中西医结合治疗骨髓增生异常综合征合并坏疽性脓皮病.pdf

天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223摘要：骨髓增生异常综合征是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病转化为特征的异质性髓系肿瘤，其合并坏疽性脓皮病是一种罕见的情况，多意味着预后不良。现将天津中医药大学第一附属医院血液科收治的1例骨髓增生异常综合征合并坏疽性脓皮病诊疗进行整理，希冀能为临床的诊治提供新的治疗依据及理论思路。关键词：骨髓增生异常综合征；坏疽性脓皮病；中西医结合中图分类号：R551文献标志码：A文章编号：（23）040431-05中西医结合治疗骨髓增生异常综合征合并坏疽性脓皮病*白瑞涛，史哲新（天津中医药大学第一附属医院血液科，天津300193）*基金项目：天津市科技计划项目（21JCQNJC01210）。作者简介：白瑞涛（1995-），男，硕士研究生在读，主要研究方向为中医血液病研究。通讯作者：史哲新，E-mail：。引用格式：白瑞涛，史哲新.中西医结合治疗骨髓增生异常综合征合并坏疽性脓皮病J.天津中医药大学学报，2023，42(4)：431-435.DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2023.04.05骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞，以血细胞病态造血，高风险向急性髓系白血病（AML）转化为特征的异质性髓系肿瘤1。本病骨髓造血衰竭与恶性克隆并存，故其自然病程和预后的差异性很大。坏疽性脓皮病（PG）是一种罕见的以皮肤炎症和溃疡为主要表现的非感染性嗜中性皮病2。其皮损常由创伤诱发，呈多发性损害，可伴有发热、关节炎，局部疼痛较显著。典型皮损是边缘不整齐并呈潜行破坏、基底有脓性分泌物的溃疡。本病并无明确的发病数据，其25%至50%的患者中是特发性的，50%至70%的患者伴有潜在的系统性疾病，最常见的是炎症性肠病（20%30%），关节炎（20%）和血液病（15%25%）。血液病中主要是急、慢性髓系白血病，毛细胞白血病，骨髓增生异常和单克隆丙种球蛋白病，在多达15%的患者中可见到单克隆丙种球蛋白病。由于其经常与具有疑似自身免疫性发病机制的系统性疾病相关联，目前倾向于认为本病有潜在的免疫学异常，与中性粒细胞功能异常、遗传和天然免疫系统异常有关。MDS合并PG是一种罕见的情况，PG的一个重要的因素是中性粒细胞功能障碍（趋化、迁移、吞噬功能缺陷），这可能是髓系恶性肿瘤无效造血的一个特征。目前认为PG的出现提示预后不良和转化为AML3。现将天津中医药大学第一附属医院血液科收治的1例骨髓增生异常综合征合并坏疽性脓皮病诊疗报告如下。1典型病案患者男性，46岁，既往因乏力、发热于外院查血常规：白细胞2.47109/L，血红蛋白31 g/L，血小板42109/L；骨髓涂片：骨髓增生3级，粒系占72%，红系占21%，粒系原始细胞5%；染色体：47，XY，add（1）（p36），der（5）del（5）（q11q21）del（5）（q31q33），+817/47，XY，add（1）（p36），del（5）（q13），+83。白血病基因组合：MLL-PTD突变水平正常，WT1异常高表达，EVI1异常高表达。荧光原位杂交（FISH）检测：分析200个间期细胞，EGR1（5q31）缺失阳性细胞89.5%；CSFIR（5q33）缺失阳性细胞占84%。诊断为骨髓增生异常综合征，预后分组属高危组。建议行异基因造血干细胞移植，患者及家属表示暂缓。2019年10月12日患者乏力加重伴高热，于外院复查骨穿涂片示：原始粒细胞12%，原始+幼稚单核细胞10%，考虑骨髓增生异常综合征转急性白血病。431天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223住院过程中抽血输液后出现创口皮肤红肿，后逐渐加重伴破溃、水疱，且高热不退，予抗感染并对症支持治疗，然患者肢体皮肤破溃面积增大，渗出物增多。2019年10月26日收入本院血液科治疗。症见：面色少华，体倦乏力，间断发热，畏寒无寒战，咳嗽咯痰，痰白，偶见血丝，偶胸闷憋气，周身散在瘀斑瘀点及破溃，破溃局部皮肤剧烈疼痛，纳少，寐欠安，二便调。查体：体温：38.0，心率：101次/分，血氧饱和度99%，神志清，精神尚可，贫血貌，左上肢皮肤散在大片皮损，色深红，可见水疱，破溃，约1015 cm，左下肢散在圆形皮损，中间结痂，周围伴水疱，约1010 cm，右侧髂后骨穿点约22 cm皮损。舌淡暗苔白，脉数。入院查血常规：白细胞8.70109/L，中性粒细胞3.3109/L，红细胞1.691012/L，血红蛋白50 g/L，血小板13109/L。血片分类：中性粒细胞（杆状核）56.00%，中性粒细胞（分叶核）4.00%，中性粒细胞（中幼）4.00%。结核菌抗体（-）；真菌快速检测（-）；传染病8项示乙肝表面抗体（+），未见其他异常。胸部CT示：考虑左肺下叶感染性病变并实变影，左肺下叶小结节。结合既往情况及化验回报诊断为：骨髓增生异常综合征转急性白血病，皮肤软组织感染，肺部感染，予美罗培南、达托霉素、伏立康唑等药物抗感染治疗，配合输血输板、退热、镇痛等对症支持治疗，并于10月30日至11月8日行单药阿扎胞苷100mg每日1次去甲基化治疗。中医辨证为髓毒劳之瘀毒内结证，治以清热解毒，扶正抗癌，处方：全蝎6 g，白花蛇舌草30 g，半枝莲15 g，半边莲15 g，蒲公英15 g，炒牛蒡子10 g，黄芪30 g，党参片15 g，当归10 g，紫草10 g，茜草15 g，侧柏叶30 g，茯苓15 g，泽泻15 g，木瓜15 g，桑枝15 g，炒鸡内金30 g，甘草片10 g。经外科会诊后予清洁伤口，每日予地榆油纱条换药。经治疗患者发热次数减少，原有破溃渗液减少，部分结痂。但患者仍间断发热，病情持续恶化，输液、采血处出现新发破溃，并迅速扩大，形态与前皮损形态一致，伴渗液及剧烈疼痛。期间查免疫全项未见异常，先后多次皮肤分泌物培养、血培养（需氧+厌氧）阴性，咽拭子及痰培养可见呼吸道正常菌群生长，皮肤分泌物镜检回报：中性粒细胞（杆状核）：14.00%，中性粒细胞（分叶核）：83.00%，淋巴细胞：1.00%，单核细胞：2.00%，未见其他异常。2019年11月16日经院外会诊后考虑风湿免疫疾病可能，然风湿免疫相关检查均未见异常，再取皮肤分泌物培养、血培养无菌生长。11月25日皮肤脱落组织病理回报示：取材为炎性渗出物及坏死组织，伴皮肤过度角化。免疫组化：CK5/6（+），Ki67核抗原细胞阳性率5%。患者入院后先后予多种限制级抗菌药物抗感染治疗病情改善不佳。多次皮肤分泌物培养、血培养均为阴性，皮肤镜检及病理考虑为中性粒细胞侵润，皮损为迅速扩大的非对称性边缘不整齐的潜行溃疡，并具有同形反应；结合患者血液系统疾病病史及免疫学相关检查，基本排除感染疾病、皮肤小血管炎，遂明确诊断为骨髓增生异常综合征，坏疽性脓皮病。西医予头孢哌酮舒巴坦抗感染，甲泼尼龙40 mg每日1次调节免疫，5 d后改予甲泼尼龙片20 mg每日1次，并逐渐减量。此时患者四肢皮肤散在大片破溃皮损伴渗液，余症较前无明显变化，舌淡暗苔白，脉沉。遂以扶正祛邪，利湿解毒为治法，处方：茯苓15 g，泽泻15 g，白花蛇舌草30g，蒲公英30g，黄芪30g，党参片15g，炒白术15 g，当归10 g，茜草30 g，侧柏叶30 g，水牛角15 g，白鲜皮15 g，地肤子15 g，炒鸡内金30 g，甘草片10 g，白茅根30 g，蛇床子10 g，板蓝根15 g，3剂。继予外科清洁并地每日榆油纱条换药。2019年11月28日未诉发热，疼痛减轻，皮损较前愈合，舌淡暗苔白，脉沉细。前方减板蓝根，加女贞子、墨旱莲各15 g，4剂。2019年12月2日患者皮损较前好转，颜面轻度浮肿，胸闷憋气稍缓解，原方继服，3剂。2019年12月5日患者体倦乏力减轻，无明显胸闷憋气，皮损逐渐愈合，无疼痛，渗液几无。病情明显好转，舌淡少苔，脉细。前方加全蝎6 g，4剂。2019年12月9日患者皮损大部愈合。前方去女贞子、墨旱莲，加阿胶6 g，3剂。后患者于2019年12月13日出院，嘱出院后积极治疗原发病。2坏疽性脓皮病中西医研究坏疽性脓皮病少见且易误诊，一直以来对本病的认识多来自于专家意见、病例报告及小型病例研究等。随着医学研究的积累，目前已对坏疽性脓皮病的病理生理学有了更好的认识。432天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223坏疽性脓皮病患者存在广泛的免疫异常，涉及遗传背景、先天性免疫和适应性免疫。炎性小体（Inflammasome）是由感染或应激激活的可促进多种促炎细胞因子释放的分子平台。坏疽性脓皮病中存在 多 个 自 身 炎 症 基 因MEFV、NLRP3、NLRP12、NOD2、LPIN2和PSTPIP1突变4，诱导炎症小体异常激活并触发自身炎症级联反应，导致PG的发作。目前已在坏疽性脓皮病患者中检测到多种炎症因子、促炎因子的过度表达，包括趋化因子配体（CXCL）1/2/3，CXCL 16、肿瘤坏死因子（TNF-）、白介素（IL）-1，IL-1，IL-8，IL-12，IL-15，IL-17，IL-23和IL-36等。IL-17作为一种调节先天免疫反应的关键细胞因子，在自身炎症中募集中性粒细胞、激活它们并刺激产生IL-8方面也至关重要。IL-8是中性粒细胞的主要趋化因子，与TNF-起协同作用维持促炎环境5。T细胞可能通过异常细胞因子信号传导在疾病发病机制中发挥关键作用6。PG病变中T调节细胞（Treg）水平降低，T辅助细胞1型（Th1）/Th17表型比例升高，支持淋巴细胞极化为Th1/Th17表型且下调Th2和T调节细胞极化的趋化因子表达也佐证了这一情况7。已经发现，PG患者可能是以毛囊皮脂腺为初始靶点，并发现病变初始毛周皮脂腺和血管周围T细胞浸润，而非中性粒细胞8。B淋巴细胞也可能参与了PG的发生。一些系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤等B淋巴细胞群异常的患者并发了坏疽性脓皮病。CD20是一种在B细胞发育的大多数阶段表达的抗原，利妥昔单抗作为一种靶向CD20的单克隆抗体，可改善PG患者的难治性溃疡9-10。补体系统在PG的发病中可能起了一定的作用，补体C5a是中性粒细胞的强效趋化剂，而C5a受体C5aR1和C5aR2在中性粒细胞皮肤病患者病变部位皮肤的表达上调，补体受体也存在于树突细胞、单核细胞、成纤维细胞和脂肪细胞上11。而另一研究则发现C5a受体缺陷的小鼠伤口更容易愈合12，这些发现表明补体对本病发病机制存在多个方面的潜在作用。此外，JAK-2（一种非受体酪氨酸激酶）突变与型细胞因子受体家族成员如干扰素受体和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）受体的信号传导及骨髓增殖性疾病相关，已经发现PG患者中存在此类突变13。GM-CSF可以促进中性粒细胞粘附和增殖，刺激巨噬细胞和中性粒细胞导致炎症介质和IL-17的产生，这些作用使得其在中性粒细胞性皮肤病中具有潜在作用14。在这些复杂的促炎机制的影响下，异常的中性粒细胞在某些因素的刺激下聚集浸润患者的皮肤15，使患者局部皮肤快速溃疡，最终呈现出经典的中性粒细胞皮肤病特征。基于以上发现，虽然PG发病机制仍未完全阐明，但对疾病主要机制和分子基础的研究也为本病的治疗指明了方向。糖皮质激素是PG的首选治疗药物，可以快速逆转全身炎症状态，环孢素也是本病的一线治疗药物，通过阻断T淋巴细胞活化发挥作用。两者可以根据患者基础病、禁忌症等分别选用或者联合应用16。但一线治疗中仅有40%50%的患者溃疡可愈合，药物减量后多数患者会再次复发，超过2/3的患者在治疗中出现不良反应。其他的免疫抑制剂在本病中也有应用，但往往疗效并不确切。一些新药如生物制剂中肿瘤坏死因子-抑制剂英夫利昔单抗、阿达木单抗等可使2/3患者完全缓解，87%患者出现治疗反应17。IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、补体C5a抑制剂等在临床研究中也显示出不错的疗效。JAK激酶抑制剂如芦可替尼18在治疗中取得了一定的效果。但患者复杂的疾病背景和需要不间断维持治疗等因素限制了此类药物的应用。中医对坏疽性脓皮病无确切记载，因病例的稀少，现代中医学界对本病亦无明确认识及规范命名。当代现代学者根据其临床表现将其归为“筋疽”“发”的范畴，认为本病或因外感六淫邪毒，或因过食肥甘厚味，湿热毒邪积聚，致气血凝滞、经络阻隔，肉腐成脓而成痈疽，治疗上急性期多以清热、化湿、解毒为主，选用金银花、蒲公英、桑叶、车前子、黄芩等药物清热解毒利湿，配合鸡血藤、赤芍等养血活血；缓解期多以活血化瘀、托里消毒为主，选方薏苡附子败酱散、黄芪桂枝五物汤加减等取得不错的疗效19。3讨论3.1病例分析现代中医根据骨髓增生异常综合征的特点将其定义为为“髓毒劳”，是邪毒与虚损相互交织的结果，病机特点为邪实正虚，虚实夹杂，毒和瘀为邪实，气血阴阳不足为正虚。根据二者主导的不同可分为相对高危与相对低危组。本例患者因其造血功能异常，免疫力低下，易合并感染，皮肤感染亦不少见。初治时根据诊疗常规433天津中医药大学学报 第42卷第4期23年8月424Aug223予经验性抗感染治疗。从中医角度看，患者体倦乏力属虚，发热为热毒，瘀点瘀斑属瘀血，故为瘀毒内结之征象，其皮损当为外感热毒所致，遂治以清热解毒，扶正抗癌，方中全蝎、白花蛇舌草解毒抗癌；半边莲、半枝莲、牛蒡子、蒲公英、紫草等药清解热毒；党参、黄芪当归等补益气血，托毒外出，木瓜、桑枝通利经脉，茯苓泽泻利水祛湿。然而在治疗后患者症状无明显好转，且新发多处破溃，考虑为同形反应，完善检查排除相关疾病后诊断为坏疽性脓皮病。糖皮质激素是治疗坏疽性脓皮病的首选药物。故予甲泼尼龙调节免疫。中医考虑病情仍为髓毒劳之瘀毒内盛证，病机特点为邪实正虚，虚实夹杂，毒和瘀为邪实，气血阴阳不足为正虚，邪实伤正导致正虚加重，正虚不能抵邪导致邪实更盛。本例患者邪毒深重，气血大亏；邪毒炽盛，灼伤血络导致出血、瘀血。而又感受湿邪，则湿与毒合，致气血凝滞、经络阻隔，肉腐成脓而见皮肤破溃，渗液。故予白花蛇舌草、蒲公英、板蓝根、水牛角、侧柏叶、茜草可清解血分热毒；茯苓、泽泻利水渗湿；白鲜皮、地肤子、蛇床子三药合用，可清热燥湿而去皮肤湿热毒邪，促进疮疡愈合；党参、黄芪、白术、当归补益气血，助正气以驱邪，诸药合用，收到不错效果。起效后加入女贞子、墨旱莲、阿胶等滋养精血之品，可助力皮损愈合，而后又入全蝎与白花蛇舌草配伍可起到一定的抗肿瘤作用。本例患者病情复杂，诊疗过程的难点在于辨病。在骨髓增生异常综合征（髓毒劳）诊断明确的情况下，其皮肤破溃时出现红肿热痛，且有大量渗液，但舌脉呈现为舌淡暗苔白，脉数，是为脉症不符。此时患者的病机是虚实夹杂，外邪侵袭；抑或是瘀毒内蕴，湿热外溢？从既往经验看，临床多见为外邪侵袭，因此可据既往经验方以治疗。然疗效不佳时则需转变思路，在明确坏疽性脓皮病诊断后，根据本病特点，笔者推测，该患者病情系瘀毒内盛，湿热毒邪积聚，致气血凝滞、经络阻隔，肉腐成脓所致。以此治疗果收良效。坏疽性脓皮病的治疗中，糖皮质激素可以在短期内迅速控制炎性反应，减少组织损伤。然而，尽管激素可快速起效，但治愈率不足50%且极易复发，长期应用激素所引起的副作用也不容忽视。当前中医药治疗坏疽性脓皮病均配合有激素为基础治疗，但临床结局显示中医药治疗PG可显著巩固病情，在防止该病的复发方面具有显著优势。3.2皮损的外科护理在皮损溃疡清洁方面，往往认为彻底清除坏死组织是难愈性创面愈合的重要环节，外科启玄 明疮疡死肉当去论云：“凡痈疽杖毒内多有死肉停蚀好肉苦痛难禁。若不早去。愈加腐烂如去不净，亦不能得愈，宜熟玩之。”现代医学亦有相同观点。然本例患者不同，其病情危重，免疫力低下，且溃疡面为无菌状态，本质为失去功能的中性粒细胞侵润所致，故不可彻底清创以免并发严重感染及出血，当以无菌生理盐水纱布拭去溃疡面渗液，包扎待创口自行愈合。传统中药地榆具有凉血止血、清热解毒、消肿敛疮之功效，地榆油纱条外敷可有效保护创面，消除疼痛，促进创面愈合。4小结临床疾病往往变化多端，合并罕见症状时更是如此，在这种情况下中西医结合诊疗往往会体现出独特的优势。中医在治疗少见病症时，不妨投石问路，根据既往经验用药，同时借助现代医学以明确病因。根据现代研究，用以反推中医病机以明确诊断，治病求本。这也是中医药辨证论治、中西医并重优势及疗效之体现。参考文献：1中国中西医结合学会血液学专业委员会骨髓增生异常综合征专家委员会.骨髓增生异常综合征中西医结合诊疗专家共识(2018年)J.中国中西医结合杂志，2018，38(8)：914-920.Expert Committee on Myelodysplastic Syndromes of Hema鄄tology Committee of China Association of IntegrativeMedicine.Consensusondiagnosisandtreatmentofmyelodys鄄plastic syndromes with integrative medicine(2018 edition)J.Chinese Journal of Integrated Traditional and WesternMedicine，2018，38(8)：914-920.2吴志华.临床皮肤科学M.北京：科学出版社，2018.WU Z H.Clinical dermatologyM.Beijing：Science Press，2018.3林果为，欧阳仁荣，陈珊珊.现代临床血液病学M.上海：复旦大学出版社，2013.LIN G W，CHEN S S.Modern clinical hematology M.Shanghai：Fudan Press，2013.4MARZANO A V，DAMIANI G，CECCHERINI I，et 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