外周神经系统药物ppt课件.pptx

外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs内容包内容包括：括：第一节第一节 拟胆碱药拟胆碱药第二节第二节 抗抗胆碱药胆碱药第三节第三节 拟肾上腺素药拟肾上腺素药第四节第四节 组胺组胺H1受体拮受体拮抗剂抗剂第五节第五节 局部麻醉药局部麻醉药第一节 拟胆碱药Cholinergic Drugs乙酰胆碱的作用乙酰胆碱的作用乙酰胆乙酰胆碱碱(Acetylcholine，Ach)化化学递质学递质绝大多数传出神经纤维递质绝大多数传出神经纤维递质6 6乙酰胆碱的生物合成乙酰胆碱的生物合成 8 8胆碱受体胆碱受体 毒蕈碱型受毒蕈碱型受体体(M受体受体:M1，M2，M3，M4，M5)烟碱型受烟碱型受体体(N受体受体:N1，N2)乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类9 9M受体（毒蕈碱型受体）受体（毒蕈碱型受体）对毒蕈碱（对毒蕈碱（Muscarine）较）较敏敏感。位感。位于副交感神经节后于副交感神经节后纤维所支配的效应器的细胞纤维所支配的效应器的细胞膜膜上上n心脏活动心脏活动抑制抑制(M2)，n平滑肌平滑肌收缩收缩(M3)n腺体分泌腺体分泌增加增加(M1、M3)n瞳孔缩小瞳孔缩小(M3)n老年痴呆老年痴呆(M1)1010N受体（烟碱型受体）受体（烟碱型受体）对烟碱（对烟碱（Nicotine）比较敏感比较敏感。-位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上。nN1受体受体位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的位于神经节突触后膜，可引起自主神经节的节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。节后神经元兴奋，肾上腺素释放增加。nN2受体受体位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板位于骨骼肌终板膜，可引起运动终板电位电位，导致骨骼肌收缩导致骨骼肌收缩。1111胆碱能神经系统用药分类胆碱能神经系统用药分类拟胆碱药拟胆碱药抗胆碱药抗胆碱药作用于作用于胆碱受体胆碱受体乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 1212本节要本节要点点掌握拟胆碱药的分类掌握拟胆碱药的分类掌掌握握溴新斯的明溴新斯的明的结构、作用特点的结构、作用特点了解抗老年痴呆药了解抗老年痴呆药拟胆碱药拟胆碱药CholinergicDrugs1313拟胆碱药分类拟胆碱药分类M受体激动剂受体激动剂n直接拟胆碱药：直接拟胆碱药：N受体激动剂受体激动剂尚无临床使用价值尚无临床使用价值n间接间接拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂拟胆碱药：胆碱酯酶抑制剂人工合成人工合成 天然生物碱天然生物碱可逆的可逆的不可逆不可逆的的一、一、M受体激动剂受体激动剂MuscarineReceptorAgonistsMuscarineReceptorAgonistsn乙酰胆碱的靶点是胆碱受体乙酰胆碱的靶点是胆碱受体lM-受体和受体和N-受体受体n产生产生M样作用及样作用及N样作用样作用14141515乙酰胆碱（乙酰胆碱（ACh）特点：）特点：无临床实用价值，却有十分无临床实用价值，却有十分重要的生理作用重要的生理作用选择性选择性不高不高生物利用度生物利用度极低极低极极易被水解易被水解在胃部酸水解在胃部酸水解在血液化学或胆碱酯酶水解在血液化学或胆碱酯酶水解一）人工合成的乙酰胆碱一）人工合成的乙酰胆碱类似物类似物名称名称结构式结构式临床应用临床应用乙酰胆碱乙酰胆碱Acetylcholine醋甲胆碱醋甲胆碱Methacholine口腔粘膜干燥症；支口腔粘膜干燥症；支气管哮喘诊断剂气管哮喘诊断剂卡巴胆碱卡巴胆碱Carbachol青光眼；缩瞳青光眼；缩瞳氯贝胆碱氯贝胆碱Bethanechol腹气胀；尿潴留腹气胀；尿潴留一）人工合成的乙酰胆碱类似物一）人工合成的乙酰胆碱类似物1717二）生物碱类二）生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称结构式结构式临床应用临床应用毒蕈碱毒蕈碱Muscarine毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine青光眼青光眼槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药毛毛果芸香碱果芸香碱，Pilocarpine，叔胺类化合物。，叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性两个手性碳。碳。用途：具缩瞳、降低眼内压作用（用途：具缩瞳、降低眼内压作用（M1，M3）。）。用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液治疗原发性青光眼。原发性青光眼。二）生物碱类二）生物碱类M受体激动剂受体激动剂1919胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基基本药效模型基本药效模型2020胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系五原子规则五原子规则氨甲酰基氨甲酰基取代取代使使酯键稳定酯键稳定2121胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂的构效关系受体激动剂的构效关系“五原子规则五原子规则”n活性活性随链长度增加而迅速下降随链长度增加而迅速下降n在在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性原子才能获得最大拟胆碱活性（HCCOCCN）2222抑制抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增将导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强乙酰胆碱的作用强乙酰胆碱的作用可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂间接拟胆碱药间接拟胆碱药 治疗重症肌无力和青光眼治疗重症肌无力和青光眼新近用于新近用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆二、乙酰胆碱酯酶抑制剂二、乙酰胆碱酯酶抑制剂AcetylcholinesteraseInhibitors 一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂一）可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂生物碱类：毒扁豆碱生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：季铵类：溴新斯的明溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐叔胺类：盐酸多奈哌齐 2424溴溴新斯的明新斯的明NeostigmineBromide溴化溴化N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲酰氧基甲酰氧基苯铵苯铵用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。典型药物典型药物2525溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现溴新斯的明的发现对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化对毒扁豆碱的结构简化 第一个用于临床的抗胆碱酯酶药第一个用于临床的抗胆碱酯酶药选择性选择性，毒性，毒性，中枢副作用，中枢副作用典型药物典型药物溴新斯的明结构特点溴新斯的明结构特点中枢作用中枢作用，稳定性，稳定性典型药物典型药物2828Neostigmine作用机制作用机制：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂2929乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制 ACh-AChE可逆复合物可逆复合物 广义碱催化乙广义碱催化乙酰化酶的水解酰化酶的水解 乙酰化酶乙酰化酶 失活失活游离酶游离酶 复活复活酶的复能酶的复能几十毫秒几十毫秒用用于于重重症症肌肌无无力力，腹腹气气胀胀，尿潴留；尿潴留；几十分钟几十分钟几十毫秒几十毫秒Neostigmine作用机制作用机制3131二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂n酰酰化酶水解过程非常缓慢化酶水解过程非常缓慢n在在相当长时间内造成相当长时间内造成AChE的全部抑制的全部抑制n有机磷毒剂有机磷毒剂使使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高引引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡n多多用作杀虫剂和战争毒用作杀虫剂和战争毒剂剂不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂军用毒气：塔朋沙林2013年8月，在叙利亚大马士革再一次发生沙林毒气事件，造成约1300左右人员的死亡，联合国已派出叙利亚沙林毒气事件调查小组前往调查事故原因。两伊战争中，伊拉克军队使用了沙林毒气，造成伊朗军队伤亡2700人，其中1700多人死亡。梭曼 发明人：理查德库恩（Richard Kuhn）1938年诺贝尔化学奖得主不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂弗里茨哈伯，德国化学家（1868-1934）1.19岁就破格被德国皇家工业大学授于博士学位2.1909年，成为第一个从空气中制造出氨的科学家，使人类从此摆脱了依靠天然氮肥的被动局面，加 速了世界农业的发展3.1918年诺贝尔化学奖4.第一次世界大战中，哈伯担任化学兵工厂厂长时负责研制、生产氯气、芥子气等毒气，并使用于战争之中，造成近百万人伤亡。“在和平时期，一个科学家是属于全世界的，但是，在战争时期，他是在和平时期，一个科学家是属于全世界的，但是，在战争时期，他是属于他的国家的。属于他的国家的。”5.哈伯的妻子伊美娃也以自杀的方式以示抗议。二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂美曲膦酯美曲膦酯Metrifonate敌敌畏敌敌畏Dichlorvos，DDVP不可不可逆逆杀虫剂、神经毒剂杀虫剂、神经毒剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂二）不可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂杀虫剂、神经毒剂杀虫剂、神经毒剂胆碱酯酶复活药胆碱酯酶复活药解磷定解磷定三、非经典的抗胆碱酯酶三、非经典的抗胆碱酯酶药药抗抗AD药药他克林他克林Tacrine，1993多奈哌齐多奈哌齐Donepezil，1997卡巴拉汀卡巴拉汀，2000RivastigmineAD阿尔茨海默病，老年痴呆阿尔茨海默病，老年痴呆加兰他敏加兰他敏Galantamine石杉碱甲石杉碱甲HuperzineA三、非经典的抗胆碱酯酶三、非经典的抗胆碱酯酶药药抗抗AD药药3939下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：下列叙述哪些与胆碱受体激动剂构效关系相符：A季季铵氮原子为活性必须铵氮原子为活性必须B在在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，子才能获得最大拟胆碱活性，当主链长度增加，活性迅速下降活性迅速下降C乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强乙酰基上氢原子被芳环取代后，活性增强D季铵氮原子上以甲基取代为最好季铵氮原子上以甲基取代为最好E亚乙基桥上烷基取代不影响亚乙基桥上烷基取代不影响活性活性下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是A.Neostigminebromide是可逆性乙酰胆碱酯酶是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲结合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解释出原酶需要一定时间酰化酶，水解释出原酶需要一定时间B.Neostigminebromide结构中结构中N,N-二甲氨基二甲氨基甲酸酯较甲酸酯较physostigmine结构中结构中N-甲基氨基甲酸甲基氨基甲酸酯稳定酯稳定C.有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂D.经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分E.中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆第二节 抗胆碱药Anticholinergic Drugs4242第二节第二节 抗胆碱抗胆碱药药作作用用-阻阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用治治疗疗-胆胆碱能神经系统碱能神经系统过度兴奋过度兴奋造成的病理状造成的病理状态态本节要点本节要点抗胆碱类药物的分类和作用抗胆碱类药物的分类和作用重点药物重点药物硫酸阿托品硫酸阿托品结构、性质、作用、构效及中枢作用比较结构、性质、作用、构效及中枢作用比较软药苯磺酸阿曲库铵软药苯磺酸阿曲库铵抗胆碱药分类抗胆碱药分类按照药物的按照药物的作用部位作用部位及对胆碱受体亚型的及对胆碱受体亚型的选择选择性性M受体拮抗剂受体拮抗剂解痉药解痉药N1受体拮抗剂（神经节阻断剂受体拮抗剂（神经节阻断剂)降压药降压药N2受体拮抗剂受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂)肌松药肌松药可逆性可逆性阻断节后胆碱阻断节后胆碱能神能神经支配的效应经支配的效应器器上的上的M受受体体抑制腺体分泌抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液）唾液腺、汗腺、胃液）散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管和松弛支气管和胃肠道平滑肌胃肠道平滑肌等等一、一、M受体拮抗剂受体拮抗剂MuscarinicReceptorAntagonists分类：分类：生物碱类生物碱类 硫酸阿托品硫酸阿托品，东莨菪碱，东莨菪碱 合成类合成类 溴丙胺太林溴丙胺太林，哌仑西平，苯，哌仑西平，苯海索海索一、一、M受体拮抗剂受体拮抗剂MuscarinicReceptorAntagonists4646一）颠茄科生物碱类一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂历历史悠久的药物（毒物）史悠久的药物（毒物）颠茄颠茄(AtropabelladonnaL.)曼陀罗曼陀罗(DaturastramoniumL.)莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）(Hyoscyamusniger)4747阿托品阿托品Atropine东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine樟柳碱樟柳碱Anisodine一）颠茄科生物碱类一）颠茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂结构和命名结构和命名-(羟羟甲甲基基)乙乙酸酸-8-甲基甲基-8-氮杂二环氮杂二环3.2.1-3-辛醇酯辛醇酯硫酸盐一水合物硫酸盐一水合物典型药物典型药物硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphate4949结构特点：结构特点：n莨莨菪菪烷烷(Tropane)骨骨架架n莨莨菪醇的构象菪醇的构象n莨莨菪酸菪酸n莨莨菪碱菪碱n外外消旋体消旋体莨菪烷莨菪烷 典型药物典型药物硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphate5050硫酸阿托品硫酸阿托品硫酸阿托品硫酸阿托品 AtropineSulphateAtropineSulphaten莨莨菪烷菪烷(Tropane)3位羟基位羟基莨菪莨菪醇（托品）醇（托品）(endo-)3位羟基位羟基伪莨菪伪莨菪醇醇(exo-)莨菪醇莨菪醇 典型药物典型药物5151硫酸阿托品硫酸阿托品硫酸阿托品硫酸阿托品 AtropineSulphateAtropineSulphaten莨菪酸莨菪酸(托托品酸品酸，Tropicacid)n-羟甲基苯乙酸羟甲基苯乙酸n天天然然的的(-)-莨菪酸为莨菪酸为S-构型构型n莨莨菪酸在分离提取过程中极易发生菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化消旋化托品酸托品酸典型药物典型药物5252n莨莨菪菪碱碱,即即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯莨菪酸与莨菪醇形成的酯nAtropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体n抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱莨菪碱(-)-莨菪碱莨菪碱典型药物典型药物硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphateS-(-)-莨菪碱莨菪碱5353A以左旋体供药用以左旋体供药用B分子中无手性中心，无旋光活性分子中无手性中心，无旋光活性C分子中有手性中心，但因有对称因素为分子中有手性中心，但因有对称因素为内消旋，无旋光活性内消旋，无旋光活性D为左旋莨菪碱的外消旋体为左旋莨菪碱的外消旋体EAtropine水解产生莨菪醇和消旋托品酸水解产生莨菪醇和消旋托品酸下列哪些叙述与下列哪些叙述与Atropine相符相符54541 叔叔胺胺：碱性较强，：碱性较强，pKa为为9.8，水溶液可使酚酞呈红，水溶液可使酚酞呈红色色2 酯酯键键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪消旋莨菪酸酸阿托品理化性质阿托品理化性质典型药物典型药物5555作用作用 临床用于临床用于 散瞳散瞳 平滑肌痉挛导致的内脏绞痛平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒解救等 由于药理作用广泛常引起多种不良反应由于药理作用广泛常引起多种不良反应硫酸阿托品硫酸阿托品AtropineSulphate典型药物典型药物5656Atropine缺点缺点具有外周及中枢具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用胆碱受体拮抗作用对对M1和和M2受体都有作用受体都有作用做成季铵盐做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用Atropine早年的结构改造早年的结构改造5757Atropine的结构改造产物的结构改造产物5858Atropine类似物类似物甲溴甲溴东东莨菪碱莨菪碱氢溴酸氢溴酸东东莨菪碱莨菪碱氢溴酸氢溴酸山山莨菪碱莨菪碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸樟柳碱氢溴酸山莨菪氢溴酸山莨菪碱碱654-1天然品天然品654-2人工合成消旋品人工合成消旋品Atropine类似物类似物6060n中中枢作枢作用用结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系 东莨菪碱东莨菪碱Atropine山莨菪碱山莨菪碱极性与血脑屏障极性与血脑屏障氧桥氧桥亲脂性亲脂性中枢中枢作用作用羟基羟基极性极性中枢中枢作用作用构效关系构效关系6,7位氧桥使中枢作用增强；位氧桥使中枢作用增强；6位羟基使中枢作用减弱；位羟基使中枢作用减弱；结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系6262二）合成二）合成M受体拮抗剂受体拮抗剂合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类由阿托品结构改造得到：叔胺类和季胺类药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能乙酰胆碱乙酰胆碱6363合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系苯环或碳环苯环或碳环n=2酯基酯基醚醚也可去掉也可去掉-H-OH-CH2OH-CONH2叔胺或季叔胺或季胺胺64641、叔胺类、叔胺类非酯键的抗胆碱药非酯键的抗胆碱药属于属于中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药因亲脂性较大，易进入中枢因亲脂性较大，易进入中枢用于抗震颤麻痹用于抗震颤麻痹二）合成二）合成M受体拮抗剂受体拮抗剂奥芬那君奥芬那君苯海索苯海索丙丙环定环定比哌立登比哌立登65652、季胺类、季胺类做成季铵盐做成季铵盐难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用难以通过血脑屏障，不呈现中枢作用溴丙胺太林溴丙胺太林PropanthelineBromide普鲁本辛（普鲁本辛（Probanthine）呫吨环呫吨环 氨基乙醇酯氨基乙醇酯季胺季胺二）合成二）合成M受体拮抗剂受体拮抗剂6666作用作用较较强的强的外周抗外周抗M M胆碱胆碱作用作用较较弱的神经节阻断作用弱的神经节阻断作用对对胃肠道平滑肌有选择性胃肠道平滑肌有选择性典型药物典型药物溴丙胺太林溴丙胺太林PropanthelineBromide 6767溴丙胺太林的合成溴丙胺太林的合成醚化醚化脱水环合脱水环合还原还原氰基取代氰基取代氰基水解氰基水解酯化酯化季铵化季铵化6868合成合成M受体拮抗剂的发展方向受体拮抗剂的发展方向n寻找对寻找对M M受体亚型有受体亚型有选择性选择性的药物的药物哌仑西平和替仑西平哌仑西平和替仑西平-选择性拮抗胃肠道选择性拮抗胃肠道M M1 1受体受体对平滑肌、心肌、唾液腺等的对平滑肌、心肌、唾液腺等的M M受体亲和力低受体亲和力低哌仑西平哌仑西平Pirenzepine替仑西平替仑西平TelenzepineM1，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，治疗胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎6969二、二、N受体拮抗剂受体拮抗剂NicotinicReceptorAntagonistsN1受体拮抗剂受体拮抗剂神经节阻断剂，神经节阻断剂，主要呈现降低血压的作用，现多主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。被其他降压药取代。N2受体拮抗剂受体拮抗剂神经肌肉阻断剂，导致神经肌肉阻断剂，导致骨骼肌松弛。临床用作麻骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。醉辅助药。7070中中枢性肌松药枢性肌松药-氯氯唑沙宗唑沙宗外周性肌松药外周性肌松药 去去极化型（极化型（depolarizingdepolarizing）非去极化型（非去极化型（nondepolarizingnondepolarizing）非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全非去极化型肌松药在使用中容易调控，比较安全临床用肌松药多为非去极化临床用肌松药多为非去极化型型神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂肌松药肌松药NeuromuscularBlockingAgents7171生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂泮库溴铵泮库溴铵非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents7272d-TubocurarineChloride一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents7373临临床上第一个非去极化型肌松药，床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。作用较强，但毒副作用大，已少用。结构特点：结构特点：1）双季胺结构）双季胺结构2）季胺）季胺N相隔相隔1012个原子个原子3）N原子处在氢化异原子处在氢化异喹啉喹啉环上并连有苄环上并连有苄基基一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱一、生物碱类：右旋氯筒箭毒碱非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents7474生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化目的：目的：保持或强化活性，降低毒性保持或强化活性，降低毒性保留药效结构保留药效结构双季铵结构双季铵结构两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔1012个原子个原子季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢7575生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化Hofmann消除反应消除反应生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化分子内对称的分子内对称的双季铵双季铵结构结构季铵氮原子的季铵氮原子的位上有吸电子基团位上有吸电子基团取代取代以两个酯键相连结以两个酯键相连结7777“软药软药”二、四氢异喹啉类二、四氢异喹啉类非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate7878苯磺阿曲库铵代谢特点：苯磺阿曲库铵代谢特点：苯磺阿曲库铵代谢特点：苯磺阿曲库铵代谢特点：软药软药软药软药在生理条件下可以迅速代谢为无活性在生理条件下可以迅速代谢为无活性的代谢物的代谢物发生非酶性发生非酶性Hofmann消除反应消除反应 非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应 典型药物典型药物7979Atracurium的主要代谢方式：的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应消除反应b:酯水解反应酯水解反应 8080软药的优点软药的优点避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性 解决了解决了蓄积中毒蓄积中毒问题问题神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷典型药物典型药物苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵AtracuriumBesylate8181Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心个手性中心，以，以1R-cis，1 R-cis的顺苯磺阿曲库铵的顺苯磺阿曲库铵活性最强活性最强，为为AtracuriumBesilate的的3倍，无引起组胺释放和心倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。血管副作用，已用于临床。Atracurium的同型药物的同型药物8282多库氯铵多库氯铵起效慢起效慢维持长维持长长效长效米库氯铵米库氯铵起效快起效快维持短维持短短效短效安全安全Atracurium的同型药物的同型药物83835 雄甾烷双季铵衍生物雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用无雄性激素作用起效快，时间长，安全起效快，时间长，安全大手术辅助药首选药物大手术辅助药首选药物三、氨基甾体三、氨基甾体类类泮库溴铵泮库溴铵PancuroniumBromide环戊烷多氢菲母核环戊烷多氢菲母核雄甾烷（雄甾烷（19C原子）原子）非去极化型肌松药非去极化型肌松药Nondepolarizingneuromuscularblockingagents8484非去极化型肌松药的结构特点：非去极化型肌松药的结构特点：1、双季铵双季铵结构；结构；2、两个氮原子相隔、两个氮原子相隔1012个原子；个原子；3、季季氨氨氮氮原原子子上上有有较较大大取取代代基基，多多数数含含有有苄基四氢异喹啉苄基四氢异喹啉结构。结构。内容小结内容小结拟拟胆胆碱碱药药抗抗胆胆碱碱药药胆碱受体激动剂胆碱受体激动剂：胆碱酯酶抑制剂：胆碱酯酶抑制剂：M受体拮抗剂受体拮抗剂N受体拮抗剂受体拮抗剂 构效关系构效关系机制、分类、代表药机制、分类、代表药 溴新斯的明溴新斯的明生物碱类：生物碱类：阿托品阿托品、结构、性质、构效关系、结构、性质、构效关系合成类：结构通式、构效关系、溴丙胺太林合成类：结构通式、构效关系、溴丙胺太林生物碱类：氯筒箭毒碱，结构特点生物碱类：氯筒箭毒碱，结构特点合成类：异喹啉类、甾类、合成类：异喹啉类、甾类、软软药药 苯苯磺阿曲库铵磺阿曲库铵 第三节 肾上腺素受体激动剂Adrenergicreceptorantagonists包包括：括：v拟肾上腺素拟肾上腺素药药v抗抗肾上腺素药肾上腺素药v主要作用于肾上腺素主要作用于肾上腺素受受体或体或合并其他作用合并其他作用肾上腺素能药物肾上腺素能药物adrenergicdrugs受体的分类及效应（兴奋）受体的分类及效应（兴奋）1收缩平滑肌，增强心肌收缩力，收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增增加自主活动；加自主活动；升压、抗休克升压、抗休克2(中枢中枢受体受体)抑制心血管活动，抑制心血管活动，抑抑制去甲肾上腺素、制去甲肾上腺素、乙乙酰胆碱和胰岛素的释放；酰胆碱和胰岛素的释放；降压降压1增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；强强心、抗休克心、抗休克2扩张血管和支气管扩张血管和支气管,子宫肌松弛；子宫肌松弛；平平喘、改善微循环喘、改善微循环、防止早产、防止早产拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发拟肾上腺素药：通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药挥作用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimetics）拟交感胺（拟交感胺（sympathomimeticamines）儿茶酚胺（儿茶酚胺（catacholamines）一、拟肾上腺素药一、拟肾上腺素药分类（按作用方式）分类（按作用方式）直直接作用药接作用药 肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂间间接作用药接作用药 促进肾上腺素能神经末梢释放递质促进肾上腺素能神经末梢释放递质 混混合作用药合作用药 兼有直接和间接作用的药物兼有直接和间接作用的药物 只介只介绍直接作用药和混合作用药绍直接作用药和混合作用药（1）内）内源性拟交感胺源性拟交感胺R1=OH,R2=CH3肾肾上腺素上腺素、受体激动剂；受体激动剂；R1=OH,R2=H去去甲肾上腺素甲肾上腺素受体激动剂；受体激动剂；R1=R2=H多多巴胺巴胺、受体激动剂受体激动剂；内源性拟交感胺的生物合成内源性拟交感胺的生物合成去甲肾上腺素的去甲肾上腺素的代谢代谢内源性拟交感胺都不宜口服内源性拟交感胺都不宜口服（2）合）合成拟肾上腺素药成拟肾上腺素药受体激动剂受体激动剂升压、抗休克升压、抗休克去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺、受体激动剂受体激动剂升压、抗休克、平喘升压、抗休克、平喘肾上腺素、多巴胺、麻黄碱肾上腺素、多巴胺、麻黄碱受体激动剂受体激动剂(1,2)受体激动剂受体激动剂强心、平喘强心、平喘异丙肾上腺素异丙肾上腺素1受体激动剂受体激动剂强心强心多巴酚丁胺多巴酚丁胺2受体激动剂受体激动剂平喘平喘沙丁胺醇、克伦特罗沙丁胺醇、克伦特罗重点药物重点药物肾上腺素肾上腺素盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱沙丁胺醇沙丁胺醇肾上腺素肾上腺素Epinephrine麻黄碱麻黄碱 Ephedrine典型药物典型药物-和和-受体激动剂受体激动剂副肾碱副肾碱结构与命名结构与命名（R）-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-羟基乙基羟基乙基-1，2-苯二苯二酚酚（R）-4-1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl-1,2-benzenediol）一）肾上腺素一）肾上腺素Adrenalinecc光学活性光学活性*邻苯邻苯二酚二酚苯乙胺苯乙胺结构特点结构特点 理化性质理化性质1、还原性、还原性2、酸碱性、酸碱性3、消旋化、消旋化一）肾上腺素一）肾上腺素Adrenaline邻苯二酚邻苯二酚空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质日光、热及微量金属离子能加速氧化日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体水溶液露置空气及日光中，会氧化变色水溶液露置空气及日光中，会氧化变色加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化储藏时应避光并避免与空气接触储藏时应避光并避免与空气接触还原性还原性酸碱性酸碱性水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化速度与速度与pH有关有关-在在pH4以下，速度较快以下，速度较快-水溶液应注意控制水溶液应注意控制pH消旋后活性降低消旋后活性降低药典控制旋光度药典控制旋光度*消旋化消旋化构型翻转构型翻转，以，以R-构型为活性体构型为活性体消旋化的反应式消旋化的反应式代谢代谢 同时具有较强的同时具有较强的和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用用于用于过敏性休克过敏性休克、心脏骤停和支气管哮、心脏骤停和支气管哮喘的急救喘的急救可制止鼻粘膜和牙龈出血可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血减少手术部位的出血作用作用盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液 因因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服易被消化液分解，不宜口服制剂制剂构效关系构效关系天然或合成药物均天然或合成药物均以以R构型为活性体构型为活性体-苯乙胺的结构骨架苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低碳链增长或缩短均使作用降低R构型构型Adrenaline为左旋体为左旋体活性比右旋体约强活性比右旋体约强12倍倍肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式与其受体的三点结合模式酒石酸拆分酒石酸拆分（R)-Epinephrine的合成：手性拆分的合成：手性拆分在体内在体内经过酶催化的经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药前药称生物前体前药，简称生物前体称生物前体前药，简称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏对心脏1受体的激动作用较强受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克休克生物前体生物前体多巴胺多巴胺麻黄素麻黄素（1R，2S）-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-醇盐酸醇盐酸盐盐二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride与肾上腺素类药物相比与肾上腺素类药物相比苯环上无酚羟基苯环上无酚羟基-碳甲基碳甲基不受不受COMT的影响的影响作用时间延长作用时间延长空间位阻空间位阻稳定性增加稳定性增加亦使活性降低亦使活性降低中枢毒性增大中枢毒性增大*两个手性中心两个手性中心结构特点结构特点二个手性中心二个手性中心，四个异构体，四个异构体（-）麻黄碱（麻黄碱（Ephedrine）（+）Ephedrine（-）伪麻黄碱（伪麻黄碱（Pseudoephedrine）（+）Pseudoephedrine均具肾上腺素作用，但强度不同均具肾上腺素作用，但强度不同1R，2S（-）型活性强型活性强光学异构体光学异构体活性强活性强光学异构体光学异构体（-）Ephedrine为为1R，2S-碳与去甲肾上腺素的碳与去甲肾上腺素的R构型相同构型相同左旋活性最强，为左旋活性最强，为临床主要药用异构体临床主要药用异构体R RR RS S麻黄碱麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有间接作用只有间接作用中枢副作用也较小中枢副作用也较小复方复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂感冒药中用其作鼻充血减轻剂R RS S伪麻黄碱伪麻黄碱存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱1887年发现，年发现，1930年用于临床年用于临床生产方法生产方法从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取来源来源目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取目前我国主要从麻黄中分离提取。还可用发酵法制取。麻黄碱的制备麻黄碱的制备麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理麻黄碱是制造麻黄碱是制造“冰毒冰毒”的前体的前体冰毒：冰毒：甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒冰毒”，吸、贩毒者也称之为，吸、贩毒者也称之为“冰冰”。该药小剂量时有短暂。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有大力丸大力丸之称。之称。麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理去甲麻黄碱，去甲麻黄碱，苯丙醇胺苯丙醇胺PhenylpropanolaminePSE(伪麻黄碱伪麻黄碱)2000年西药感冒药年西药感冒药PPA危机危机1-受体受体激动剂：激动剂：主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。用作强心药强心药。2-受体受体激动剂：激动剂：舒张支气管平滑肌，临床主要用于舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘平喘。少数。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。-受体激动剂受体激动剂-受体受体主要主要分布分布1在心脏在心脏2在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌器官中同时存在器官中同时存在1和和2亚型亚型心房心房1:23:1人的肺组织人的肺组织1:23:7叔丁氨基叔丁氨基的作用：的作用：选择性选择性选择性选择性2受体激动剂：沙丁胺醇受体激动剂：沙丁胺醇v选择性选择性2受体激动药受体激动药扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显v较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏对心脏1受体激动作用较弱受体激动作用较弱，v增强心率的作用为增强心率的作用为Isoproterenol的的1/7v可可口服口服沙丁胺醇作用特点沙丁胺醇作用特点用于平喘时，兴奋用于平喘时，兴奋2受体受体作为支气管扩张剂作为支气管扩张剂同时具有的对同时具有的对1受体的兴奋作用有心脏毒性受体的兴奋作用有心脏毒性选择性选择性2受体激动剂可大大受体激动剂可大大降低和消除心脏降低和消除心脏毒性毒性选择性的意义选择性的意义治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘哮喘型支气管炎哮喘型支气管炎肺气肿患者的支气管痉挛等肺气肿患者的支气管痉挛等沙丁胺醇临床用途沙丁胺醇临床用途比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗Colterol2-受体激动剂前药受体激动剂前药2-受体激动剂受体激动剂沙美特罗（沙美特罗（salmeterol）瘦肉精瘦肉精【瘦肉精瘦肉精】让食肉者得病让食肉者得病20012001年年1111月月7 7日，广东河源市的林女士在市场买回一日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的院的还有河源市的400400多位市民。多位