血管紧张素转化酶抑制剂代表药.ppt

Click to edit Master text styles,*,Click to edit Master title style,第四章 循环系统药物,Circulatory system agents,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体）,内源性调节因子,酶,离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,作用靶点,受体：,、,、,Ang,等,离子通道：,钙、钠、钾、氯等,酶：,PDE,、,ACE,、,HMG-CoA,还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等,特点,种类繁多且更替快,作用机制复杂,作用靶点多,新型作用机制药物不断出现,涉及化学、生物学、药理学，较复杂,按药效分类,抗心绞痛药,抗高血压药,抗心律失常药,强心药,抗血栓药,调血脂药,止血药,按作用机制分类,作用于受体（,、,、,Ang,等,）药物,作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）药物,酶抑制剂（,PDE,、,ACE,、,HMG-CoA,还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按药效和作用机制分类,第一节,受体阻断剂（,高血压、心绞痛、心律失常,）,第二节 钙通道阻滞剂（,高血压、心绞痛、心律失常,）,第三节 钠、钾通道阻滞剂（,心律失常,）,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素,受 体拮抗剂（,高血压、心衰,）,第五节,NO,供体药物,（,心绞痛、心衰,）,第六节 强心药,第七节 调血脂药,第八节 抗血栓药,第九节 其他心血管系统药物,器官可同时存在不同亚型,心房,1,：,2,为,5,：,1,人的肺组织,1,：,2,为,3,：,7,-,受体的,分布,1,心脏 收缩,2,血管和支气管平滑肌 舒张,第一节,-,受体阻滞剂,-,adrenergic block agents,应用：抗心律失常、抗高血压、抗心绞痛,b,-,受体阻滞剂分类,非选择性,b,-,受体阻滞剂：同一剂量对,b,1,和,b,2,-,受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔,选择性,b,1,受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔,非典型,的,b,受体阻滞剂：对,、,都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,一、非选择性,b,-,受体阻滞剂,特点：同一剂量对,b,1,和,b,2,-,受体产生相似幅度的拮抗作用,代表药物：盐酸普萘洛尔,发现过程,1948,年,Ahlquist,首次提出肾上腺素受体有,和,两种亚型,20,世纪,50,年代中期,Black,提出对冠心病治疗新思路,1956,1957,年,Black,开始寻找和研究,受体阻滞剂,3,4-,二氯异丙肾上腺素（,DCI,），拟交感活性较强,1962,年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔。无内在拟交感活性，但有致癌倾向,进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔。无内在拟交感活性，也无致癌倾向,1964,年正式用于临床,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用,艾司洛尔,（,Esmolol):,血浆半衰期,8min,，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,氟司洛尔，半衰期,7min,，作用强于艾司洛尔,10,50,倍,引入易水解基团,软药,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔,Pindolol,每周只需服,1,2,次,波吲洛尔,opindolol,可产生,96h,作用,纳多洛尔,Nadolol,每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,非选择性,受体阻滞剂的缺点,用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛,会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复,使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制,二、选择性,1,受体阻滞剂,4-,酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,主要为,4-,取代苯氧丙醇胺类化合物,4-,醚取代,阿替洛尔,美托洛尔,三、非典型,b,受体阻滞剂,单纯,-,受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使,肢端循环发生障碍,及,在治疗高血压时产生相互拮抗,同时具,1,和,受体阻滞作用药物对降压有协同作用,设计了使同一分子兼具,1,和,受体阻滞作用的药物,用于重症高血压和充血性心衰,代表药：拉贝洛尔，塞利洛尔,拉贝洛尔结构特点,水杨酰胺衍生物,有两个手性中心，,4,个旋光异构体,侧链为取代丙胺,拉贝洛尔光活体与药理作用,R R,体：有,阻滞作用,称为地来洛尔（,Dilevalol,）,有旋光性，,-30.6,S R,体：有,1,阻滞作用,S S,异构体和,R S,异构体无活性,药用,（,）,b,受体阻滞剂的构效关系,芳基氧丙醇胺类,和,芳基乙醇胺类,的基本结构,盐酸普萘洛尔,Propranolol Hydrochloride,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇盐酸盐,SR,药用为外消旋体,S,构型,（左旋体）,理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定,在酸性溶液中，侧链氧化分解,水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,体内代谢,体内代谢生成,a-,萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出,亦能经侧链氧化生成,a-,羟基,-3-,（,1-,萘氧基）,-,丙酸,合成方法（结构剖析）,合成路线,内容小结,临床应用（抗高血压、抗心律失常、抗心绞痛）,分类及代表药,各类药物结构特点及作用特点,简单构效关系：基本结构类型、构型,重点药物：盐酸普萘洛尔（结构、命名、合成）,第二节 钙通道阻滞剂,Calcium Channel Blockers,心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播,许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导,出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病,成为药物尤其是心血管药物设计的靶标,离子通道（,Ion Channel),的生物学特性,是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子,通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体,通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。,离子通道示意图,离子通道的种类及其研究现状,钙离子通道,钠离子通道,钾离子通道,氯离子通道,钙通道及其有关药物研究得最成熟,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca,+,是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质,胞内,Ca,+,浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强,钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞,Ca,+,由膜外进入膜内，降低细胞内,Ca,+,浓度。,存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关,L-,亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径,钙通道阻滞剂类药物的,分类,1.,选择性钙通道阻滞剂,二氢吡啶类,:,硝苯地平,苯烷胺类,:,维拉帕米,苯并硫氮卓类,:,地尔硫卓,2.,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类,:,桂利嗪,普尼拉明类,:,普尼拉明,一、硝苯地平,nifedipine,二氢吡啶,类化合物,化学名,1,，,4-,二氢,-2,，,6-,二甲基,-4-,（,2-,硝基苯基）,-,吡啶,-3,，,5-,二羧酸二甲酯,1,，,4-Dihydro-2,，,6-dimethyl-4-,（,2-nitrophenyl,）,-pyridin-3,，,5-dicarboxylic acid dimethyl ester,理化性质,光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物,体内代谢,口服经胃肠道吸收完全，,1,2h,内达到血药浓度最大峰值,有效作用时间持续,12h,经肝代谢，,80%,由肾排泄，代谢物均无活性,代谢途径,临床用途,扩血管作用强，不抑制心脏,适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）,也用于重症高血压,心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等,可与,-,受体阻滞剂、强心甙合用。本品无抗心律失常作用。,合成,对称结构,Hantzsch,反应,同类药物,尼莫地平（,Nimodipine,):,脑血管扩张药，用于蛛网膜下出血症,尼群地平（,Nitrendipine,):,血管扩张型抗高血压药,二氢吡啶类药物立体结构,X-,射线晶体学研究显示，苯环与吡啶环几乎相互垂直,吡啶环上,3,5-,取代基若不同，则,C,4,为手性碳,二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系,二氢吡啶类药物的研究方向,更高的血管选择性,针对某些特定部位的血管系统，增加血流量,如冠状血管，脑血管,减少迅速降压和交感激活的副作用,改善增强其抗动脉粥样硬化作用,进展：激活开放钙通道的二氢吡啶类化合物,BayK8644,、,PN202791,和,CGP28392,等化合物有稳定开放钙通道的作用,诱发钙离子流动，增加心脏收缩力,光学异构体的作用不同,BayK8644,和,PN202791,S-,体 钙通道的激活剂,R-,体 阻滞剂,其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象,如苯烷胺类、苯并硫氮卓类,属,苯烷胺类化合物,通过,N,原子连接两个烷基而成，有一手性碳，右旋体活性大，药用品为消旋体。,碱性的氮原子,二个烷基,手性碳原子,盐酸维拉帕米,verapamil Hydrochloride,化学名,-3-2-,（,3,，,4-,二甲氧基苯基）乙基,甲氨基,丙基,-3,，,4-,二甲氧基,-,-,异丙基苯乙腈盐酸盐,理化性质,化学稳定性良好，不管在加热、光化学降解条件，还是酸、碱水溶液中，均能不变,其甲醇溶液经紫外线照射,2h,则,降解,50%,体内代谢,口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为,20%,主要代谢产物：,N,-,去烷基，以及,N,-,去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降,Verapamil,，只有原药,20%,的活性,O,-,去甲基成为无活性代谢物,半衰期为,48h,。,人体内代谢物与动物体内代谢物相似。,代谢产物,N-,去甲基,N-,去烷基,O-,去烷基,应用特点,阵发性室上性心动过速病人的首选药。,能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心梗的预防,抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用,二、盐酸地尔硫卓,Diltiazem Hydrochloride,苯并硫氮卓类,手性药物，用其顺式,-,（）异构体,高选择性钙通道阻滞剂，用于包括变异型心绞痛在内的多种缺血性心脏病,非选择性钙通道阻滞剂,氟桂利嗪类,选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等,普尼拉明类,扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心梗等,表,4-3,内容小结,钙通道阻滞剂的作用,钙通道阻滞剂的分类及代表药,二氢吡啶类的结构特点、构效关系,重点药物：硝苯地平，盐酸地尔硫卓,第三节 钠，钾通道阻滞剂,Sodium and Potassium,Channels Blockers,一、钠通道阻滞剂,抑制,Na,+,内流,作用：,1,）提高膜兴奋的阈值,2,）延长不应期,又称膜稳定剂,（,Membrane-Depressen Drugs,）,主要用于抗心律失常,属,Vaughan Williams,抗心律失常药分类中的,类抗心律失常药,钠通道阻滞剂,分类,I,a,类：除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如,奎尼丁,，普鲁卡因胺,I,b,类：对钠离子内流抑制作用较弱，只是对浦肯野纤维起作用，属窄谱药，只用于室性心律失常。如利多卡因，,美西律,I,c,类：抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如,普罗帕酮,，醋酸氟卡尼,（一）,硫酸奎尼丁,Quinidine Sulfate,从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱,结构特点,喹啉环和奎核碱两部分组成,通过羟甲基相连,两个取代基,4,个手性碳（,3R,4S,8R,9S),药用品为右旋体,非对映异构体,差向异构体,旋光方向相反,光学异构体,几何异构体,同分异构体,理化性质,碱性：二元碱，,N,1,N,1,绿奎宁反应,本品水溶液 翠绿色,灵敏，,1,20000,的稀溶液仍呈显著的绿色,呈不同的盐,硫酸盐（片剂）、二盐酸盐（注射剂、缺点）、葡萄糖醛酸盐（注射剂、优点）,含氧酸盐水溶液有荧光，如硫酸盐水溶液蓝色荧光,Br,2,水,氨水,体内代谢,临床应用,心房纤颤,阵发性心动过速,心房扑动,同类药物,（二）盐酸美西律,Mexiletine Hydrochloride,原是局麻药和抗惊厥药，,72,年才发现其有抗心律失常作用,用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心梗、心脏手术所引起者）,（三）盐酸普罗帕酮,Propafenone Hydrochloride,77,年在德国用于临床，,79,年我国试制成功,膜稳定作用类广谱抗心律失常药,1,，,3,二苯基取代的丙酮衍生物,二、钾通道阻滞剂,广泛存在,且,最为复杂,的一大类离子通道种类多，有几十种亚型,钾通道抑制剂很多,无机物,Cs,+,（铯）、,Ba,+,阻滞钾通道后，能致人死亡,动物毒素有强大的钾通道抑制作用,如蝎毒、蛇毒、蜂毒,心肌细胞膜上钾通道作用,属电压敏感性钾通道,心肌细胞复极化期需大量,K,+,外流,才能形成新的静息电位,被阻滞时，,K,+,外流减慢，动作电位时程延长,钾通道阻滞剂的作用,延长动作电位时程药（复极化抑制药）,属,Vaughan Williams,抗心律失常药分类中的,类抗心律失常药,代表药物,盐酸胺碘酮,、胺碘达隆、乙胺碘呋酮,1960s,，临床上用于治疗心绞痛,发现它对钾通道有阻滞作用,对钠、钙通道有一定阻滞作用,对,、,受体有非竟争性阻滞作用,1970s,作为抗心律失常药正式用于临床,具有广谱抗心律失常作用,可用于其它药物治疗无效的严重心律失常,（一）盐酸胺碘酮,（,2-,丁基,-3-,苯并呋喃基）,4-2-,（二乙氨基）乙氧基,-3,，,5-,二碘苯基,甲酮盐酸盐,化学命名,理化性质,稳定性,其固体避光保存，,3,年不会分解,其水溶液可发生不同程度的降解，在有机溶剂中稳定性比在水溶液中好,碘分解,加硫酸微热、分解、氧化产生紫色的碘蒸气,羰基鉴别反应,加,2,4-,二硝基苯肼成黄色的胺碘酮,2,，,4-,二硝基苯腙沉淀,吸收与代谢特点,口服吸收慢，一周左右才起效,半衰期长达,9.3344,天,分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内,主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。（,Deethylamiodarone,）。,临床用途及主要副作用,广谱抗心律失常药，用于其它药物无效的严重心律失常。,久用可引起皮肤色素沉淀、甲状腺功能紊乱等副作用。,抗心率失常药的分类,vaughan williams,对抗心律失常药的分类,I,类：钠通道阻滞剂，,I,a,，,I,b,，,I,c,II,类：,-,受体拮抗剂,III,类：延长动作电位时程药物,IV,类：钙拮抗剂,钠通道阻断剂,钾通道阻断剂,钙通道阻断剂,作用于离子通道的药物,学习要求,重点药物：硫酸奎尼丁，盐酸胺碘酮,各类钠通道阻滞剂的结构特点及作用特点,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂与血管紧张素,II,受体拮抗剂,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors(ACEI),And,Angiotensin II(Ang II)Receptor Antagonists,调控血压的两大系统,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统,交感神经系统,抗高血压药物的作用部位和机理,紧张,脑,神经节,肾脏,心输出量增加,血流量增加,血管收缩,肾素,血管紧张素,I,血管紧张素,II,醛固酮,增大血容积,高血压,外周阻力增加,血管紧张素转化酶（,ACE,）,促进缓激肽降解,促进,Ang,酶解,为,Ang,肝脏分泌,453,个氨基酸,十肽,八肽,血管紧张素,II,(Ang),及其生理作用,8,肽化合物：天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯,强烈收缩外周小动脉,促进肾上腺皮质分泌醛固酮增大血容量,升压作用很强,升压效力比,NA,强,40,50,倍,在,10,-7,的稀释液中仍有收缩血管作用,一、血管紧张素转化酶抑制剂,代表药：卡托普利,发现过程,化学命名,理化性质,合成路线,同类药物,卡托普利的发现,1971,年从巴西毒蛇的蛇毒,分离纯化出九肽,替普罗肽,(Teprotide,，,SQ 20881),谷,-,色,-,脯,-,精,-,脯,-,谷,-,亮,-,脯,-,脯,可抑制,ACE,替普罗肽,口服无效,有抑酶活性的多肽类似物中,C,末端的二肽结构特点,谷,-,色,-,脯,-,精,-,脯,-,谷,-,亮,-,脯,-,脯,亮,-,脯,-,脯,色,-,丙,-,脯,苯丙,-,丙,-,脯,受羧肽酶抑制剂研究启发,1973,底，发表羧肽酶抑制剂研究结果,活性中心含有,Zn,2+,，附近有一正电荷,将多肽链的,C-,端氨基酸水解切去,L-,苄基琥珀酸为酶抑制剂,合成琥珀酰脯氨酸,对,ACE,有特异性抑制作用,作用很弱,研究琥珀酰脯氨酸构效关系,合成其系列衍生物,高抑酶活性的都是模拟,C,末端二肽结构,D-,甲基琥珀酰脯氨酸活性增强了,15-20,倍,底,/,产物与,ACE,假想的结合方式,进一步结构改造,-,巯基的引入,该酶有,Zn,2+,用对,Zn,2+,亲和力更大的,-SH,取代,-COOH,巯基烷酰基脯氨酸抑酶活性增大,1000,倍,D-3-,巯基,-2-,甲基丙酰,-L-,脯氨酸（卡托普利）,活性超过替普罗肽,卡托普利,Captopril,开博通,巯甲丙脯酸,化学名,1-,（,2S,）,-2-,甲基,-3-,巯基,-1-,氧代丙基,-L-,脯氨酸,与,ACE,相互作用,羧基阳离子对结合酶起重要作用,吡咯环与,S2,结合,2-,甲基丙酰基与,S1,结合。,巯基与,Zn2+,结合,酰胺的羰基则可和受体形成氢键,理化性质,为手性药物，有旋光性。,25D,-127.8,（无水乙醇）,具有酸性。其羧酸,pKa,1,3.7,，巯基,pKa,2,9.8,，巯基酸性不能通过经典的方法测示，而是通过不同,pH,值时，巯基紫外吸收向高波长移动值来确定的,化学稳定性,结晶固体,稳定性高,在,5,、,33,、,50,下贮存,6,个月或暴露在光照下,30,天，未发现有显著分解,水溶液则发生氧化反应,通过巯基双分子键合成为二硫化物,在强烈条件下，酰胺也可水解,氧化受,pH,值、金属离子、本身浓度的影响,当,pH,3.5,、浓度较高时，其水溶液较为稳定,过渡金属离子如铜、铁离子的催化作用很强，,1ppm,的,Cu,2+,就会产生这种催化作用,体内代谢,口服后约,50,以原型药经肾排出,代谢失活,小部分在肝进行甲基化,大部分在血中氧化为二硫化物,次二硫化物可在组织中再还原为活性状态,在肾、肺血管等部位抑制局部,ACE,，这可解释肾、肺中的,ACE,受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因,临床用途及不良反应,第一个口服有效的,ACEI,1981,年在美国上市,用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等,-SH,引起的不良反应,用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高,味觉丧失、蛋白尿的副作,用,合成,同类药物依那普利,Enalapril,用,-,羧基苯丙胺代替巯基,引入第二个羧基后再制成单乙酯，改善吸收，可进入中枢,成为前药，为长效抗高血压药,药用为其马来酸盐，,84,年在美国上市,马来酸依那普利,同类药物福辛普利,Fosinpril,引入次膦酸基，也能与,ACE,的,Zn,+,结合,体内可经肝或肾所谓,双通道代谢,而排泄,二、血管紧张素,II,受体拮抗剂,氯沙坦,Losartan,发现,1970s,初得到 沙拉新（,8,肽）,对受体选择性差,有部分激动作用,未能用于临床,天,-,精,-,缬,-,酪,-,异,-,组,-,脯,-,苯,Sar-,精,-,缬,-,酪,-,缬,-,组,-,脯,-,丙,Saralasin,Ang,1976,发现,1-,苄基咪唑,-5-,乙酸衍生物,在体外能拮抗血管紧张素,II,的受体,作用很弱,有较好的选择性,88,年,Wong,首先发现经上述先导结构改造而成的联苯四唑类化合物，能特异性地阻断,AT,1,受体,合成系列该类化合物供筛选,找到可口服选择性高的氯沙坦,氯沙坦钾,95,年首次在美国上市,洛沙坦结构特征,化学名,2-,丁基,-4-,氯,-1-2-,（,1,H,-,四唑,-5-,基）,1,，,1-,联苯,-4-,基,甲基,-1H-,咪唑,-5-,甲醇,代谢及作用特点,降压作用可持续,24h,，用于原发性高血压,不引起干咳,代谢物也有抗高血压活性,其它,Ang,受体拮抗剂（非联苯四唑类）,均是,98,年上市,内容小结,血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素,受体拮抗剂的作用机制,重点药物：卡托普利，氯沙坦,第五节,NO,供体药物,NO Donor Drugs,提供,NO,分子,是最早应用于临床的抗心绞痛药物,主要为硝酸酯类和亚硝酸酯类,作用：扩张血管,NO,供体药物,NO,生物功能的发现,在体外,NO,是污染大气形成酸雨的气体小分子,80,年代中期发现：,NO,是哺乳动物体内一种重要的执行信使作用的分子,活性很强，能有效地扩张血管降低血压,又称血管内皮舒张因子（,EDRF,）,NO,生理作用的研究,18000,篇论文研究,NO,92,年,NO,被,Science,选为当年明星分子,美国药理学家,Ignarro L.J,等人因发现,NO,是心血管系统的信使分子而获诺贝尔生理医学奖,98,年获诺贝尔生理医学奖科学家,NO,倍受重视的原因,作用的广泛性（心血管、免疫、神经系统）,第一个气体信使分子，对其它信使的发现具有重大启示作用,NO,调控剂在新药研究方面具有潜在价值,内源性,NO,的产生机制,血管内皮细胞存在一氧化氮合酶（,NOS),将,L-,精氨酸分解产生,NO,和,L-,瓜氨酸,松弛血管平滑肌扩张血管,NO,供体药作用机制,在一定条件下释放得到外源性,NO,分子,为治疗心绞痛的主要药物,与细胞中,SH,形成,S-,亚硝基硫化合物后再分解,分类,硝酸酯类和亚硝酸酯类：硝酸甘油,非硝酸酯类：吗多明,用于治疗心绞痛已有百多年历史,早在,1867,年，亚硝酸异戊酯先引入临床,需吸入给药，副作用较大，现以已少用,一、硝酸酯及亚硝酸酯类,Nitrates and nitrites,常用药物,作用特点,药物,给药方式,起效时间,min,作用时间,min,亚硝酸异戊酯,吸入,0.25,1,硝酸甘油,舌下,2,30,硝酸异山梨酯,口服,3,60,丁四硝酯,口服,15,180,戊四硝酯,口服,20,330,作用机制,硝酸酯类,硝酸酯受体,（,SH,）,（血管内皮细胞和,血管平滑肌细胞）,S-,亚硝基化合物,血管平滑肌松弛,硝酸酯受体,SH,耗竭可产生耐受性。,给予硫醇保护剂可克服耐受性，,如,HSCH,2,CH(OH)CH(OH)CH,2,SH,NO,硝酸甘油,Nitroglycerin,属有机硝酸酯类,化学名,1,，,2,，,3-,丙三醇三硝酸酯,（,1,2,3-Propanetriol trinitrate,）,理化性质,带甜味的油状液体,bp.145,有挥发性导致损失，也能吸收水成塑胶状,在中性和弱酸性条件下相对稳定,加热或强烈碰撞会爆炸,碱性下迅速水解为醇、烯或醛,鉴别反应,加入,KOH,试液加热生成甘油，加入硫酸氢钾加热生成恶臭的丙烯醛气体,吸收与体内代谢,吸收快，起效快（舌下给药,2min,起效）,在体内逐渐代谢生成，,1,，,2,甘油二硝酸酯，,1,，,3,甘油二硝酸酯，甘油单硝酸酯和甘油等,临床应用,经典的血管扩张药，,主要用于心绞痛,吸收起效快,可能引起偏头痛,耐受性,二、非硝酸酯类药物,吗多明,Molsidomine,1,2,3-,恶二唑的衍生物,需在体内代谢后才能释放出,NO,分子,硝普钠,Sodium Nitroprusside,为络合物，易水解释放出,NO,分子,强力血管扩张剂，作用迅速，,5min,起效,抗心绞痛药,Antianginal drugs,硝酸酯及亚硝酸酯类,Nitrates and nitrites,钙拮抗剂,Calcium antagonists,-,受体阻断剂,-Blockers,内容小结,NO,的作用,NO,供体药作用机制,NO,供体药的分类及代表药,硝酸甘油,第六节 强心药,Cardiac Agents,强心药,亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力,临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（,Congestive heart failure,，,CHF,）,研究开发较困难,有多种疾病可造成心力衰竭,病理过程尚未完全阐明,强心药特点及其分类,特点：各类药物结构差别大,作用机制各不相同,分类：,硝酸酯类,血管紧张素转化酶抑制剂,钙敏化药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺类,非特异性,受体激动剂,强心甙类,强心甙类药物的发现,2000,多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿,用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛,15,世纪使用洋地黄制剂治疗心衰,1785,年,W.Withering,正式报道,洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用,1814,年,F.L.Kreysig,认为洋地黄对心脏和血管有直接作用,19,世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病。如发热、出汗、炎症等,由于提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心甙,20,世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动,20,年代才发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物,50,年代发现其对细胞膜,Na,/K,-ATP,酶有抑制作用,60,年代阐明其增强心肌收缩力的作用机制,地高辛,Digoxin,狄戈辛，异羟基洋地黄毒甙,是强心甙类药物的典型代表,从毛花洋地黄的叶中提取得到,结构特点,强心甾烯,五元不饱和内酯环,顺式稠合,反式稠合,B,-D-,洋地黄毒糖,A,D,C,1,，,4,糖甙,糖基部分的结构,糖基由三个,D,洋地黄毒糖组成,强心甾烯及蟾蜍二烯,强心甾烯类,蟾蜍二烯类,作用机制,抑制心肌细胞膜上的,Na,+,-K,+,-ATP,酶，抑制,Na,+,、,K,+,的交换，促进,Na,+,-Ca,2+,交换，心肌细胞内,Ca,2+,，心肌收缩力增强,临床应用及其安全性,主要用于各种充血性心衰,安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近,使用时需加强血药浓度检测,中毒时会引起各种心律失常,中毒解救剂多用地高辛抗体,Fab(iv),临床仍以天然强心甙类为主,其它强心甙类药物,其它类型强心药,磷酸二酯酶抑制剂,多巴胺非特异性,受体激动剂,钙敏化药,含手性碳，,l,异构体大于,d,异构体,内容小结,强心药分类及作用机制,强心苷类药物的结构特征,地高辛（结构特点、缺点）,第七节 调血脂药,Lipid Regulators,血脂,(Blood-Lipid),血脂是血液中所含有的脂质成分的总称,如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是,胆固醇,和,甘油三酯,血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（,TC,）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。,各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡,如果比例失调则表示脂代谢失常,脂蛋白,(Lipoproteins),乳糜微粒,(Chylomicron CM),极低密度脂蛋白,（,Very Low Density Lipoprotein VLDL),低密度脂蛋白,（,Low Density Lipoprotein LDL),高密度脂蛋白,（,High Density Lipoprotein HDL),高脂血症,是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。,（,1,）总胆固醇,200mg,dl,或低密度脂蛋白胆固醇,120mg,dl,（,2,）血清甘油三酯,150mg,dl,（,3,）高密度脂蛋白胆固醇,35mg,dl,高血脂的原因,过度摄取或脂质代谢失常,有高血脂家族史者、体型肥胖者、中老年人、长期高糖饮食者、绝经后妇女、长期吸烟、酗酒者、习惯于静坐的人和生活无规律、情绪易激动、精神处于高度紧张状态者。,肝肾疾病、糖尿病、高血压等疾病者也易患高血脂症。,高血压与血脂转运,心脑血管病的主要病理基础,冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）,脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病,高血脂的危害,高血脂与动脉粥样硬化,调血脂药的分类,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,影响胆固醇及甘油三酯代谢药物,苯氧基烷酸类,烟酸类,胆汁酸结合树脂类,胆固醇吸收抑制剂类,甲状腺素类,一、羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂,内源性胆固醇由乙酸经,26,步生物合成在肝细胞质中完成,3-,羟基,-3-,甲基戊二酰辅酶,A,还原酶为该过程中的限速酶，能催化,HMG-CoA,还原为甲羟戊酸,抑制该酶能有效降低内源性胆固醇,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶作用部位,1976,年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定,（,Compactin,）,及美伐他汀,（,Mevastatin),抑制,HMGCoA,还原酶，能明显降低血浆胆固醇,因,美伐他汀,结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究,西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究,不到,20,年的时间，西方各国共计开发包括,Mevastatin,在内的十多个他汀类调血脂药,默克公司开发的,Lovastatin,，,87,年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物,Lovastatin,是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的,三部分组成内酯环氢化萘环中间链,结构特点,活性必需,1,位通常连有酯基,乙撑基或乙烯撑基,多数为前体药物,作用特点,内酯环,-,羟基酸,肝脏,水解,少数药物直接使用,-,羟基酸结构，如普伐他汀,内酯形式更易到达作用部位,结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物,内酯环能迅速水解,产物,-,羟基酸，为较稳定化合物,水解反应伴随的副反应则较少,洛伐他汀,体内活化,Lovastatin,是前药,在体内水解为羟基酸衍生物,成为,HMG-CoA,还原酶的有效抑制剂,Lovastatin,可产生活性和无活性代谢产物,代谢,应用,能降低血液中的总胆固醇含量,也能降低,LDL,、,VLDL,水平，并能提高血浆中的,HDL,水平,用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化,辛伐他汀,Simvastatin,半合成品,Lovastatin,的甲基化衍生物,降脂作用比,Lovastatin,强一倍,普伐他汀,Pravastatin,Mevastatin,的开环代谢物，用其钠盐,半合成品,适合于原发性及继发性高胆固醇血症,阿托伐他汀,Atorvastatin,，多取代吡洛衍生物,全合成品，用其钙盐,辉瑞公司开发，,97,年在英国上市，,2000,年的年销售额,50,亿美元，,2006,年的年销售额超过,120,亿美元，位居他汀类榜首,首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症,他汀类药物的不良反应,产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解,(,肌球蛋白尿症,),的危险会增加,拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有,600,万人使用该产品，有,40,例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关,01,年,8,月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂,他汀类药物的发展方向,化学结构复杂,异构体多，合成不易,开发结构简单、安全有效的,HMG-CoA,还原酶抑制剂,二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物,苯氧基烷酸类,烟酸类,胆汁酸结合树脂类,胆固醇吸收抑制剂类,甲状腺素类,一）苯氧基烷酸类,胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料,以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的,最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较弱,62,年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，,降,TG,70,年代经大规模临床观察证实其降,TG,作用虽可靠，但不良反应较多,长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用,Clofibrate,后改善冠心病的死亡率,现临床已比较少用,氯贝丁酯 氯贝丁酸,体内代谢,（对氯苯氧异丁酸）,双贝特,丙二醇酯,降脂铝,铝盐,作用比氯贝丁酯强而持久,插入苯环，作用增强。如：,普拉贝脲,-,Plafibride,氯贝酸的吗啉甲基脲衍生物,是前体药物,降血脂作用比氯贝丁酯强，体内分解出的吗啉甲基脲还具有抑制血小板聚集作用。,吉非贝齐,-,Gemfibrozil,非卤代的苯氧戊酸衍生物,能降低,TG,、,VLDL,、,LDL,的同时，还能升高,HDL,化学名：,2,，,2-,二甲基,-5-,（,2,，,5-,二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐,白色蜡状结晶性固体，,mp.61,63,。几乎不溶于水和酸性溶液，室温稳定。,合成,二）烟酸类,烟酸,Nicotinic acid(VB,5,或 维生素,PP,),55,年发现大剂量烟酸可降低血浆中的,TG,、,VLDL,，升高,HDL,2,降脂作用与其维生素作用无关,羧基不良反应较多，常用其衍生物（前药）,烟酸衍生物,烟醇,Nicotinyl alcohol,（生物前体前药）,烟酸肌醇酯,Inositol nicotinate,（酯类前药）,1,、不饱和脂肪酸类调血酯药,三）其他类,2,、阴离子交换树脂类调血脂药,吸附肠内胆酸，加速胆固醇分解排泄,降胆敏（降脂树脂,1,号，,Cholestyramine,）,降胆宁（降脂树脂,2,号，,Colestipol,）,降胆葡胺（降脂树脂,3,号，,DEAE Sephadex,）,3,、右旋甲状腺素,天然甲状腺素为,L-,型,(,左旋体,),虽有刺激胆固醇分解代谢作用，但同时升高基础代谢和心肌代谢作用，对心脏疾患病人不利,右旋甲状腺素能促进胆固醇分解，降低血浆胆固醇,对体内的基础代谢和心肌代谢影响很少。而这种异构体之间的活性区别是因药物分子在体内相对分布不同所致,学习要求,调血脂药的分类和机制,羟甲戊二酰辅酶,A,还原酶抑制剂类,苯氧基烷酸类,重点药物,洛伐他丁,吉非贝齐,第八节 抗血栓药,Antithrombotic Drugs,血液中存在着相互拮抗的凝血系统和抗凝血系统（纤维蛋白溶解系统）。,凝血系统和纤维蛋白溶解系统的动态平衡，即保证了血液有潜在的可凝固性又始终保证了血液的流体状态。,有时在某些能促进凝血过程的因素作用下，打破了上述动态平衡，触发了凝血过程，血液便可在血管腔内凝固，形成,血栓,。,与血凝块不同，血栓是在血液流动的状态下形成的。,血栓,血栓形成的主要因素,血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集,血流减慢和血流产生漩涡,凝血因子的激活促使凝血酶的形成,纤溶活性低下,血栓性疾病的特点及危害,常见病、多发病,主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞,发病率,0.1,0.3,中年人猝死、老年人死亡的首要原因,预防血栓形成是有效措施,抗血栓药分类,抗血小板药：抑制血小板聚集药,抗凝血药：凝血酶和凝血因子抑制剂,溶血栓药：,纤维蛋白溶酶能降解血栓中的纤维蛋白，使血栓溶解，,直接或间接激活纤维蛋白溶酶原的药物,各类抗血栓药的特点,抗血小板药,多以化学药物为主，如,氯吡格雷,、阿司匹林、替罗非班等,抗凝血药,多以化学药物和生化药物为主，如,华法林,、枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等,溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等,一、氯吡格雷,Clopidogrel,化学名：（,S,）,-a-(2-,氯苯基,)-6,7-,二氢噻吩并,3,2-C,吡啶,-5(4,H,)-,乙酸甲酯,手性药物，药用为其硫酸盐,体外无生物活性，口服后经肝细胞色素,P450,酶系转化，成具有活性的代谢物。,以主要循环代谢物,羧酸衍生物,SR26334,为代表,由于血浆中原形药浓度极低，活性代谢物至今仍未明确,前药,活性代谢物的作用机制,选择性地不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷,（,ADP,）,受体结合,抑制,ADP,诱导的血小板膜表面纤维蛋白