早期药物临床试验健康志愿者心电图筛选检查分析.pdf

刘素彤李雁.扶正祛邪方对肺癌患者外周血免疫指标的影响及与预后的相关性.吉林中医药():.张新庆张永智.补中益气汤联合辨证刮痧治疗消化道肿瘤癌因性疲劳疗效及对 淋巴细胞亚群的影响.现代中西医结合杂志():.张春宁李超明李明尧等.微创冷冻消融术对中晚期非小细胞肺癌患者肿瘤标志物、免疫功能及预后的影响.华中科技大学学报(医学版)():.早期药物临床试验健康志愿者心电图筛选检查分析张堃胡朝英张兰(首都医科大学宣武医院药学部期临床研究中心国家老年疾病临床医学研究中心北京)摘 要 目的 探讨早期临床试验健康志愿者筛选中心电图常见筛选失败原因、注意事项和改进策略 方法收集某三级甲等医院期临床研究中心 年 月 年 月参与早期药物临床试验筛选的志愿者心电图统计主要指标数据及筛选失败原因 结果 纳入早期药物临床试验 项参加心电图筛选检查的志愿者共 例其中男 例女 例年龄 岁平均(.)岁平均心率(.)次 间期平均值(.)间期平均值(.)间期平均值(.)心电图直接筛选失败 例占.最常见筛选失败原因为 间期显著缩短()、窦性心动过缓、度房室阻滞和室内传导延迟男性筛选失败率高于女性(.)结论 心电图是早期药物临床试验志愿者筛选的重要手段研究者应规范操作准确采集心电图数据并制定科学统一的筛选标准保障志愿者的安全和临床试验安全性数据的质量关键词 药物临床试验心电图筛选中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()()().(.).(.)(.)(.)(.).(.).().(.).早期药物临床试验(、)主要目的是将药物非临床研究包括毒理学、药动学()及药效动力学()试验结果转化到人体开展耐受性试验、与 试验并对非临床研究的动物实验结果进行概念验证初步评估药物在人体的安全性与(或)有效性 研究者所在的期临床研究中心主要承担期临床试验、生物等效性()试验和部分 期临床试验其中期临床试验、试验主要在健康志愿者中进行 期临床试验在相应患者中进行 如何高效率、高医药导报 年 月第 卷第 期质量筛选符合要求的志愿者是决定临床试验顺利进行的关键环节其中心电图()是目前普遍应用的志愿者筛选检查方法 的正确收集与判读是保证筛选成功的必要条件之一 笔者对某三级甲等医院期临床研究中心在 年 月年 月进行志愿者筛选检查的共计 份 进行回顾性分析以期帮助药物临床试验研究人员对志愿者筛选过程中 相关问题进行梳理为早期药物临床试验筛选提供参考 资料与方法.资料 某三级甲等医院期临床研究中心 年 月 年 月参与 项期及 临床试验筛选的志愿者 检查 共计 份 机均使用 机型数据采集采用人工判定计算机辅助方式进行由期临床研究中心经过 规范化培训的专职医生判读.纳入标准与观察指标 志愿者纳入标准:年龄 岁身高、体质量、身体质量指数在正常范围内血压、脉搏、呼吸、体温等生命体征在正常范围或无临床意义方能进入 检查环节 入选主要指标:窦性心律心率()次间期 间期 (男)/(女)记录试验项目、志愿者年龄、性别、间期、间期、间期、间期、以及其他诊断结果.统计学方法 采用 .版软件进行统计学分析 采用 法进行正态性检验正态分布资料采用均数标准差描述两组间均数比较采用 检验多组间均数比较采用方差分析非正态分布资料采用中位数(四分位数)描述两组间比较采用 非参数检验多组间比较采用 非参数检验 所有统计均为双侧检验以.为差异有统计学意义收稿日期 修回日期 基金项目北京市医院管理中心“登峰”计划专项()首都卫生发展科研专项(首发 )作者简介 张堃()男山东人主治医师硕士研究方向:早期药物临床试验及急危重症救治:电话:.通信作者 张兰()女北京人主任药师博士研究方向:临 床 药 学、临 床 药 理 及 神 经 药 理 电 话:.结果.一般人口学资料共计 例志愿者参加了 筛选检查其中男 例女 例男女比为.去除其中一项只面向女性志愿者进行筛选的期临床试验的 例剩余项目男女比为.年龄 岁平均(.)岁中位数 岁其中女性平均年龄(.)岁男性平均年龄(.)岁.指标分析结果汇总.基本指标 见表 表 筛选指标 .项目/(次)间期间期间期间期间期间期最小值最大值中位数平均值.标准差.筛选结果 直接筛选失败总计 例占比.其中 间期显著缩短()例(.)窦性 心 动 过 速 例(.)右 束 支 阻 滞 例(.)窦性心动过缓 例(.)波倒置、间期延长、房性心律、交界性心律、广泛 段压低、频发室性期前收缩 例、房早二联律、波广泛低平倒置、右位心各 例(各占.)性别和年龄是影响 的重要因素分析可见不同性别之间主要 指标差异有统计学意义 间期和/在部分年龄组别之间差异有统计学意义具体结果见表 多数研究方案允许 有异常但经研究医生评估认为无临床意义的志愿者入组常见 正常变异统计见表 讨论本研究将 入排标准定为:窦性心律 次 间期 间期 (男)/(女)且由研究医生判定无异常或异常无临床意义从数据统计可见异位心律仅有 例占比.这与招募要求、前期知情问询和生命体征测量等前置筛选环节相关更长时间的心电图观察或动态心电图筛 表 不同性别健康志愿者 筛选指标.性别例数/(次)筛选失败例女()(.)().().男()()().()./.表 不同年龄组 筛选指标.年龄/岁例数/(次)筛选失败例()()().().()()(.).(.).()()(.).().()()().().()()().()./.)房室传导延迟视作有临床意义的研究参数而认为轻度房室传导延迟受到、年龄、身高、是否经常锻炼等多种常见因素影响临床意义不明确而单纯只有短 间期()间期正常、无预激波和既往心律失常病史者可能是正常变异 为兼顾筛选效率及保证志愿者安全将 间期可接受范围定为 如受试药物对心脏传导可能有影响或方案有明确要求的情况除外 间期是心室除极和复极全过程所经历的时间是药物心脏毒性的关键监测指标筛选范围较为严格 心率的变化会对 间期产生不同的影响选择的校正计算公式不同则会产生较大偏差的 值在成年人中 公式表现出一定的局限性而在大多数情况下用 校正法可能是合适的所以目前多数临床试验方案以 为判定标准 有研究提示对整体人群而言 公式表现最佳对于 间期与“依存度”高的情况而言 与 公式计算的 值功效最好 在各种不同的状态下对不同人群如何科学选择 计算公式尚需进一步大规模临床研究 本次总结的 中男性筛败率高于女性可能与男性在常见筛败原因比如房室传导异常、显著窦性过缓、室内传导延迟等发生率较高相关 年轻组别(岁)筛败率最高笔者认为除去例数较少造成的偏差外年轻组别志愿者健康情况未经过时间验证可能存在正常变异和异常指标的比例高于中年组别的情况而 正常不代表心血管状态一定良好对于中老年志愿者在进行潜在心脏毒性药物临床试验时应结合既往史、体检和更多有参考价值的检查进行筛选例如运动平板试验和心脏超声检查等 在心电图筛选检查医药导报 年 月第 卷第 期中快速准确地判断正常变异与异常心电图也是保障筛选效率和质量的关键一环从统计结果来看窦性心律不齐、早期复极、功能性 波改变和左胸导联高电压是最常见的正常变异表现 呼吸性窦性心律不齐常见且为良性在呼吸周期中吸气反射性地抑制迷走神经张力从而增加窦性心率而在呼气时迷走神经张力升高至之前的状态心率降低 在采集心电图时遇到心律不齐的情况可以适当延长观察时间嘱志愿者屏气通常会消除心律不齐表现 呼吸性窦性心律不齐在年轻人中更常见随着年龄的增长而变得不明显 大多数文献将心电图上存在早期复极定义为在 个相邻导联上出现 点抬高.呈顿挫或切迹的波形在一般人群中的检出率相对较高()在青年男性尤其是规律运动或体力劳动人员中更为常见绝大多数无临床意义但注意发现早期复极心电图表现时应仔细询问志愿者是否曾有晕厥、心悸等恶性心律失常表现如考虑合并有早期复极综合征可能时应避免入组 心电图 波改变也较常见常见的功能性 波倒置包括持续性幼年型 波(多为)过度换气后 波改变以及 受体功能亢进导致的 波低平倒置(多为、)等女性多见鉴别 波倒置的原因应结合病史年龄具体心电图表现(范围、程度、有无其他异常)等进行综合判定 从统计数据看左胸导联高电压基本发生在青年男性其与左室肥大鉴别的要点主要关注年龄、病史(有无高血压和常见心脏疾病临床表现及超声心动检查结果等)心电图有无 改变和电轴左偏也有助于鉴别是否有临床意义 检查是早期药物临床试验重要的安全性筛查工具尤其对于有潜在心脏毒性的药物临床试验更应该在筛选期严格把关 检查要求仰卧位至少静息休息 采集筛选中一定叮嘱志愿者保持安静避免使用手机等可能影响 数据的行为 采集建议应由经过专业培训的有经验的医生现场采集既可以保证 采集的质量和效率也可以及时发现 异常避免志愿者进行不必要的后续检查 采集前应按照标准操作程序规定的操作流程进行校准左右手颠倒是最常见的操作错误操作过程中要保持精力集中同时要及时关注 异常结果如发现 导联 波向下 导联 波向上应及时核对导联位置如果导联位置无误且胸导联 波电压呈现递减趋势应考虑是否存在右位心笔者亲遇右位心 例结合听诊、询问既往史等不难判定后续志愿者自行超声心动检查也予以确认 采集应确保基线平稳判读应由固定的经过规范化培训的医生进行以保障 判读的准确性和一致性 是早期药物临床研究安全性评估的重要手段也是志愿者筛选的重要检查方法应根据试验药物前期非临床研究等数据科学制定统一的筛选标准保障志愿者安全是临床试验首要原则研究者应不断提升 判读水平兼顾筛选效率的同时应确保志愿者避免可能面临的安全性风险参考文献 王兴河.药物早期临床试验.北京:科学技术出版社:././.:/././:/.():.:.():.:.周纪宁刘文通向晋涛等.从动态心电图中实测的 间期与不同公式计算的校正 间期的比较.中国心脏起搏与心电生理杂志():.():.:.():.:.():.张新民.临床心电图分析与诊断.北京:人民卫生出版社:.