脂蛋白相关磷脂酶A2与冠状动脉粥样硬化性心脏病.pdf

197国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.4脂蛋白相关磷脂酶A2与冠状动脉粥样硬化性心脏病辛权达 赵丽敏 赵兴胜【摘要】脂蛋白相关磷脂酶 A2（Lp-PLA2）与冠状动脉斑块的稳定性相关，已成为冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的独立预测因子。Lp-PLA2 可预测急性冠脉综合征（ACS），评估经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的预后。虽然 Lp-PLA2 抑制剂达普拉缔（Darapladib）期临床试验效果不佳，但目前研究发现运动及他汀类药物能降低 Lp-PLA2 水平。该文介绍Lp-PLA2 的性质和对冠心病相关的预测价值及目前降低 Lp-PLA2 的方法。【关键词】冠状动脉粥样硬化性心脏病；脂蛋白相关磷脂酶 A2；经皮冠状动脉介入术doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2023.04.002基金项目：国家自然科学基金（82060081）作者单位：010110 呼和浩特，内蒙古医科大学内蒙古临床医学院（辛权达,赵丽敏）；010017 呼和浩特，内蒙古自治区人民医院心内科（赵兴胜）通信作者：赵兴胜，E-mail：世界卫生组织的数据显示，心血管疾病是世界人口最主要的死亡原因1，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的死亡率在心血管疾病中稳居第一。脂蛋白相关磷脂酶 A2（Lp-PLA2）与应激反应密切相关，可促进动脉粥样硬化的形成，是冠心病的独立危险因素2。1 Lp-PLA2的性质1.1 Lp-PLA2的生物学特性Lp-PLA2 属于 PLA2 超家族，由 441 个氨基酸残基组成，是一种不依赖 Ca2即可发挥作用的乙酰水解酶3。Lp-PLA2 可以特异性识别血小板活化因子（PAF）Sn-2 位点上的磷脂酰胆碱，因此早期也被称为血小板活化因子乙酰水解酶4。Lp-PLA2 主要由巨噬细胞、T 淋巴细胞、单核细胞以及动脉粥样硬化斑块中的肥大细胞产生，小部分来源于肝脏、主动脉细胞、脂肪细胞5，主要存在于易损斑块的坏死核心和纤维化帽内6。血浆中 70%80%的 Lp-PLA2 与低密度脂蛋白（LDL）结合，20%30%与高密度脂蛋白（HDL）结合7。1.2 Lp-PLA2对炎症反应的两面性Lp-PLA2 在血浆中与 LDL 结合时,可水解LDL 表面的氧化磷脂，生成促炎和促动脉硬化的 2 种副产物，即溶血磷脂酰胆碱（LysoPC）和氧化的非酯化脂肪酸（oxNEFA）8。其中 LysoPC 以内皮细胞（EC）、平滑肌细胞（SMC）、单核/巨噬细胞、T 细胞和中性粒细胞为靶细胞,影响细胞活力、炎症细胞去向及 EC9和 SMC 的功能，并诱导相关的氧化应激反应。除此之外，LysoPC 和 oxNEFA 还能上调黏附分子，介导炎症反应的产生，激活白细胞，使其产生细胞因子白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-，诱导平滑肌细胞向内膜迁移，促进斑块内巨噬细胞坏死和凋亡10。Lp-PLA2 还具有一定的抗炎作用。具体机制为：（1）Lp-PLA2 具有水解 PAF 中乙酰基的能力。PAF 能够刺激 LDL 氧化，参与单核细胞分化为促炎巨噬细胞，吞噬氧化的 LDL，还可以促进泡沫细胞的形成和斑块的生长和破裂11。（2）Lp-PLA2能够催化降解氧化磷脂（oxPL）12。oxPL 是在正常生理或病理状态下产生的磷脂氧化产物，在动脉粥样硬化的早期，oxPL 有助于免疫系统的激活，而在后期，它在血小板聚集和斑块破裂中发挥作 用13。（3）与血浆 HDL 结合的 Lp-PLA2（HDL-Lp-PLA2）能够抑制 HDL 介导的 LDL 氧化，阻止其诱导的细胞激活14。对易发动脉粥样硬化小鼠静脉注射正常人类的 HDL-Lp-PLA2 后发现，小鼠动脉壁中巨噬细胞和平滑肌细胞减少15，证明其有降低动脉粥样硬化发生的作用。1.3 Lp-PLA2与冠心病相关的基因多态性2021 年，Ma 等16采用聚合酶链反应（PCR）和直接 DNA 测序技术分别对 Lp-PLA2 基因的198国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.4V279F、V379A 和 R92H 的 3 个位点进行研究，证实冠心病患者与对照组 R92H 频率的差异有统计学意义（P0.05），而其余 2 个基因位点频率的差异则无统计学意义。但既往研究认为，韩国人群中 Lp-PLA2 基因的 V279F 位点对冠心病的发展具有保护作用17，V379A 位点可能与中国北方人群缺血性卒中的发生密切相关18。1.4 Lp-PLA2与动脉斑块稳定性的关系Lp-PLA2 参加动脉粥样硬化的发展，并与斑块稳定性相关，被认为是冠心病的独立危险因素。我国 1 项研究对患者颈动脉进行彩色多普勒超声检查，将颈动脉内膜厚度大于 1.5 mm 的患者设为斑块形成组，根据斑块形态、回声强度及纤维帽厚度等进一步将患者分为易损斑块组、稳定斑块组和混合斑块组。去除混杂因素后发现，Lp-PLA2 与斑块易损性显著相关，且诊断动脉粥样硬化的特异性和敏感性较高19。随着腔内影像学的发展，临床可以通过血管内超声（IVUS）判断冠状动脉内斑块形态，这进一步证实 Lp-PLA2 与冠心病患者斑块形态之间的关系。胡蓉等20应用 IVUS 对行冠状动脉造影患者的冠状动脉斑块进行分组，结果显示易损斑块组Lp-PLA2 水平高于稳定斑块组和对照组，说明 Lp-PLA2 水平与斑块的稳定性呈负相关，临床上联合检测 Lp-PLA2 与超敏 C 反应蛋白可更好识别易损斑块。由于 Lp-PLA2 与斑块稳定性存在较强的关联，斑块破裂时往往伴随心脑血管不良事件的发生，因此可将其作为脑卒中、冠心病患者的筛查指标。2 Lp-PLA2对冠心病的预测作用2.1 Lp-PLA2对急性冠脉综合征（ACS）的预测作用临 床 上 ACS 包 括 ST 段 抬 高 型 心 肌 梗 死（STEMI）、非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不稳定性心绞痛（UA），其中斑块破裂是 ACS发 生 的 主 要 原 因。Wei 等21发 现 急 性 STEMI患者 Lp-PLA2 水平明显高于正常冠状动脉组（236.38 g/L 对 156.54 g/L）。Yang 等22选 取 180 例 ACS 患者（实验组）与 60 名健康者（对照组），实验组又分为 UA 组、NSTEMI 组和 STEMI组 3 个亚组，结果发现所有亚组的 Lp-PLA2 水平均高于对照组，Lp-PLA2 水平与患者 Gensini 评分及冠状动脉病变数量呈正相关。除与健康人群比较之外，有研究发现 ACS 患者 Lp-PLA2 水平显著高于稳定性冠心病患者，这与斑块稳定性有关，Lp-PLA2 对早期 ACS 的诊断具有很高的预测价值23。2.2 Lp-PLA2对社区健康老年人心血管事件的预测作用Wang 等24通过问卷调查研究了 1 257 名无冠心病且年龄大于 55 岁的社区居民，检测其静脉血Lp-PLA2 水平后分组，随访 5 年观察居民的心血管事件发生率，生存曲线证实高水平 Lp-PLA2 能够增加居民心肌梗死、心血管死亡事件的发生率。同时该研究在应用 Cox 回归分析调整了冠心病的危险因素和颈动脉粥样硬化状态后发现，高 Lp-PLA2组和 Lp-PLA2 正常组出现心肌梗死和心血管死亡事件的风险比分别为 1.9 和 1.78。因此对老年人进行常规的 Lp-PLA2 检查并早期进行干预，可以降低其心血管事件发生风险。2.3 Lp-PLA2水平对经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者预后的预测作用PCI 因其创伤小、并发症少的优势成为治疗冠心病的常用方案。研究发现，Lp-PLA2 可以预测PCI 患者的预后。国内 1 项研究对 651 例 PCI 患者随访 2 年，多因素回归分析示，高水平 Lp-PLA2 是PCI患者全因死亡率和再住院率的独立预测因子25。国内另 1 项 3 年随访研究指出，高水平 Lp-PLA2 能够增加 PCI 患者支架内再狭窄率及主要不良心血管事件风险26。该研究定义高 Lp-PLA2 的临界值为 223 g/L，认为当 Lp-PLA2 超过此值时，社区老年人出现心血管事件的概率会大大提高。3 降低Lp-PLA2的方法达普拉缔（Darapladib）是选择性 Lp-PLA2 可逆抑制剂，能够降低血浆内 Lp-PLA2 水平，暂缓冠状动脉斑块坏死核心的进展27，但其期临床试验（STABILITY）没有达到预期结果。该试验纳入 15 828 例稳定性冠心病患者，分为 Darapladib 药物实验组和安慰剂对照组，中位随访时间为 3.7 年，主要终点为心源性死亡、心肌梗死、卒中的复合终点，结果发现实验组与对照组主要终点发生率的差异无统计学意义28。另 1 项前瞻性临床试验指出，Darapladib 虽然能够显著降低 Lp-PLA2 活性，但并不能改善冠心病患者冠状动脉的内皮功能。因此，目前普遍认为 Darapladib 并不能作为高 Lp-PLA2冠心病患者的治疗药物29。199国际心血管病杂志 2023 年 7 月第 50 卷第 4 期 Int J Cardiovasc Dis，July 2023，Vol.50，No.4低剂量他汀类药物联合依折麦布能够增加斑块纤维帽厚度，降低 Lp-PLA2 水平，增加易损斑块的稳定性30。日本的 1 项研究发现，人枯草溶菌素转化酶 9 抑制剂联合阿托伐他汀能够降低高脂血症人群中 Lp-PLA2 水平，但具体机制尚不明确31。除 药 物 外，适 当 运 动 也 可 降 低 Lp-PLA2。6 min 步行实验与最大耗氧量相关，可用于确定运动处方的强度。有研究指出，PCI 患者在 6 min 步行实验指导下进行 12 周的运动康复，Lp-PLA2 水平下降32。4 小结 Lp-PLA2 与冠状动脉斑块稳定性和冠脉病变程度密切相关，对 ACS 的诊断具有很高的预测价值，可作为健康老年人出现不良心血管事件的预测指标，也能够作为评估 PCI 术后患者预后情况、支架再狭窄事件的独立预测因子。参 考 文 献1 ahin B.İlgn G.Risk factors of deaths related to cardiovascular diseases in World Health Organization(WHO)member countriesJ.Health Soc Care Community,2022,30(1):73-80.2 Dimitroglou Y,Sakalidis A,Mavroudis A,et al.Lipoprotein-associated phospholipase A2 in coronary artery diseaseJ.Curr Top Med Chem,2022,22(28):2344-2354.3 Tselepis AD,John CM.Inflammation,bioactive lipids and atherosclerosis:potential roles of a lipoprotein-associated phospholipase A2,platelet activating factor-acetylhydrolaseJ.Atheroscler Suppl,2002,3(4):57-68.4 Tellis CC,Tselepis AD.The role of lipoprotein-associated phospholipase A2 in atherosclerosis may depend on its lipoprotein carrier in plasmaJ.Biochim Biophys Acta BBA Mol Cell Biol 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