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一类用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂的新药研究进展制作人：王伦制作人：王伦学号：学号：21504202150420班级：化学班级：化学20152015目录一、治疗类风湿性关节炎的药物二、JAK抑制剂类药物（Baricitinib）三、研究展望一、治疗类风湿性关节炎的药物1、类风湿性关节炎美国FDI总结影响人体健康的五大类疾病：心血管病关节炎病阿尔茨海默病癌症艾滋病 类风湿性关节炎类风湿性关节炎(RA)(RA)是一种常见的以慢性多关节炎症为主是一种常见的以慢性多关节炎症为主要表现的要表现的全身性自身免疫性疾病全身性自身免疫性疾病 。主要侵犯关节滑膜。主要侵犯关节滑膜 ,同时心、肺、同时心、肺、肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。肾、动脉、神经及眼等脏器也可能受到影响。病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血病理变化为滑膜细胞增生、扩张、充血,血管壁肥厚血管壁肥厚 ,炎细胞炎细胞浸润浸润 ,纤维组织增生、透明、变性等。纤维组织增生、透明、变性等。左边为病变关节，右边为正常关节左边为病变关节，右边为正常关节2、发病机理 发病机理尚未完全明确发病机理尚未完全明确 ,可能是可能是遗传、感染、免疫遗传、感染、免疫调节和自身免疫调节和自身免疫等因素等因素 ,导致导致滑膜增殖和炎症反应滑膜增殖和炎症反应,引起引起骨和软骨的破坏骨和软骨的破坏 ,或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫或体液免疫失常产生类风湿因子、免疫复合物造成透明软骨和纤维的破坏。复合物造成透明软骨和纤维的破坏。3、治疗类风湿性关节炎的药物13.1环氧化酶-2 特异性抑制剂尼美舒利美洛昔康 环氧化酶-2(COX-2)特异性抑制剂属于非甾体类抗炎药(NSAIDs),该类药物能有效减轻急性关节炎的症状,主要通过抑制环氧化酶(COX),以减少花生四烯酸转化成前列腺素(PG)等炎症介质,从而改善关节滑膜的充血、渗出等炎症现象,达到控制关节肿、痛的目的。RofecoxibValdecoxibEtoricoxib该系列药物副作用越来越小，而且药物的半衰期逐渐延长，药效逐渐增强。Celecoxib3.2乳清酸脱氢酶抑制剂 来氟米特还被认为是自来氟米特还被认为是自9090年代年代1010余年来开发的第一种余年来开发的第一种专用于治专用于治疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物疗类风湿性关节炎并能缓解病情的药物。体外试验显示：它体外试验显示：它作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的作用于细胞的二氢乳清酸去氢酶，使核内的尿嘧啶核苷单磷酸尿嘧啶核苷单磷酸(rUMPrUMP)的合成受抑的合成受抑,低水平的低水平的rUMPrUMP使细胞浆内使细胞浆内P53P53进入细胞核并造成核的损伤进入细胞核并造成核的损伤,使活化的使活化的T T淋巴细胞生长受抑淋巴细胞生长受抑,降低降低自身免疫反应自身免疫反应,对对RARA有一定的疗效。有一定的疗效。来氟米特总结：环氧化酶环氧化酶-2-2特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑特异性抑制剂和乳清酸脱氢酶抑制剂类制剂类药物需长期服用，而且可能会药物需长期服用，而且可能会导致产生各类导致产生各类重大的毒副作用，如严重感染、肥胖、高血压、心重大的毒副作用，如严重感染、肥胖、高血压、心脏病、性腺抑制等，且病人依从性差。脏病、性腺抑制等，且病人依从性差。此外，对于国内制药行业和患者而言，生物制此外，对于国内制药行业和患者而言，生物制品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。品的生产成本和治疗费用是公认的不可承受之重。二、JAK抑制剂类药物1、JAK2 Janus Janus 激激酶酶是一种非受体型是一种非受体型酪氨酸蛋白激酪氨酸蛋白激酶酶，JanusJanus激酶激酶（JAKJAK）家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定）家族在牵涉免疫应答细胞增殖因子依赖性调节中起着一定的的作用作用3.3.目前目前，有四种已知的哺乳动物，有四种已知的哺乳动物JAKJAK家族成员：家族成员：JAK1JAK1（亦称（亦称JanusJanus激酶激酶-1-1），），JAK2JAK2（亦称（亦称JanusJanus激酶激酶-2-2），），JAK3JAK3（亦称（亦称JanusJanus激酶，白激酶，白细胞；细胞；JAKJAK：L-JAKL-JAK和和JanusJanus激酶激酶-3-3）和）和TYK2TYK2（亦称蛋白质（亦称蛋白质-酪氨酸酪氨酸激酶激酶2 2）。该。该JAKJAK蛋白质的尺寸范围为蛋白质的尺寸范围为120-140kDa120-140kDa，包括其中保留性，包括其中保留性JAKJAK同源性同源性（JHJH）结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜结构域；其中之一是催化激酶结构域，另一个潜在地发挥调节功能和在地发挥调节功能和/或用作或用作STATSTAT的停泊位点的假激酶结构域。的停泊位点的假激酶结构域。2、JAK抑制剂3 在在JAKJAK激激酶酶水平下的阻断信号水平下的阻断信号转导为转导为炎性疾病、自身免疫病、炎性疾病、自身免疫病、骨髓增殖性疾病和人骨髓增殖性疾病和人类类癌症（癌症（仅举仅举几个例子）的治几个例子）的治疗疗方法的开方法的开发发提提供了前景。供了前景。JAKJAK激激酶酶的抑制也的抑制也预见预见到在患有皮肤免疫疾病如到在患有皮肤免疫疾病如银银屑病屑病和皮肤敏化的患者中具有治和皮肤敏化的患者中具有治疗疗效益。效益。3、目前研究的JAK抑制剂类药物4、Baricitinib Baricitinib Baricitinib由由LillyLilly公司与公司与 Incyte Incyte 公司联合开发，是一种可公司联合开发，是一种可口服的小分子口服的小分子JAK JAK 抑制剂抑制剂，主要用于治疗，主要用于治疗RARA、银屑病和糖尿病性肾、银屑病和糖尿病性肾病，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊病，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎（莱特尔综合征）等疾病的柱炎、银屑病性关节炎和反应性关节炎（莱特尔综合征）等疾病的潜在功效。潜在功效。4.1Baricitinib全合成4.2Baricitinib的活性及临床研究(1)(1)活性活性测试测试 BaricitinibBaricitinib 能优先抑制能优先抑制JAK1JAK1(ICIC5050=5.9=5.9 nmolLnmolL-1-1)和和JAK2(ICJAK2(IC5050=5.7=5.7 nmolLnmolL-1-1)，对对JAK1JAK1和和JAK2JAK2的的选择性较对选择性较对TYK2TYK2高高1010倍倍及及对对JAK3JAK3高高7070倍倍，且且其能在全血中抑制其能在全血中抑制IL-6IL-6刺激刺激的的Stat3Stat3磷酸化磷酸化(IC(IC5050=128nmolL=128nmolL-1 1）.(2)(2)动物实验动物实验 在佐剂性关节炎大鼠模型在佐剂性关节炎大鼠模型(AIA)(AIA)中，中，Baricitinib(10mgkgBaricitinib(10mgkg-1-1，po)po)能抑制能抑制JAK1/2JAK1/2信号转导信号转导 (抑制率不低于抑制率不低于50%50%)长达长达8h8h。此外，本品此外，本品(10 mgkg-1(10 mgkg-1，po)po)可使胶原蛋白诱导的小鼠关节炎可使胶原蛋白诱导的小鼠关节炎模型模型(CIA(CIA)的关节损伤综合评分降低的关节损伤综合评分降低4747%，还可使胶原抗体诱导的小，还可使胶原抗体诱导的小鼠关节炎鼠关节炎模型模型(CAIACAIA)的血管翳、骨损伤、软骨损伤和炎症信号分别的血管翳、骨损伤、软骨损伤和炎症信号分别减少减少74%74%、78%78%、43%43%和和33%33%，疾病综合评分降低，疾病综合评分降低53%53%，并对这，并对这2 2个个关节炎模型迟发型超敏反应的抑制率达关节炎模型迟发型超敏反应的抑制率达4848%。4.3临床研究 在评估本品长期安全性和有效性的在评估本品长期安全性和有效性的bb期临床扩展研究中期临床扩展研究中，201201名患者接受长达名患者接受长达1 1年、平均剂量为年、平均剂量为4mgd4mgd-1-1的本品治疗的本品治疗，结果治疗半结果治疗半年后年后,分别有分别有74%74%、41%41%和和2121%的受试者达到的受试者达到ACR20ACR20、ACR50 ACR50 和和ACR70ACR70，而，而1 1年后年后，此疗效率分别为此疗效率分别为71%71%、49%49%和和27%27%。虽然在虽然在期临床试验中期临床试验中,B Baricitinibaricitinib的的ACR20ACR20疗效疗效较较TofacitinibTofacitinib差差，且其还具有剂量限制性副作用且其还具有剂量限制性副作用,并会诱发贫血并会诱发贫血(对对JAK2JAK2的抑制作用所致的抑制作用所致)，但，但其药效非常明确。其药效非常明确。20122012年年6 6月开展的一项为期月开展的一项为期5252周的初始周的初始期临床研究涉及全球期临床研究涉及全球多个国家的多个国家的12801280名中至重症名中至重症RARA患者患者,考察了考察了B Baricitinibaricitinib(4mg,qd(4mg,qd)与阿与阿达木单抗和达木单抗和MTXMTX联用的安全性和有效性。联用的安全性和有效性。5、已上市新药Tofacitinib Tofacitinib(CP690550Tofacitinib(CP690550，商品名，商品名为为XeljanzXeljanz，1)1)是由是由辉辉瑞瑞制制药药公司研公司研发发、于、于20122012年年1111月月6 6日日获获美国美国 FDAFDA批准用于治批准用于治疗疗RARA的新型口服的新型口服药药物，物，为为成人中度至重度活成人中度至重度活动动性性RARA患者患者在使用在使用MTXMTX标标准治准治疗疗无效或不能耐受无效或不能耐受时时提供了一种新的提供了一种新的治治疗选择疗选择。TofacitinibTofacitinib是是选择选择性性JAK3JAK3抑制剂抑制剂，对对JAK3JAK3的抑制活性的抑制活性(IC50=1(IC50=1 nmolLnmolL-1-1)是对是对 JAK2(ICJAK2(IC5050=20 nmolL-1)=20 nmolL-1)的的 2020倍倍及及 JAK1(ICJAK1(IC5050=112=112 nmolLnmolL-1-1)的的100100倍，而对倍，而对TYK2TYK2几乎无活性。几乎无活性。Tofacitinib Tofacitinib的主要副作用有的主要副作用有严严重感染率和低密度脂蛋白水平提重感染率和低密度脂蛋白水平提高，最常高，最常见见的的不良反不良反应为应为上呼吸道感染、上呼吸道感染、头头痛、腹泻、鼻充血、咽痛、腹泻、鼻充血、咽喉痛和鼻咽炎。喉痛和鼻咽炎。Tofacitinib Tofacitinib最大最大优优点就是具有新的作用机制且点就是具有新的作用机制且为为口服制口服制剂剂，与其，与其他他传统传统 DMARD DMARD 药药物相比，物相比，它不它不仅仅可可缓缓解症状，而且解症状，而且还还能减能减缓缓或阻或阻止疾病的止疾病的损损害害进进展。展。但是，但是，JAK/STATJAK/STAT信号通路是一个基信号通路是一个基础础的酪氨酸激的酪氨酸激酶酶传导传导系系统统，可介可介导导 60 60 多种多种细细胞因子信号胞因子信号转导转导，所以，所以以以JAK/STATJAK/STAT信号通路信号通路为为靶靶标标的的TofacitinibTofacitinib可能存在可能存在长长期用期用药药的安全性的安全性问题问题，而且其，而且其严严重不良反重不良反应应也也让让医生医生们们感到困感到困扰扰。三、研究展望 以以TofacitinibTofacitinib为代表的为代表的JAKJAK抑制剂已经通过临床研究抑制剂已经通过临床研究证实了这证实了这类药物在治疗类药物在治疗RARA中的持续疗效和较好的安全性中的持续疗效和较好的安全性，但是其长期安全性，但是其长期安全性仍有待观察。另外，亚型选择性仍有待观察。另外，亚型选择性 JAK JAK 抑制剂的临床开发也在开展中。抑制剂的临床开发也在开展中。JAK JAK抑制剂除用于治疗抑制剂除用于治疗RARA外，外，其他多种适应症也被积极探索其他多种适应症也被积极探索研究中研究中，包括银屑病、克罗恩病、骨关节炎、溃疡性疾病和系统性，包括银屑病、克罗恩病、骨关节炎、溃疡性疾病和系统性红斑狼疮及非小细胞肺癌等。红斑狼疮及非小细胞肺癌等。此外，此外，JAK JAK 抑制剂与抑制剂与 MTXMTX、抗、抗TNFTNF等生物药物联合用药等生物药物联合用药的多的多项临床研究正在进行中，项临床研究正在进行中，这些临床治疗方案开拓了新的治疗视角这些临床治疗方案开拓了新的治疗视角，势必为势必为RARA患者带来新的选择机会。患者带来新的选择机会。JAKJAK抑制剂或可成为治抑制剂或可成为治疗疗RARA发发展史上的另一个重要里程碑。展史上的另一个重要里程碑。参考文献1杨千姣,余金迪,潘德思,山松,李志斌,宁志强,鲁先平.治疗类风湿关节炎选择性JAK抑制剂的研究进展J.中国新药杂志,2015,01:39-45.2薛锋,刘飞,吴刚,尤启冬.用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂J.药学进展,2014,04:264-273.3虞忠,肖坤全.JAK抑制剂临床研究进展J.海峡药学,2012,01:18-20.4CN103788098AP,2009,03,105 M.Friedman et al./Bioorg.Med.Chem.Lett.25(2015)43994404