生产现场检查报告意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果和样品检验结果和样品检验结果和样品检验结果，形成综合意，形成综合意，形成综合意，形成综合意见，连同相关资料报送国家食见，连同相关资料报送国家食见，连同相关资料报送国家食见，连同相关资料报送国家食品药品监督管理局，国家食品品药品监督管理局，国家食品品药品监督管理局，国家食品品药品监督管理局，国家食品药品监督管理局依据综合意见，药品监督管理局依据综合意见，药品监督管理局依据综合意见，药品监督管理局依据综合意见，做出审批决定。符合规定的，做出审批决定。符合规定的，做出审批决定。符合规定的，做出审批决定。符合规定的，发给药品批准文号或者药物发给药品批准文号或者药物发给药品批准文号或者药物发给药品批准文号或者药物临床试验批件；不符合规定临床试验批件；不符合规定临床试验批件；不符合规定临床试验批件；不符合规定的，发给审批意见通知件，的，发给审批意见通知件，的，发给审批意见通知件，的，发给审批意见通知件，并说明理由。并说明理由。并说明理由。并说明理由。vv同时强调：同时强调：同时强调：同时强调：-可规模化的生产可规模化的生产可规模化的生产可规模化的生产工艺工艺工艺工艺 -严格的质控措施严格的质控措施严格的质控措施严格的质控措施 二者均是仿制药注册二者均是仿制药注册二者均是仿制药注册二者均是仿制药注册的的的的关键关键关键关键。3 3）按照申报生产的要求提供申报资料）按照申报生产的要求提供申报资料v第七十三条仿制药申请人应第七十三条仿制药申请人应当是药品当是药品生产企业生产企业，其申请的，其申请的药品应当与药品生产许可证药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。载明的生产范围一致。v申报前完成药学研申报前完成药学研 究工作（包括中试放大究工作（包括中试放大与工艺验证）与工艺验证）vv化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究技术指导原则技术指导原则技术指导原则技术指导原则:仿制的原料药在申报生产时，仿制的原料药在申报生产时，仿制的原料药在申报生产时，仿制的原料药在申报生产时，除提供确定后的生产工艺外，还应除提供确定后的生产工艺外，还应除提供确定后的生产工艺外，还应除提供确定后的生产工艺外，还应提供相关的提供相关的提供相关的提供相关的工艺优化和放大研究工艺优化和放大研究工艺优化和放大研究工艺优化和放大研究资资资资料，以反映工艺优化研究和放大试料，以反映工艺优化研究和放大试料，以反映工艺优化研究和放大试料，以反映工艺优化研究和放大试验的基本情况。验的基本情况。验的基本情况。验的基本情况。质量研究、稳定性研究等均需质量研究、稳定性研究等均需质量研究、稳定性研究等均需质量研究、稳定性研究等均需要采用要采用要采用要采用中试以上规模中试以上规模中试以上规模中试以上规模生产的样品进生产的样品进生产的样品进生产的样品进行，以避免小试样品的研究结果不行，以避免小试样品的研究结果不行，以避免小试样品的研究结果不行，以避免小试样品的研究结果不能反映由于扩大规模带来的质量、能反映由于扩大规模带来的质量、能反映由于扩大规模带来的质量、能反映由于扩大规模带来的质量、稳定性的问题。稳定性的问题。稳定性的问题。稳定性的问题。v保证大生产工艺与申报保证大生产工艺与申报工艺一致。工艺一致。v大生产样品的质量与临大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。致，临床研究才有意义。vv化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究化学药品仿制药研究技术指导原则技术指导原则技术指导原则技术指导原则:制剂处方和工艺研究应达到制剂处方和工艺研究应达到制剂处方和工艺研究应达到制剂处方和工艺研究应达到工工工工业化生产规模业化生产规模业化生产规模业化生产规模。申报资料中所提供。申报资料中所提供。申报资料中所提供。申报资料中所提供的处方工艺应与实际生产的处方工的处方工艺应与实际生产的处方工的处方工艺应与实际生产的处方工的处方工艺应与实际生产的处方工艺一致，其详细程度应能保证操作艺一致，其详细程度应能保证操作艺一致，其详细程度应能保证操作艺一致，其详细程度应能保证操作的可重现性。的可重现性。的可重现性。的可重现性。质量研究、稳定性研究等均需质量研究、稳定性研究等均需质量研究、稳定性研究等均需质量研究、稳定性研究等均需采用采用采用采用中试以上规模中试以上规模中试以上规模中试以上规模样品进行。样品进行。样品进行。样品进行。v保证大生产工艺与申报保证大生产工艺与申报工艺一致。工艺一致。v大生产样品的质量与临大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一床研究用样品的质量一致，临床研究才有意义。致，临床研究才有意义。第二十九条第二十九条第二十九条第二十九条 申请人获得药品批准申请人获得药品批准申请人获得药品批准申请人获得药品批准文号后，应当按照国家文号后，应当按照国家文号后，应当按照国家文号后，应当按照国家食品药品监督管理局食品药品监督管理局食品药品监督管理局食品药品监督管理局批批批批准的生产工艺生产准的生产工艺生产准的生产工艺生产准的生产工艺生产。药品监督管理部门药品监督管理部门药品监督管理部门药品监督管理部门根根根根据批准的生产工艺和质据批准的生产工艺和质据批准的生产工艺和质据批准的生产工艺和质量标准量标准量标准量标准对申请人的生产对申请人的生产对申请人的生产对申请人的生产情况进行情况进行情况进行情况进行监督检查监督检查监督检查监督检查。注册与上市后监管的注册与上市后监管的注册与上市后监管的注册与上市后监管的 统一统一统一统一，保证产品质量的保证产品质量的保证产品质量的保证产品质量的一致性一致性一致性一致性。4 4）强调了对比研究）强调了对比研究v附件附件2 2要求：要求：应根据品种的工艺、应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究，处方进行全面的质量研究，按国家标准与已上市产品按国家标准与已上市产品进行质量进行质量对比对比研究研究。无法。无法按照国家标准与已上市产按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的，品进行质量对比研究的，应按照新药的要求进行质应按照新药的要求进行质量研究，必要时对国家药量研究，必要时对国家药品标准项目进行增订和品标准项目进行增订和/或修订。或修订。v判断两者质量是否一致判断两者质量是否一致的方法之一。的方法之一。v “对比研究对比研究”不等同于不等同于“对比检验对比检验”：项目应全：项目应全面面;方法不仅限于原标准方法不仅限于原标准;应经验证。应经验证。5 5）强化了工艺验证）强化了工艺验证v附件附件2 2要求：要求：v 资料项目资料项目8 8原料药生产工艺原料药生产工艺的研究资料：的研究资料：包括工艺流程和化学反包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应包括对中间产物，尚应包括对工艺验工艺验证证的资料。的资料。v工艺验证的目的：确保工艺验证的目的：确保大生产时能大生产时能始终如一始终如一地按地按照申报工艺生产出照申报工艺生产出质量恒质量恒定定的产品。的产品。批量为批量为生产规模生产规模。v 与生产现场检查一样，与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。保证工艺的一致性。v资料项目资料项目8 8 制剂处方及工制剂处方及工艺研究资料：艺研究资料：包括起始物料、处方包括起始物料、处方筛选、生产工艺及筛选、生产工艺及验证验证资资料。料。v工艺验证的目的：确保大工艺验证的目的：确保大生产时能生产时能始终如一始终如一地按照地按照申报工艺生产出申报工艺生产出质量恒定质量恒定的产品。的产品。批量为批量为生产规模生产规模。v 与生产现场检查一样，与生产现场检查一样，保证工艺的一致性。保证工艺的一致性。2 2、过渡期品种集中审评对仿制药、过渡期品种集中审评对仿制药的技术要求的技术要求v按照药品注册的法律法规、以技术指导原则按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重和技术要求为依据，严格审评标准和要求，注重仿制产品的仿制产品的一致性一致性 及质量控制的及质量控制的全面性全面性。v 仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否信息是否科学、充分科学、充分。v 质量标准不能低于国内已批产的最高标准。质量标准不能低于国内已批产的最高标准。总的目标：总的目标：v引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的药品的一致性一致性（具有同样的活性成份（具有同样的活性成份,给药途径，给药途径，剂型，规格和相同的疗效剂型，规格和相同的疗效)，与国际上仿制药的，与国际上仿制药的规则接轨规则接轨;v 引导申请人按照国际通行的研究方法，研制引导申请人按照国际通行的研究方法，研制出高质量的仿制药，为社会公众提供出高质量的仿制药，为社会公众提供“优质优价优质优价”而不是而不是“低质低价低质低价”的仿制药品的仿制药品;v 提高技术要求，设置技术门槛提高技术要求，设置技术门槛，有效遏制仿，有效遏制仿制药过多，过滥，低水平重复的现象制药过多，过滥，低水平重复的现象。三三.对技术评价要求的认识对技术评价要求的认识简介简介:美美FDAFDA对于对于仿制药仿制药的的审批要求审批要求FDA:FDA:仿制药定义仿制药定义v仿制药的申请仿制药的申请:“Abbreviated New Drug:“Abbreviated New Drug Application(ANDA)”Application(ANDA)”简化的新药申请简化的新药申请 与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、与原创药是一致的，无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是药效特征以及适应症方面应是等同等同的。的。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。对其对其安全及有效性的要求却更为的严格安全及有效性的要求却更为的严格。就如同。就如同FDAFDA在对仿制在对仿制药的宣传材料中所说，药的宣传材料中所说，“We make it tough to become a“We make it tough to become a generic drug in America so its easy for you to feel generic drug in America so its easy for you to feel confident”confident”我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。充满信心。美国美国FDAFDA仿制药概况仿制药概况v美国目前非专利药物的市场价值是美国目前非专利药物的市场价值是330330亿美元，占全球亿美元，占全球非专利药物市场的非专利药物市场的42%42%。直到。直到20112011年，非专利药物在美年，非专利药物在美国均将以两位数增长。国均将以两位数增长。v有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。对证。对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠政策上给与优惠。如，首仿药将享有六个月的独家销售。如，首仿药将享有六个月的独家销售权。权。v增加仿制药审评新措施，增加仿制药审评新措施，改进审评程序，缩短审评时间，改进审评程序，缩短审评时间，降低审评成本。降低审评成本。v扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提扩展宣传教育计划，提高公众对仿制药的认知程度；提高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。高合理用药水平；促进仿制药的科学研究。1.1.体现在参比制剂的选择上体现在参比制剂的选择上参比制剂的选择原则为参比制剂的选择原则为(1)“(1)“参比制剂参比制剂”安全安全、有效性应合格有效性应合格。一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药原创药，在无法获得原创药时，也可选用上市，在无法获得原创药时，也可选用上市主导产主导产品品作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、作为参比制剂。但须提供相关质量证明（如含量、溶出度等检查结果）及选择理由。溶出度等检查结果）及选择理由。(2)(2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。定。FDA FDA 在药品制剂参比目录中都规定了在药品制剂参比目录中都规定了参比的参比的药品产品药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDAFDA建议所建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前，都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适都联系仿制药办公室的生物等效研究部门，以确定适当的参比制剂。当的参比制剂。2.2.体现在对于体现在对于cGMPcGMP的要求上的要求上新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工的研究工作进行了细致严密的要求，如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。的指导原则。要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查藏过程的控制和审查 。在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程在仿制药的全部申报材料中，关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 1/3 之多。之多。仿制药品申请的数量仿制药品申请的数量v19961996年年 307 307v19971997年年 330 330v19981998年年 345 345v19991999年年 296 296v20002000年年 365 365v20012001年年 320 320v20022002年年 392 392v20032003年年 479 479v20042004年年 635 635v20052005年年 777 777v20062006年年 828 828v20072007年年 882 882最近六年中，申请增加数量超过最近六年中，申请增加数量超过158%158%平均每年平均每年800 800 例例 (来源来源:（美）食品药品监督管理局（美）食品药品监督管理局 药品评价和研究中心，药品评价和研究中心，2007,8,82007,8,8）33vFDAFDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度药质量评估制度-问答式的审评体系（问答式的审评体系（QbRQbR）包含了重要的科学和法规审核问题包含了重要的科学和法规审核问题,其目的其目的:1)1)全面评定关键的配方和生产工艺变量全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)2)建立质量方面的法规规范建立质量方面的法规规范 3)3)确定与产品生产和设计相关的风险水平确定与产品生产和设计相关的风险水平问答式审评体系问答式审评体系的四大基本原则的四大基本原则v产品质量源于产品的设计、开发和制造；产产品质量源于产品的设计、开发和制造；产品测试只用于质量确认品测试只用于质量确认;v审评中考虑到仿制药产品的风险，并最大限审评中考虑到仿制药产品的风险，并最大限度地合理运用审评时间、精力和资源度地合理运用审评时间、精力和资源;v保留了仿制药审评部门内已有的最佳审评体保留了仿制药审评部门内已有的最佳审评体系系;v运用最佳的科学知识，加强与仿制药厂家的运用最佳的科学知识，加强与仿制药厂家的交流。交流。问答式审评体系问答式审评体系实施的目的实施的目的v帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立性，有利于控制配方，生产工艺及参数，并建立与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一与临床功效相关的产品质量标准，准备完整统一的审评报告。的审评报告。v帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准，增加工作透明度。增加工作透明度。v指导制药企业把药品指导制药企业把药品质量源于设计质量源于设计的理念用于的理念用于仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风仿制药开发，另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。险分析。原料药原料药CMCCMC信息信息v基本信息：如命名、结构、理化性质；基本信息：如命名、结构、理化性质；v生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料生产信息：如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评估；控制、工艺验证和评估；v原料药和杂质结构确认；原料药和杂质结构确认；v原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依原料药的质量控制：如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证；据、和分析方法的验证；v原料药的标准品信息；原料药的标准品信息；v包装；包装；v原料药的稳定性。原料药的稳定性。基本信息基本信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题：-原料药的名称、分子结构、分子式、分原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么？子量是什么？-原料药的下列原料药的下列理化性能理化性能是什么？包括外是什么？包括外观、观、pKapKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数分配系数 、粒度粒度 仿制药品应与原研药仿制药品应与原研药有一样的原料药成分有一样的原料药成分，例如同，例如同种化合物的同种盐或酯。种化合物的同种盐或酯。但允许有与原研药但允许有与原研药有不同的晶型有不同的晶型。如果已知原料药。如果已知原料药有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用有多种晶型存在，应列出所有晶型，并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。于仿制药物制剂。另外另外,药物在药物在不同不同pHpH值下的溶解度值下的溶解度也非常重要，因也非常重要，因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与药物产品安全疗效直接相关的性质产品安全疗效直接相关的性质。生产信息生产信息vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题：-谁生产原料药？谁生产原料药？-在原料药的生产过程中，原料药的在原料药的生产过程中，原料药的生产工生产工艺和控制艺和控制是什么？是什么？v审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺v 仿制药申请商应提供仿制药申请商应提供:-原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括原料药合成路线，包括生产工艺、合成条件（包括温度，时间等）和工艺流程控制温度，时间等）和工艺流程控制;-其中有关药物其中有关药物关键质量特性关键质量特性的工艺步骤必须详尽描的工艺步骤必须详尽描述，其它步骤可以略微从简述，其它步骤可以略微从简;-每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供;-还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂;v审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达剂等，并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。到适合的质量标准。v制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类制备工艺中一般应避免使用美国药典中列出的第一类溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一溶剂，控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂，需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。类溶剂在工艺中使用的不可替代性。v近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药近年来，越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的的药物中间体药物中间体，用一两步反应获得原料药。，用一两步反应获得原料药。v 审评者要求合成厂家提供药物中间体的审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档药物管理档案案，或全部合成信息，或全部合成信息-例如例如:药物药物中间体的合成路线中间体的合成路线，所用有机溶剂、杂，所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质质、流程控制方法等，以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。出现在原料药里。原料药和杂质的结构确认原料药和杂质的结构确认vQbRQbR包括以下两个问题：包括以下两个问题：-如何分析鉴定原料药结构和性质？如何分析鉴定原料药结构和性质？-如何分析鉴定如何分析鉴定杂质结构和性质杂质结构和性质？v关于原料药的结构确证关于原料药的结构确证-可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，可用红外光谱、核磁共振（氢谱、碳谱）、质谱，紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水紫外光谱，元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。关注关注:多晶型证据多晶型证据 -X-X-射线射线,差热扫描和文献等差热扫描和文献等关于关于潜在杂质潜在杂质的结构确证的结构确证-总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质 ID ID编号编号化学名称化学名称分子结构分子结构 来来 源源 杂质杂质A A -结构结构A A降解和工艺杂质降解和工艺杂质 杂质杂质B B -结构结构B B工艺杂质工艺杂质 杂质杂质C C -结构未知结构未知(HPLC(HPLC相对保留时间相对保留时间工艺杂质工艺杂质(在稳在稳定性试验定性试验/强降强降解试验中杂质水解试验中杂质水平不增加平不增加)原料药的质量控制原料药的质量控制vQbRQbR包括以下几个问题：包括以下几个问题：-原料药的质量标准是什么？原料药的质量标准是什么？-质量标准包括了所有影响药物制剂质量质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药物属性测试吗？和生产工艺的药物属性测试吗？-质量标准中的分析方法适合其预定用途质量标准中的分析方法适合其预定用途吗？若有需要，是否经过吗？若有需要，是否经过验证验证？可被？可被接受标准接受标准限度限度的接受理由是什么？的接受理由是什么？v原料药中有机杂质的标准限度一般基于：原料药中有机杂质的标准限度一般基于：-美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；美国药典正文药品名录中的杂质标准限度；-ICH Q3A(R)-ICH Q3A(R)；-DMF -DMF 中的原料药杂质标准限度；中的原料药杂质标准限度；-参比药的原料药杂质标准限度；参比药的原料药杂质标准限度；-杂质是否会造成遗传毒性。杂质是否会造成遗传毒性。对对遗传毒性杂质遗传毒性杂质，应采取比应采取比ICHQ3A(R)ICHQ3A(R)更为严格的标准；更为严格的标准；对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于对代谢物，如没有安全危险，其标准可以高于QTQT；其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质其它科学文献包括欧盟药典，英国药典和日本药典中的杂质标准限度；有关杂质的毒理学数据。标准限度；有关杂质的毒理学数据。v原料药中的残留溶剂审评原则原料药中的残留溶剂审评原则 -ICHQ3CICHQ3C杂质：残留溶剂指南杂质：残留溶剂指南 -美国药典美国药典USPUSP章节章节 -合成厂家的生产情况合成厂家的生产情况 如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法，要如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法，要求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，求提供验证报告，包括方法特异性，线性范围，重复性，系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操系统精确性，不同仪器，不同分析时间，不同分析师操作时的精确性，方法稳定性等的验证。作时的精确性，方法稳定性等的验证。如采用美国药典方法无需验证，但需核查。如采用美国药典方法无需验证，但需核查。参比标准信息参比标准信息vQbRQbR包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么包括以下问题：原料药的首要标准品是怎么认证的？认证的？v如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。如果该原料药有药典标准品，请提供药典标准品。v若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测若没有，应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度，结构性质被充分分析并确证。质被充分分析并确证。原料药的包装原料药的包装vQbRQbR包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包括以下问题：什么样的包装用于原料药的包装和储存？包装和储存？v审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼容审评员会着重评估材料选择的理由（如与原料药的兼容性，或可用于避光避湿等性，或可用于避光避湿等),),以及材料是否符合药典及以及材料是否符合药典及其它法规标准其它法规标准。原料药的稳定性原料药的稳定性vQbRQbR包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数包括以下问题：什么样的稳定性研究实验数据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效据支持原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期的选择？日期的选择？v原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、贮原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计，包装材料、贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化，应该考虑在制剂中入抗氧化剂等。考虑在制剂中入抗氧化剂等。v原料药的稳定性实验包括原料药的稳定性实验包括:影响因素试验，加速试验，影响因素试验，加速试验，长期试验三类。长期试验三类。v在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳在影响因素试验中，测定原料药在各种极端条件下的稳定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条定性，如在光，湿，热，酸，碱，过氧化氢，压力等条件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机制和降件下。通过这些影响因素实验，原料药的降解机制和降解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条件的选择解产物得以阐明，也为加速试验、长期试验条件的选择提供了依据。提供了依据。v根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定原根据加速试验、长期试验的数据，仿制药生产商确定原料药的贮存条件，重新测试日期和失效日期等。料