药物化学第三章外周神经系统药物.ppt

第三章第三章 外周神外周神经系系统药物物1学学习要求要求授授课内容内容学学习小小结重点重点难点点外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统，药物作用于这些神经，产生拟似或拮抗作用。本章将讨论胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系统药物、H1受体拮抗拟剂、局部麻醉药。第三章第三章 外周神外周神经系系统药物物2学学 习 要要 求求掌握掌握硫酸阿托品、溴新斯的明、硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、上腺素、盐酸麻酸麻黄碱、黄碱、马来酸来酸氯苯那敏、苯那敏、盐酸普酸普鲁卡因、卡因、盐酸利多酸利多卡因的名称、化学卡因的名称、化学结构、理化性构、理化性质、临床用途；床用途；熟悉熟悉拟肾上腺素上腺素药和和肾上腺素受体拮抗上腺素受体拮抗剂的分的分类、组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂和局部麻醉和局部麻醉药的的结构构类型；熟悉型；熟悉常用影响胆碱能神常用影响胆碱能神经系系统药物、影响物、影响肾上腺素能神上腺素能神经系系统药物、物、组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂和局部麻醉和局部麻醉药的的结构特点、作用特点；熟悉局部麻醉构特点、作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；的构效关系；了解了解外周神外周神经系系统药物的物的发展概况。展概况。3学学 习 要要 求求熟熟练应用用典型典型药物的理化性物的理化性质解决解决该类药物的物的调剂、制制剂、分析、分析检验、贮存保管、使用等存保管、使用等问题；学会学会认识药物的物的结构特点及构特点及疗效之效之间的关系。的关系。4v重点：重点：典型典型药物：硫酸阿托品、溴新斯的明、物：硫酸阿托品、溴新斯的明、肾上腺素、上腺素、盐酸麻黄碱、酸麻黄碱、马来酸来酸氯苯那敏、苯那敏、盐酸普酸普鲁卡因、卡因、盐酸利多卡因的化学酸利多卡因的化学结构或构或结构特点、构特点、理化性理化性质及及临床用途。床用途。拟肾上腺素上腺素药和和肾上腺素上腺素受体拮抗受体拮抗剂的分的分类、组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂和局部麻和局部麻醉醉药的的结构构类型；常用型；常用药物作用特点；局部麻醉物作用特点；局部麻醉药的构效关系的构效关系。v难点：点：典型典型药物的化学物的化学结构和构和结构特点。局部麻构特点。局部麻醉醉药的构效关系的构效关系。重重 点点 难 点点第三章 外周神经系统药物5授授 课 内内 容容v第一第一节影响胆碱能神影响胆碱能神经系系统药物物v第二第二节影响影响肾上腺素能神上腺素能神经系系统药物物v第三第三节组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂v第四第四节局部麻醉局部麻醉药6传出神出神经分分类植物神植物神经胆碱能神胆碱能神经解剖解剖递质运运动神神经去甲去甲肾上能上能神神经第一第一节 影响胆碱能神影响胆碱能神经系系统药物物7u植物神植物神经分分类交感神交感神经副交感神副交感神经89传出神经递质和受体10NA合成合成NANA酪氨酸酪氨酸NANA血中血中酪氨酸酪氨酸突触前突触前细胞胞突触后突触后细胞胞2 21 1摄取取2摄取取1MAOCOMTMAONENE合成、合成、合成、合成、释释放与放与放与放与灭灭活活活活11传出神出神经受体分受体分类及分布及分布胆胆碱碱能能受受体体N1神经节N2骨骼肌M1眼睛、腺体M2心脏M3平滑肌、腺体平滑肌、腺体肾上上腺腺素素能能受受体体1血管平滑肌2突触前膜1心脏2支气管支气管血管平滑肌血管平滑肌12肾上腺素能神经兴奋的生理功能受体类型生理效应1 1心脏兴奋1 1皮肤黏膜内脏血管收缩2 2冠脉和骨骼肌血管舒张2 2支气管扩张13胆碱能神胆碱能神经兴奋的生理功能的生理功能受体类型生理效应M1腺体分泌缩瞳M2心脏抑制M3腺体分泌空腔器官平滑肌收缩N2骨骼肌收缩14传出神出神经药物作用的原理物作用的原理直接作用于受体直接作用于受体影响影响递质（1）影响递质生物合成（2）影响递质生物转化（3）影响递质转运与存储15传出神经药物分类拟胆碱胆碱药l节后后拟胆碱胆碱药 毒蕈碱、毛果芸香碱毒蕈碱、毛果芸香碱l完全完全拟胆碱胆碱药 乙乙酰胆碱、新斯的明胆碱、新斯的明抗胆碱抗胆碱药 lM-M-胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 阿托品、阿托品、东莨菪碱莨菪碱lN-N-胆碱受体阻断胆碱受体阻断药 琥珀琥珀酰胆碱、筒箭毒碱胆碱、筒箭毒碱16传出神经药物分类拟肾上腺素药l-受体激动剂 去甲肾上腺素、去氧肾上腺素l-受体激动剂 异丙肾上腺素、克伦特罗l、-受体激动剂 肾上腺素、多巴胺、麻黄碱 抗肾上腺素药l-受体阻断剂 酚妥拉明、酚苄明l-受体阻断剂 普萘洛尔17 机体中的胆碱能神机体中的胆碱能神经兴奋时，其末梢，其末梢释放神放神经递质乙乙酰胆碱（胆碱（acetylcholine，ACh）,它与胆碱受体它与胆碱受体结合，使受体合，使受体兴奋，产生一系列生理反生一系列生理反应。影响胆碱能神。影响胆碱能神经系系统的的药物，包括物，包括拟胆碱胆碱药和抗胆碱和抗胆碱药。18v拟胆碱胆碱药（cholinergicdrugs）是一）是一类与乙与乙酰胆碱作用相似的胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，物。根据作用机制的不同，临床使用的床使用的拟胆碱胆碱药可分可分为胆碱受体激胆碱受体激动剂和和乙乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂。v胆碱受体激胆碱受体激动剂分分为M受体激受体激动剂和和N受体激受体激动剂。v抗胆碱抗胆碱酯酶药按其与胆碱按其与胆碱酯酶结合程度不同，合程度不同，分分为可逆性抗胆碱可逆性抗胆碱酯酶药和不可逆性抗胆碱和不可逆性抗胆碱酯酶药。v常用常用药物有物有：卡巴胆碱、：卡巴胆碱、氯贝胆碱、毛果芸香胆碱、毛果芸香碱、溴新斯的明碱、溴新斯的明、溴吡斯的明、溴吡斯的明、苄吡溴吡溴铵等等。一、一、拟胆碱胆碱药19一、胆碱受体激一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱胆碱(Bethanechol Chloride)v()-氯化化N,N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲氨基甲酰氧基氧基-1-丙丙铵vS构型活性构型活性R构型构型20发现1.乙乙酰胆碱是神胆碱是神经化学化学递质，具有十分重要的，具有十分重要的生理作用生理作用.但在胃、血液中易水解但在胃、血液中易水解对M-受体和受体和N-受体均有作用受体均有作用选择性、性、稳定性不高，生物利用度低。定性不高，生物利用度低。乙乙酰胆碱无胆碱无临床床实用价用价值。v希望得到：性希望得到：性质稳定，定，较高高选择性性21“五原子规则”v活性随链长度增加而迅速下降v 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性v（HCCOCCN）22卡巴胆碱：可以口服，且作用卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久而持久2324拟胆碱胆碱药物的构效关系物的构效关系25作用及作用及临床用途床用途:v氯贝氯贝胆碱胆碱为为M胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂v对对胃胃肠肠道和膀胱平滑肌的道和膀胱平滑肌的选择选择性高，性高，对对心心血管系血管系统统几乎无影响，且作用几乎无影响，且作用时间时间延延长长。v用于手用于手术术后腹气后腹气胀胀、尿潴留以及其他原因、尿潴留以及其他原因所致的胃所致的胃肠肠道或膀胱功能异常。道或膀胱功能异常。26毛果芸香碱毛果芸香碱(Pilocarpine)*又名：匹又名：匹鲁卡品，卡品，3S,4R*M-R激激动剂:汗腺、唾液腺分泌汗腺、唾液腺分泌瞳孔瞳孔缩小小,眼内眼内压*临床用其床用其硝酸硝酸盐，用于，用于原原发性青光眼性青光眼。27毒蕈碱(Muscarine)3个手性碳个手性碳M-R激激动剂28M-R激激动剂开开发前景前景vAD(Alzheimerdisease)阿阿尔茨海默病茨海默病v认知障碍疾病知障碍疾病v老年性痴呆老年性痴呆:大大脑胆碱能神胆碱能神经元元变性性中枢乙中枢乙酰胆胆碱碱释放减少放减少M1受体刺激不足受体刺激不足认知减知减退退v选择性性中枢中枢拟胆碱胆碱药是是较有前途的有前途的药物物之一之一29（二）（二）乙乙酰胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂:(AChE inhibitors)v抗胆碱抗胆碱酯酶药间接接拟胆碱胆碱药v经典典:用于重症肌无力和青光眼用于重症肌无力和青光眼v非非经典典:用于抗老年性痴呆用于抗老年性痴呆301、可逆性抗胆碱、可逆性抗胆碱酯酶药v此此类药物能与乙物能与乙酰胆碱胆碱竞争胆碱争胆碱酯酶的活的活性中心，使胆碱性中心，使胆碱酯酶暂时失活，但因失活，但因结合合的并不牢固，的并不牢固，经过一定一定时间之后，胆碱之后，胆碱酯酶能恢复活性。能恢复活性。v第一个可逆性抗胆碱第一个可逆性抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱毒扁豆碱31毒扁豆碱毒扁豆碱(Physostigmine）v又名：依色林（又名：依色林（Iserine)v西非洲出西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治。曾用于青光眼的治疗。v因因为分子中没有季分子中没有季铵离子，易透离子，易透过血血脑屏障屏障中中枢枢拟胆碱作用胆碱作用,现急急诊用于中枢抗胆碱用于中枢抗胆碱药中毒的中毒的解毒解毒剂.v可能可能对AD有效有效32溴新斯的明溴新斯的明:(NeostigmineBromide)化学名：溴化化学名：溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲氨基二甲氨基)甲甲酰基氧基基氧基苯苯铵33结构特点构特点 -34发现:vNeostigmine来自于来自于对对毒扁豆碱的毒扁豆碱的结结构构简简化化:-35*芳香胺代替芳香胺代替三三环结构构,合成更合成更为容易。容易。*并引入季并引入季铵离子离子*N,N-N,N-二甲基氨基甲酸二甲基氨基甲酸酯取代取代N-N-甲基氨基甲酸甲基氨基甲酸酯Neostigmine36溴吡斯的明和苄吡溴铵37溴新斯的明：理化性溴新斯的明：理化性质1、性状、性状白色白色结晶性粉末，无臭，味苦。晶性粉末，无臭，味苦。极易溶于水极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙水溶液中性，易溶于乙醇和醇和氯仿，几乎不溶于乙仿，几乎不溶于乙醚2、酸碱性、酸碱性本品属于季本品属于季铵碱，碱性碱，碱性较强与一元与一元酸可形成酸可形成稳定的定的盐。生物碱的碱性大小：生物碱的碱性大小：季季铵碱碱N-烷杂环脂肪胺脂肪胺芳芳胺胺N-放放杂环酰胺基胺基吡咯吡咯382、水解性:碱性下水解(酯)红色色39本品本品为溴化物，与硝酸溴化物，与硝酸银试液反液反应，可生成淡，可生成淡黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨黄色凝乳状沉淀；此沉淀微溶于氨试液，而不液，而不溶于硝酸。溶于硝酸。氨水臭味的二甲胺可使氨水臭味的二甲胺可使红色石蕊色石蕊试纸变蓝40体内代谢:*口服剂量注射剂量(口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵41作用机制作用机制:需要几分需要几分钟42临床用途床用途v溴新斯的明溴新斯的明为可逆性胆碱可逆性胆碱酯酶抑制抑制剂。v用于重症肌无力、手用于重症肌无力、手术后腹气后腹气胀、尿潴、尿潴留。留。v大大剂量量时可引起可引起恶心呕吐腹泻流泪等心呕吐腹泻流泪等可用阿托品可用阿托品对抗抗432、不可逆的胆碱、不可逆的胆碱酯酶抑制抑制剂v通通过过共价共价键结键结合，合，酰酰化化酶酶水解水解过过程非常程非常缓缓慢慢胆碱胆碱酯酶抑制抑制剂若与胆碱若与胆碱酯酶成成为不可逆不可逆结合合，将，将在很在很长时间内造成内造成AChE的全部抑制，如有机磷毒的全部抑制，如有机磷毒剂，使体内乙，使体内乙酰胆碱胆碱浓度度长时间异常升高，异常升高，主要表主要表现平滑肌平滑肌痉挛及腺体分泌亢及腺体分泌亢进、瞳孔、瞳孔缩小、小、视物模物模糊、光反糊、光反应消失、面色消失、面色苍白、多汗、流涎、白、多汗、流涎、恶心、心、呕吐、腹泻、支气管呕吐、腹泻、支气管痉挛、胸、胸闷、呼吸困、呼吸困难，肺水，肺水肿。最后。最后导致死亡。致死亡。除个除个别作作为眼科用眼科用药局部使用外，一般用做局部使用外，一般用做杀虫虫剂和和战争毒争毒剂。444546二、二、抗胆碱抗胆碱药AnticholinergicDrugs用于治用于治疗因胆碱能神因胆碱能神经系系统过度度兴奋造成造成的病理状的病理状态阻断阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用与胆碱受体的相互作用v抗胆碱抗胆碱药（anticholinergicdrugs）是能抑制乙）是能抑制乙酰胆碱的生物合成或胆碱的生物合成或释放，或者与胆碱受体放，或者与胆碱受体结合，合，阻止乙阻止乙酰胆碱同受体的胆碱同受体的结合而合而产生抗胆碱作用的生抗胆碱作用的胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂。47按作用部位及按作用部位及对受体受体亚型的型的选择1、M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂(神神经节阻断阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂(神神经肌肉阻断肌肉阻断剂)48（一）（一）M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂v可逆性可逆性阻断阻断节后胆碱能神后胆碱能神经支配的效支配的效应器上器上的的M受体受体:临床用于治床用于治疗消化性消化性溃疡散瞳散瞳平滑肌平滑肌痉挛导致致的内的内脏绞痛等痛等抑制腺体抑制腺体(唾液腺、唾液腺、汗腺、胃液汗腺、胃液)分泌分泌散大瞳孔散大瞳孔加速心律加速心律松弛支气管和胃松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用道平滑肌等作用49M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂按来源分按来源分类：(1)茄科生物碱茄科生物碱类胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂:阿托品阿托品(2)合成合成M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林溴丙胺太林501、茄科生物碱、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂:v阿托品阿托品v氢氢溴酸溴酸东东莨菪碱莨菪碱v氢氢溴酸山莨菪碱溴酸山莨菪碱v丁溴丁溴东东莨菪碱莨菪碱51硫酸阿托品(Atropine Sulfate)-(羟甲基甲基)苯乙酸苯乙酸-8-甲基甲基-8-氮氮杂双双环3.2.1-3-辛醇辛醇酯硫酸硫酸盐一水合物一水合物52结构特点1、莨菪、莨菪烷的骨架的骨架:莨菪莨菪烷(Tropane):莨菪醇莨菪醇(托品托品Tropine):3-OH莨菪醇莨菪醇3-OH伪莨菪醇莨菪醇三个手性碳原子三个手性碳原子:C1、C3、C5内消旋而无旋光性内消旋而无旋光性532、莨菪酸、莨菪酸:莨菪酸莨菪酸(托品酸托品酸,Tropicacid)即即-羟甲基苯乙酸甲基苯乙酸天然的莨菪酸天然的莨菪酸为S-(-)-构型构型543、莨菪碱、莨菪碱:S-(-)-莨菪酸与莨菪醇莨菪酸与莨菪醇酯称称为S-(-)-莨菪碱莨菪碱亦称亦称天仙子胺天仙子胺554、外消旋体、外消旋体:Atropine是莨菪碱的外消旋体是莨菪碱的外消旋体:莨菪酸在分离莨菪酸在分离过程中极易程中极易发生消旋生消旋化化抗胆碱活性主要来自抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但莨菪碱，但临床使用外消旋体床使用外消旋体56阿托品的来源v提取法和全合成法制提取法和全合成法制备v我国主要是从我国主要是从茄科植物茄科植物颠茄、曼陀茄、曼陀罗及及莨菪中分离提取粗品后，莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或仿回流或冷稀碱冷稀碱处理使之消旋后制得。理使之消旋后制得。57硫酸阿托品：理化性硫酸阿托品：理化性质1、性状：、性状：无色无色结晶或白色晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦晶性粉末，无臭，味苦极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或或氯仿仿.2、酸碱性：、酸碱性：水溶液呈中性反水溶液呈中性反应阿托品碱性阿托品碱性较强(叔胺叔胺):水溶液可使酚水溶液可使酚酞呈呈红色色583、稳定性：阿托品水解性阿托品水解性(酯):pH3.54.0最最稳定定,弱酸性、中性弱酸性、中性时较稳定定碱性碱性时易水解易水解莨菪醇和消旋莨菪酸莨菪醇和消旋莨菪酸不可与碱性不可与碱性药物物(如如硼砂硼砂)合用合用硫酸阿托品水溶液硫酸阿托品水溶液100下下30min下下(灭菌菌)稳定定594、特征反、特征反应：vVitali反反应应（莨菪酸）莨菪酸）60v氧化氧化:61v叔胺叔胺:显生物碱生物碱显色反色反应及沉淀反及沉淀反应v与与氯化汞反化汞反应，可析出黄色氧化汞沉淀，可析出黄色氧化汞沉淀，而碱性弱的而碱性弱的东莨菪碱无此反莨菪碱无此反应，可用以区，可用以区别。62临床用途*对M1、M2均有阻断均有阻断解除平滑肌解除平滑肌痉挛抑制腺体分泌抑制腺体分泌扩瞳瞳*用于胃用于胃肠道、道、肾、胆、胆绞痛痛;急性微循急性微循环障碍障碍;有机磷中毒有机磷中毒;散瞳。散瞳。*副作用副作用:扩瞳、瞳、腺体分泌腺体分泌，心跳，心跳，兴奋、烦躁、惊厥。躁、惊厥。(中枢中枢兴奋)63氢溴酸山莨菪碱溴酸山莨菪碱:(Anisodamine Hydrobromide)(S)-(羟甲基甲基)苯乙酸苯乙酸6-羟基基-1H,5H8-甲基甲基-8-氮氮杂双双环3.2.1-3-辛醇辛醇酯氢溴酸溴酸盐64临床用途床用途:*阻断阻断M受体作用与受体作用与Atropine相似或稍弱，松相似或稍弱，松弛平滑肌、解除血管弛平滑肌、解除血管痉挛、镇痛。痛。扩瞳、抑制腺体分泌作用弱瞳、抑制腺体分泌作用弱*中枢作用弱中枢作用弱(6-OH)*临床用于治床用于治疗感染性休克、血管性疾病、神感染性休克、血管性疾病、神经痛、平滑肌痛、平滑肌痉挛65氢溴酸溴酸东莨菪碱莨菪碱:(Scopolamine Hydrobromide)66临床用途床用途:*散瞳、抑制腺体分泌散瞳、抑制腺体分泌阿托品阿托品兴奋呼吸中枢，抑制大呼吸中枢，抑制大脑皮皮质。改善微循改善微循环:扩张毛毛细血管。血管。*临床用做床用做镇静静药，用于全麻醉前，用于全麻醉前给药、预防防晕动病、震病、震颤麻痹、狂躁性精神病、麻痹、狂躁性精神病、有机磷酸有机磷酸酯中毒等中毒等67丁溴东莨菪碱:(Scopolamine Butylbromide)68临床用途床用途:*季季铵碱碱,无中枢作用无中枢作用*解除平滑肌解除平滑肌痉挛(M作用作用)阻断神阻断神经节(N1作用作用)阻断神阻断神经肌肉接肌肉接头(N2作用作用)*对CNS、唾腺、唾腺、眼作用眼作用阿托品阿托品*临床用于胃床用于胃肠道道痉挛，胆、胆、肾绞痛。及各痛。及各种内种内窥检查的的术前用前用药。69莨菪类结构与中枢作用的关系1.氧氧桥和和羟基的存在与否，基的存在与否，对药物的中枢作用物的中枢作用影响大。影响大。2.中枢作用由中枢作用由强至弱至弱:东莨菪碱莨菪碱阿托品阿托品樟柳碱樟柳碱山莨山莨菪碱菪碱(6,7-环氧氧)(无无6,7-环氧氧(6,7-环氧氧(6-OH)无无6-OH)-OH)3.季季铵化化无无CNS作用作用用作解用作解痉药(丁溴丁溴东莨菪碱莨菪碱)70Atopine等茄科生物碱的缺点等茄科生物碱的缺点v由于由于药药理作用广泛，理作用广泛，临临床床应应用中常引起多用中常引起多种不良反种不良反应应。v对对Atropine进进行行结结构改造，以构改造，以寻寻找找选择选择性性高，作用高，作用强强，毒性低，具新适，毒性低，具新适应应症的新型症的新型合成抗胆碱合成抗胆碱药药。二二.合成合成M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂71v溴丙胺太林盐酸苯海索酸苯海索盐酸酸贝那替那替嗪格隆溴格隆溴铵72溴丙胺太林:(Propantheline Bromide)化学名：溴化化学名：溴化N-甲基甲基-N-(1-甲基乙基甲基乙基)-N-2-(9H-呫呫吨吨-9-甲甲酰氧基氧基)乙基乙基-2-丙丙铵又名：普又名：普鲁苯辛（苯辛（Probanthine)73v物理性质：白色或：白色或类白白色色结晶粉末，无臭，味晶粉末，无臭，味极苦。极易溶解于水、极苦。极易溶解于水、乙醇和乙醇和氯仿。微有吸湿仿。微有吸湿性。性。mp.157-164C（分（分解）。解）。占吨酸占吨酸v化学性化学性质：本品与：本品与氢氧化氧化钠试液煮沸，水解液煮沸，水解产生生占吨酸占吨酸钠；用稀；用稀盐酸中和，析出固体，酸中和，析出固体，经稀乙醇稀乙醇重重结晶，晶，mp.213-219C（分解），（分解），遇硫酸遇硫酸显亮黄亮黄色活橙黄色，并微有色活橙黄色，并微有绿色色荧光。光。本品本品对胃胃肠道道M胆碱受体的胆碱受体的选择性性较高，治高，治疗量即可明量即可明显抑制胃抑制胃肠平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。平滑肌，并能不同程度地减少胃液分泌。74作用作用:*季季铵碱，无中枢作用。碱，无中枢作用。*有有较强的外周抗的外周抗M胆碱作用，及弱的神胆碱作用，及弱的神经节阻断作用阻断作用*用于胃、十二指用于胃、十二指肠溃疡的的辅助治助治疗；胃、；胃、胰腺炎、胆汁排泄障碍。胰腺炎、胆汁排泄障碍。75M受体拮抗受体拮抗剂的的结构特点构特点vM受体拮抗受体拮抗剂的分子的分子结构由一定构由一定长度的度的结构构单元元(如如酯基基)将一端的将一端的正离子基正离子基团和另一端的和另一端的环状基状基团连接起来，分子中存在接起来，分子中存在羟基基利于与受体利于与受体的的结合。合。76合成抗胆碱合成抗胆碱药的的发展方向展方向v寻找找对M受体受体亚型有型有选择性作用的性作用的药物物vM1受体拮抗受体拮抗剂：哌仑西平和替西平和替仑西平，西平，选择性作用于胃性作用于胃肠道道M1受体。受体。77（二）（二）N胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂vN1-R拮抗拮抗剂(神神经节阻断阻断剂):v在交感和副交感神在交感和副交感神经节选择性拮抗性拮抗N1胆碱胆碱受体受体:稳定突触后膜定突触后膜,阻断神阻断神经冲冲动在神在神经节中的中的传递呈呈现降低血降低血压的作用的作用v临床用于治床用于治疗重症高血重症高血压78N2胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂(神神经肌肉阻断肌肉阻断剂)v与骨骼肌运与骨骼肌运动终板膜上的板膜上的N2受体受体结合合:阻断神阻断神经冲冲动在神在神经肌肉接肌肉接头处的的传递表表现为骨骼肌松弛作用骨骼肌松弛作用v临床上用做麻醉床上用做麻醉辅助助药，与全麻，与全麻药合用可合用可减少全麻减少全麻药用量，在用量，在较浅的全身麻醉状浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手下使肌肉松弛，便于手术。79N2胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂分分类(1)外周肌松外周肌松药:a.去极化型去极化型:氯琥珀胆碱琥珀胆碱b.非去极化型非去极化型:右旋右旋氯筒箭毒碱筒箭毒碱c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱(2)中枢肌松中枢肌松药:氯唑沙宗沙宗80氯琥珀胆碱琥珀胆碱(SuxamethoniumChloride)v去极化型肌松去极化型肌松药v起效快，易被胆碱起效快，易被胆碱酯酶水解，水解，作用作用时间2min，易于控制。，易于控制。v适用于气管插管适用于气管插管术，缓解破解破伤风的肌肉的肌肉痉挛。81泮泮库溴溴铵:(PancuroniumBromide)1,1-3,17-双-(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物82理化性理化性质:v白色或近白色白色或近白色结晶或晶或结晶性粉末，无臭晶性粉末，无臭,味苦，有引湿性味苦，有引湿性v易溶于水，能溶于乙醇，易溶于水，能溶于乙醇，氯仿，二仿，二氯甲甲烷，几乎不溶于乙，几乎不溶于乙醚v水溶液呈右旋体水溶液呈右旋体v28密密闭保存保存83临床用途床用途:v为第一个甾第一个甾类长效非去极化型肌松效非去极化型肌松药v作用作用强，起效快，持，起效快，持续时间长v为雄甾雄甾烷衍生物，无雄激素衍生物，无雄激素样作用作用v大手大手术辅助助药的首的首选药物物84第二第二节 影响影响肾上腺素能神上腺素能神经系系统药物物85一一.拟肾上腺素上腺素药 Adrenergic Drugsv全部交感神全部交感神经的的节后后纤维都属于去甲都属于去甲肾上腺素能上腺素能神神经，简称称为“肾上腺素能神上腺素能神经”。v肾上腺素能神上腺素能神经系系统药物：物：v拟肾上腺素上腺素药v抗抗肾上腺素上腺素药86肾上腺上腺早期早期肾上腺的研究：上腺的研究：v1895年，年，证明明肾上上腺提取物有升腺提取物有升压的的作用作用v1899年，将活性成年，将活性成分命名分命名为肾上腺素上腺素v1946年，年，证实交感交感神神经节后神后神经元的元的化学化学递质为去甲去甲肾上腺素上腺素肾上腺左右各一，位于上腺左右各一，位于肾的上方，左的上方，左肾上腺呈半月上腺呈半月形，右形，右肾上腺上腺为三角形。三角形。两两侧共重共重10-15克克87拟肾上腺素上腺素药：v与与肾上腺素受体上腺素受体结合，激合，激动受体受体产生生肾上腺上腺素素样的作用。的作用。v这类药物的作用与物的作用与兴奋交感神交感神经而而发挥效效应相似，故又称相似，故又称为拟交感神交感神经药。v因其因其结构中含胺，内源性的活性成分又具有构中含胺，内源性的活性成分又具有儿茶酚（儿茶酚（1,2苯二酚）的苯二酚）的结构称构称为儿儿茶酚胺或茶酚胺或拟交感胺交感胺88肾上腺素受体的分上腺素受体的分类v40年代，根据它年代，根据它们对不同不同拟交感胺交感胺类（去甲（去甲肾上上腺素、腺素、肾上腺素、异丙上腺素、异丙肾上腺素工具上腺素工具药）的敏感）的敏感性不同分性不同分为：-受体和受体和-受体受体v-受体受体去甲去甲肾上腺素上腺素肾上腺素异丙上腺素异丙肾上腺素上腺素v-受体受体异丙异丙肾上腺素上腺素肾上腺素去甲上腺素去甲肾上腺素上腺素89-受体的受体的亚型型v1-受体受体:收收缩平滑肌平滑肌增增强心肌收心肌收缩力力增加自主活增加自主活动。v2-受体受体:抑制心血管活抑制心血管活动抑制去甲抑制去甲肾上腺素、乙上腺素、乙酰胆碱和胰胆碱和胰岛素的素的释放放减少去甲减少去甲肾上腺素的更新上腺素的更新使血小板聚集，也收使血小板聚集，也收缩平滑肌。平滑肌。90-受体的受体的亚型型v1-受体受体:增增强心肌收心肌收缩力力扩张冠状冠状动脉和松弛脉和松弛肠肌。肌。v2-受体受体:扩张血管和支气管血管和支气管并使子并使子宫肌松弛肌松弛91拟肾上腺素上腺素药物的分物的分类v按其是否与按其是否与-受体或受体或-受体受体发生作用，分成三生作用，分成三类:1.直接作用直接作用药物物:直接与受体直接与受体结合合2.间接作用接作用药物物:不与受体不与受体结合，能促合，能促进递质释放，增加受体周放，增加受体周围的的递质浓度度3.混合作用混合作用药物物:兼有直接和兼有直接和间接作用接作用92肾上腺素受体激上腺素受体激动剂的用途的用途激激动剂药物物用途用途兴奋1-受体受体升高血升高血压和抗休克和抗休克兴奋中枢中枢-受体受体降血降血压兴奋1-受体受体强心和抗休克心和抗休克兴奋2-受体受体平喘和改善微循平喘和改善微循环,及防止早及防止早产93肾上腺素上腺素(Adrenaline)v化学名：化学名：（R）-4-2-(甲氨基甲氨基)-1-羟基乙基基乙基-1,2-苯二酚苯二酚v又名：副又名：副肾碱碱(Epinephrine)vR（）（）94肾上腺素的上腺素的结构特点构特点:95光学异构体与受体结合vR构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性为左旋体的1/2。96THANK YOUSUCCESS2024/5/27 周一周一97.理化性理化性质:1、白色或、白色或类白色白色结晶性粉末，无臭，味苦。晶性粉末，无臭，味苦。在水中极微溶，在乙醇、在水中极微溶，在乙醇、氯仿、乙仿、乙醚、脂、脂肪油和肪油和挥发油中不溶。油中不溶。2、酸碱性、酸碱性:*在在矿酸和酸和氢氧化氧化钠溶液中易溶溶液中易溶*在氨溶液和碳酸在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶溶液中不溶*在中性和碱性水溶液中不在中性和碱性水溶液中不稳定定*饱和水溶液和水溶液显弱碱性反弱碱性反应983、还原性易氧化水溶液露置空气及日光中更易氧化水溶液露置空气及日光中更易氧化变色色可加入抗氧化可加入抗氧化剂,避光密避光密闭保存保存邻二酚二酚结构，遇空气中的氧或其他弱氧化构，遇空气中的氧或其他弱氧化剂，日光、日光、热及微量金属匀能加速其氧化及微量金属匀能加速其氧化变质99多聚体肾上腺素上腺素红1004、消旋化、消旋化:R构型构型Adrenaline为左旋体，活性比右旋体左旋体，活性比右旋体12倍，消旋体活性倍，消旋体活性为左旋体的左旋体的1/2。左旋左旋Adrenaline水溶液加水溶液加热或室温放置后，或室温放置后，可可发生消旋化而使活性降低生消旋化而使活性降低消旋化速度与消旋化速度与pH有关，有关，pH4以下，速度加快以下，速度加快故：注射故：注射剂应注意控制注意控制pH101体内代体内代谢:*不可口服不可口服:被胃酸分解。被胃酸分解。注射注射剂：盐酸酸肾上腺素和酒石酸上腺素和酒石酸肾上腺素上腺素*儿茶酚胺儿茶酚胺:被被COMT甲基化甲基化*仲胺仲胺:被被MAO氧化氧化醛醇醇(AR还原原)酸酸(AD氧化氧化)102临床用途床用途:v同同时兴奋-受体和受体和-受体受体v用于用于过敏性休克、心敏性休克、心脏骤停、支气管哮喘的停、支气管哮喘的急救急救,制止鼻粘膜和牙制止鼻粘膜和牙龈出血。出血。v与局麻与局麻药合用，可减少其毒副作用，减少手合用，可减少其毒副作用，减少手术部位的出血。部位的出血。v制制剂：注射注射剂（盐酸或酒石酸酸或酒石酸肾上腺素注）上腺素注）因：易被消化液分解，因：易被消化液分解，不宜口服不宜口服103拟肾上腺素上腺素药物的物的结构改造构改造改造的目改造的目标v药理作用均以激理作用均以激动-受体受体为主主v血管收血管收缩，血，血压升高升高v临床主要用于治床主要用于治疗休克和低血休克和低血压104相似的拟肾上腺素药物:v去甲去甲肾上腺素上腺素(Norepinephrine)v去氧去氧肾上腺素上腺素v甲氧明甲氧明(Methoxamine)v间羟胺胺v天然的天然的肾上腺素受体激上腺素受体激动剂的的-碳碳为R构型，构型，合成合成药物的活性构型也物的活性构型也应是是R（）构型（）构型105去甲肾上腺素(Norepinephrine)*交感神交感神经节后神后神经元的主要化学元的主要化学递质。*兴奋-受体受体*用于治用于治疗休克和低血休克和低血压106异丙异丙肾上腺素上腺素(Isoprenaline)*兴奋-受体受体*抗休克、抗休克、强心、平喘心、平喘107盐酸麻黄碱酸麻黄碱:(Ephedrine Hydrochloride)v存在于草麻黄和木存在于草麻黄和木贼麻黄等中的生物碱麻黄等中的生物碱v化学名：化学名：(1R,2S)-2-甲氨基甲氨基-苯丙苯丙烷-1-醇醇盐酸酸盐12108麻麻 黄黄 v【来源】v麻黄科植物草麻黄、木贼麻黄、及中麻黄、的草质茎。109木木贼麻黄麻黄110111112v【成分】v主含生物碱：麻黄碱(左旋)、伪麻黄碱(右旋)。v含量：木贼麻黄草麻黄中麻黄。113【功效功效】v辛、微苦，温。归肺、膀胱经。v发汗散寒，宣肺平喘，利水消肿v生品发汗解表和利水消肿力强，多用于风寒表实证，胸闷喘咳，风水浮肿，风湿痹痛，阴疽，痰核。蜜麻黄性温偏润，辛散发汗作用缓和，增强了润肺止咳之功，以宣肺平喘止咳力胜。多用于表症已解，气喘咳嗽。114v物理性物理性质：白色白色针状状结晶或晶或结晶性粉末，晶性粉末，无臭，味苦。熔点无臭，味苦。熔点217-220217-220C 。易溶于水。易溶于水（1 1：4 4），溶于乙醇（），溶于乙醇（1 1：1717），不溶于乙），不溶于乙醚和和氯仿中。旋光度仿中。旋光度为-33-33-35.5-35.5。光、。光、空气、空气、热等不易破坏。有两个手性中心，等不易破坏。有两个手性中心，四个异构体。四个异构体。115v化学性化学性质：1、本品水溶液与硫酸、本品水溶液与硫酸铜试液及液及氢氧化氧化钠试液作用生成麻黄碱与液作用生成麻黄碱与铜盐的的络合物，合物，显蓝紫色，可溶于乙紫色，可溶于乙醚。2、麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用，生麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用，生成荒酸衍生物，再遇成荒酸衍生物，再遇铜离子离子则生成麻黄碱生成麻黄碱荒酸荒酸铜呈黄色，加碱后呈黄色，加碱后变成黑棕色。成黑棕色。116v3、本品被高、本品被高锰酸酸钾、铁氰化化钾等氧化生成苯等氧化生成苯甲甲醛及甲胺，前者具有特臭，后者可使及甲胺，前者具有特臭，后者可使红色色石蕊石蕊试纸变蓝，此，此为-羟基和基和-氨基化合物氨基化合物的一般反的一般反应。v4、麻黄碱属芳、麻黄碱属芳烃胺胺类，氮原子在，氮原子在侧链上，与上，与一般生物碱性一般生物碱性质不完全相同，如本品与碘化不完全相同，如本品与碘化汞汞钾等多种生物碱沉淀等多种生物碱沉淀剂不不产生沉淀。生沉淀。v5、麻黄碱在碱性条件下，遇、麻黄碱在碱性条件下，遇过氧化氧化氢显红色，色，可用于比色可用于比色测定。定。117结构特点构特点:(与与肾上腺素上腺素对比比)v苯苯环上不上不带有酚有酚羟基基:不受不受COMT的影响，的影响，作用作用时间延延长；化合物；化合物极性降低极性降低，易，易进入中入中枢，枢，产生生兴奋作用（作用（特殊管制的特殊管制的药物物）。）。v-碳上碳上带有一个甲基有一个甲基:不易受不易受MAO的氧化，的氧化，作用作用时间延延长，但中枢毒性增加。，但中枢毒性增加。118临床用途:v4个异构体中活性最个异构体中活性最强的是的是(-)Ephedrine.v兴奋-受体和受体和-受体受体,呈呈现出松弛平滑肌、出松弛平滑肌、收收缩血管、血管、兴奋心心脏等作用。等作用。v临床主要用于床主要用于支气管哮喘和鼻塞支气管哮喘和鼻塞等的治等的治疗v中枢中枢兴奋性性较大大v中枢副作用中枢副作用较大大。用量。用量过大或大或长期使用会期使用会产生震生震颤、焦、焦虑、失眠、心悸等反、失眠、心悸等反应119麻黄素的特殊管理麻黄素的特殊管理120盐酸伪麻黄碱:(Pseudophedrine Hydrochloride)(1S,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐(+)Pseodoepherine(1S,2S)没有直接作用，只有间接作用，中枢副作用较小，一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。121甲氧明(Methoxamine)兴奋1-受体，用于低血压和抗休克122多巴胺(dopamine)v为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体v兴奋-受体和-受体,尤其是对心脏的1-受体的激动作用较强v用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克123生物前体(Bioprecursor pordrug)v相相对对于于载载体体联结联结前前药药而言，没有而言，没有载载体体联结联结，在体内在体内经过经过酶酶催化的，除水解反催化的，除水解反应应以外的以外的氧化、氧化、还还原、磷酸化和脱原、磷酸化和脱羧羧反反应应等方式活等方式活化的化的药药物称物称为为生物前体生物前体药药物，物，简简称生物前称生物前体。体。124克仑特罗(Clenbuterol)*兴奋2-受体受体*用于治用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气支气管哮喘、哮喘型支气管炎、支气管管炎、支气管痉挛125“瘦肉精”v盐盐酸克酸克伦伦特特罗罗：在在饲饲料中添加料中添加这这种种药药品后，品后，可使猪的生可使猪的生长长和瘦肉率提高和瘦肉率提高10%以上以上v由于瘦肉精由于瘦肉精进进入体内后，具有分布快，消入体内后，具有分布快，消除慢的特点，体内含量除慢的特点，体内含量过过大可能出大可能出现现肌肉肌肉震震颤颤、头晕头晕、呕吐、心悸等中毒症状、呕吐、心悸等中毒症状-拟拟肾肾上腺素上腺素药药的中毒症状的中毒症状v对对于患有高血于患有高血压压、心、心脏脏病人来病人来说说，危，危险险性性更大。更大。126沙丁胺醇(Salbutamol)1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇v阿布叔醇(Albuterol)127临床用途床用途:v选择性性兴奋2-受体，受体，扩张支气管作用明支气管作用明显，作用持久；作用持久；对心心脏的的1-受体激受体激动作用作用较弱。弱。v临床主要用于治床主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气气管炎、肺气肿患者的支气管患者的支气管痉挛等。等。128取代基的作用:v对、受体的选择性很重要主要作用于主要作用于受体受体作用于作用于受体受体受体受体作用于作用于受体受体129氮上取代基氮上取代基对受体受体选择性性产生影响的原因生影响的原因:v在在受体受体结合部位，与氨基相合部位，与氨基相结合的天冬氨合的天冬氨酸残基旁酸残基旁边有一个有一个亲酯性的口袋，可容性的口袋，可容纳较大的大的烷基，而在基，而在受体受体结合部位没有合部位没有这样的的口袋。口袋。v取代基的增大有助于和取代基的增大有助于和受体的疏水受体的疏水键合，合，并可使并可使受体受体变构以便与构以便与拟肾上腺素上腺素药的的羟基形成基形成氢键。130第三第三节 组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂131组胺:Histaminev化学命名:4(5)-(2-氨乙基)咪唑v体内活性物质v互变异构体:132Histamine的