1、第三章第三章 外周神外周神经经系系统药统药物物1-传入神经和传出神经共同组成外周神外周神经经系系统统。本本类药类药物分五物分五节讲节讲解解:v第一节 拟胆碱药#v第二节 抗胆碱药#v第三节 拟肾上腺素药#v第四节 组胺H1受体拮抗剂#v第五节 局部麻醉药#2-第一第一节节 拟拟胆碱胆碱药药躯体神躯体神经经、交感神、交感神经节经节前神前神经经元和全部副交感元和全部副交感神神经经的化学的化学递质递质均均为为乙乙酰酰胆碱胆碱(Ach)。)。神神经经冲冲动动的的传导传导包括了乙包括了乙酰酰胆碱的生物合成、胆碱的生物合成、贮贮存、存、释释放、与受体作用和代放、与受体作用和代谢谢等等环节环节。拟拟胆碱胆碱
2、药药:是一:是一类类具有与乙具有与乙酰酰胆碱相似作用的胆碱相似作用的药药物。按作用物。按作用环节环节和机制不同,可分和机制不同,可分为为:胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂#乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂#3-一、胆碱受体激一、胆碱受体激动剂动剂胆碱受体胆碱受体分分为为毒蕈碱型(毒蕈碱型(M-胆碱受体胆碱受体对对毒蕈碱毒蕈碱(Muscarine)较较敏感,位于副交感神敏感,位于副交感神经节经节后后纤维纤维所支配的效所支配的效应应器器细细胞膜上)和烟碱型胆碱受体(胞膜上)和烟碱型胆碱受体(N-胆碱受体胆碱受体对对烟碱(烟碱(Nicotine)比)比较较敏感,位于神敏感,位于神经经节细节细胞和骨骼
3、肌胞和骨骼肌细细胞膜上)胞膜上)常常见见胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂:卡巴胆碱、:卡巴胆碱、氯贝氯贝胆碱、毛果胆碱、毛果芸香碱、醋克利定。芸香碱、醋克利定。4-氯贝氯贝胆碱胆碱Bethanechol Chloride化学名化学名:(:()-氯氯化化N,N-三甲基三甲基-2-氨基甲氨基甲酰酰氧基氧基-1-丙丙铵铵物理性物理性质质:无色或白色吸湿性:无色或白色吸湿性结结晶粉末,有晶粉末,有轻轻微氨微氨味。极易溶解于水、乙醇,味。极易溶解于水、乙醇,mp.218-219C(分解)。(分解)。M-受体激受体激动剂动剂。季季铵铵基、基、亚亚乙基乙基桥桥、乙、乙酰酰氧基氧基Bethanechol 三个三个
4、结结构部分的最佳构部分的最佳组组合合5-“五原子五原子规则规则”活性随活性随链长链长度增加而迅速下降度增加而迅速下降 在季在季铵铵氮和乙氮和乙酰酰基末端基末端氢间氢间,不超,不超过过五个原子才能五个原子才能获获得最大得最大拟拟胆碱活性胆碱活性(HCCOCCN)6-7-8-拟拟胆碱胆碱药药物的构效关系物的构效关系 9-M胆碱受体激胆碱受体激动剂动剂对对胃胃肠肠道和膀胱平滑肌的道和膀胱平滑肌的选择选择性性较较高高对对心血管系心血管系统统几无影响几无影响 作用作用较较乙乙酰酰胆碱胆碱长长不易被胆碱不易被胆碱酯酯酶酶水解水解用途用途胃胃肠肠道或膀胱功能异常道或膀胱功能异常手手术术后腹气后腹气胀胀尿潴留
5、尿潴留其他原因其他原因10-目前,目前,对对M-受体激受体激动剂动剂的的设计设计和合成研究的焦和合成研究的焦点集中在开点集中在开发发治治疗疗阿阿尔尔茨海默病茨海默病(AD,即老,即老年痴呆症)和其它年痴呆症)和其它认认知障碍疾病的知障碍疾病的药药物。物。大大脑脑皮皮质质胆碱能神胆碱能神经经元的元的变变性使中枢乙性使中枢乙酰酰胆碱胆碱的的释释放明放明显显降低,使降低,使M1受体受体处处于刺激不足的于刺激不足的状状态态,造成,造成AD患者的患者的认认知减退。知减退。11-二、乙二、乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂进进入神入神经经突突间间隙的乙隙的乙酰酰胆碱会被胆碱会被乙乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶(A
6、ChE)迅速催化水解,迅速催化水解,终结终结神神经经冲冲动动的的传传递递。抑制乙抑制乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶,延,延长长并增并增强强乙乙酰酰胆碱的作胆碱的作用将用将产产生生拟拟胆碱作用,属于胆碱作用,属于间间接接拟拟胆碱胆碱药药。主要用于治主要用于治疗疗重症肌无力重症肌无力和和青光眼青光眼。新上市的本新上市的本类药类药物主要用于物主要用于抗老年性痴呆抗老年性痴呆。12-溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromide化学名化学名:溴化:溴化-N,N,N-三甲基三甲基-3-(二甲基氨基)(二甲基氨基)甲甲酰酰氧基氧基苯苯铵铵物理性物理性质质:白色:白色结结晶粉末,无臭,味苦。极易溶解晶粉
7、末,无臭,味苦。极易溶解于水,易溶解于乙醇、于水,易溶解于乙醇、氯氯仿。仿。mp.171-176C(分解)(分解)。本品供口服,注射用。本品供口服,注射用甲硫酸新斯的明甲硫酸新斯的明。氨甲酸氨甲酸酯酯芳芳环环部分部分季季铵铵碱碱CH3SO413-本本类药类药物是物是对对毒扁豆碱毒扁豆碱结结构改造而得。构改造而得。药药理作用理作用:本品属于可逆性胆碱:本品属于可逆性胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂。口服一部分被破坏,所以口服口服一部分被破坏,所以口服剂剂量量远远大于注射。大于注射。14-化学性化学性质质:本品加:本品加氢氢氧化氧化钠钠溶液,加溶液,加热热后水解后水解为为二甲氨基酚二甲氨基酚钠盐钠盐,加入
8、重氮苯磺酸,加入重氮苯磺酸试试液,偶液,偶合成偶氮化合物合成偶氮化合物显红显红色。色。P62化学合成路化学合成路线线:15-胆碱胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂若与胆碱若与胆碱酯酯酶酶成成为为不可逆不可逆结结合合,将在很将在很长时间长时间内造成内造成AChE的全部抑制,如有的全部抑制,如有机磷毒机磷毒剂剂,使体内乙,使体内乙酰酰胆碱胆碱浓浓度度长时间长时间异常升异常升高,高,引起支气管收引起支气管收缩缩,继继而惊厥,最后而惊厥,最后导导致死致死亡亡。除个除个别别作作为为眼科用眼科用药药局部使用外,一般用做局部使用外,一般用做杀杀虫虫剂剂和和战战争毒争毒剂剂。16-17-18-Neostigmine的作
9、用特点 AChE结合后,形成二甲氨基甲酰化酶由于氮上孤电子对,复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。导致乙酰胆碱的积聚,延长并增强了乙酰胆碱的作用19-阿阿尔尔茨海默病茨海默病(AD)药药物的研物的研发现发现状:状:他克林他克林,1993年美国年美国FDA批准的第一个批准的第一个药药物;物;多多萘萘培培齐齐,1997年,第二个年,第二个临临床床药药物;物;雷沃斯的明,雷沃斯的明,1997年瑞士上市;年瑞士上市;加加兰兰他敏,他敏,2000年在英国上市;年在英国上市;美曲磷脂,正在申美曲磷脂,正在申报报,每周服,每周服药药一次,一次,转转化化为为DDVP(敌敌敌敌畏)畏)发挥发挥作用。作
10、用。20-他克林他克林通通过过抑制突触抑制突触间间隙内乙隙内乙酰酰胆碱降解,增加突触后受体外的乙胆碱降解,增加突触后受体外的乙酰酰胆碱胆碱浓浓度,激度,激动动毒蕈碱和烟碱受体,并毒蕈碱和烟碱受体,并对对受体的激受体的激动动起神起神经经保保护护作用,作用,对轻对轻、中度、中度ADAD病人的病人的认认知知记忆记忆功能有功能有显显著改善作用,著改善作用,总总有效率达有效率达76%76%,在治,在治疗疗12 wk12 wk时时即即可可显显示明示明显显的效果,的效果,临临床床总总体体疗疗效效满满意,意,对对ADAD病人日常生活和社会交往能力病人日常生活和社会交往能力有一定改善。有一定改善。多多萘萘培培齐
11、齐是一种具有高度是一种具有高度选择选择性、可逆性的胆碱性、可逆性的胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂,对对中枢胆碱中枢胆碱酯酯酶酶的抑制作用具有高度的抑制作用具有高度选择选择性,外周胆碱能反性,外周胆碱能反应应副作用少,故副作用少,故临临床床应应用用优优于于他克林他克林 。在今年美国神在今年美国神经经学会第学会第5353届年会上,芬届年会上,芬兰兰赫赫尔尔辛基大学中心医院的一个研究辛基大学中心医院的一个研究小小组报组报告,告,溴溴氢氢加加兰兰他敏他敏(从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。)(从石蒜属植物中分离出的一种生物碱。)对对治治疗疗伴有伴有脑脑血管病或血管性痴呆的阿血管病或血管性痴呆的阿尔尔茨海默病
12、(茨海默病(AlzheimerAlzheimer)患者有效,它可抑)患者有效,它可抑制乙制乙酰酰胆碱胆碱酯酯酶酶和和调节调节烟酸受体。在改善烟酸受体。在改善脑脑血管病痴呆患者的血管病痴呆患者的认认知和非知和非认认知知能力方面有效。口服有效。能力方面有效。口服有效。美曲磷脂(美曲磷脂(MetrifonateMetrifonate,敌敌百虫)其本身无抗胆碱百虫)其本身无抗胆碱酯酯酶酶活性,但其在体内的活性,但其在体内的代代谢产谢产物是极具活性的胆碱物是极具活性的胆碱酯酯酶酶抑制抑制剂剂。21-第二第二节节 抗胆碱抗胆碱药药抗胆碱抗胆碱药药:阻断乙酰胆碱与胆碱受体的作用。即胆碱受体拮抗剂。胆碱能神经
13、系统过度兴奋造成的病理状态。22-分类M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂:可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:抑制腺体分泌(唾液腺、汗腺、胃液),散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等。如阿托品;神神经节经节阻断阻断剂剂:在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递,降低血压治疗重症高血压。神神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂:与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合,阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递,骨骼肌松弛作用。(肌肉松弛药)23-一、茄科生物碱一、茄科生物碱类类M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂24-硫酸阿托品硫酸阿托品Atropine Su
14、lfate化学名化学名:-(羟甲基苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环3,2,1-3-辛酯硫酸盐一水化合物物理性物理性质质:无色或白色结晶粉末,无臭,味苦。极易溶解于水,水溶液中性,能在100 C灭菌30min。mp.190-194C(分解)。遇碱性药物可引起分解。结结构特点构特点:分子中有C1、C3和C5三个手性碳,因内消旋而无旋光性。有椅式和船式两种构象,船式能量高,一般写作椅式。25-化学性化学性质质:1 1、阿托品中有一叔胺氮原子,、阿托品中有一叔胺氮原子,显较显较强强的的碱性碱性,Kb=4.5 10Kb=4.5 10-5-5,与硫酸形成,与硫酸形成稳稳定的中性定的中性盐盐,水溶液,水溶液显
15、显中性。中性。2 2、分子中、分子中酯键酯键易易水解水解,碱性液中更易水解;微酸,碱性液中更易水解;微酸性、中性性、中性时时比比较稳较稳定;水溶液定;水溶液pH3.5-4.0pH3.5-4.0时时最最稳稳定,定,故制故制备备硫酸阿托品注射液常用硫酸阿托品注射液常用盐盐酸液(酸液(0.1mol/L0.1mol/L)调调整整pHpH,并加入,并加入1%1%氯氯化化钠钠作作稳稳定定剂剂。灭灭菌采用流通菌采用流通蒸汽蒸汽3030分分钟钟。26-3 3、VitaliVitali反反应应。经发经发烟硝酸加烟硝酸加热处热处理后,理后,转变为转变为硝基阿托品硝酸硝基阿托品硝酸酯酯和硝基失水阿托品的硝酸和硝基失
16、水阿托品的硝酸盐盐。加。加入入氢氢氧化氧化钾钾的醇溶液和固体的醇溶液和固体氢氢氧化氧化钾钾一小粒一小粒转变为转变为有色有色醌醌型化合物,型化合物,显显紫色后暗紫色后暗红红,最后消失。,最后消失。4 4、阿托品(、阿托品(B B)具)具强强碱性,与碱性,与氯氯化高汞作用化高汞作用,析出,析出黄色氧化汞沉淀,加黄色氧化汞沉淀,加热热后后转变为红转变为红色。色。5 5、可与多数、可与多数生物碱沉淀生物碱沉淀剂剂和和显显色色剂剂反反应应。6 6、本品水解生成的莨菪酸,与重、本品水解生成的莨菪酸,与重铬铬酸酸钾钾作用,作用,氧氧化化生成苯甲生成苯甲醛醛,有苦杏仁异臭。,有苦杏仁异臭。27-化学化学结结构
17、修构修饰饰极性与血极性与血脑脑屏障屏障氧氧桥桥亲亲脂性脂性中枢作用中枢作用羟羟基基极性极性中枢作用中枢作用 中枢作用中枢作用东东莨菪碱莨菪碱Atropine 山莨菪碱山莨菪碱氢氢溴酸溴酸东东莨菪碱莨菪碱甲溴甲溴东东莨菪碱莨菪碱氢氢溴酸山莨菪碱溴酸山莨菪碱氢氢溴酸樟柳碱溴酸樟柳碱28-二、合成二、合成M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂29-溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide化学名化学名:N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9H-占吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙胺,又名普普鲁鲁苯辛苯辛物理性物理性质质:白色或类白色结晶粉末,无臭,味极苦。极易溶解于水、乙醇和氯仿。微有
18、吸湿性。mp.157-164C(分解)。化学性化学性质质:本品与氢氧化钠试液煮沸,水解产生占吨酸钠;用稀盐酸中和,析出固体,经稀乙醇重结晶,mp.213-219C(分解),遇硫酸显亮黄色活橙黄色,并微有绿色荧光。本品对胃肠道M胆碱受体的选择性较高,治疗量即可明显抑制胃肠平滑肌,并能不同程度地减少胃液分泌。占吨酸占吨酸30-M胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂基本基本结结构:构:1.R1、R2通通过过范德范德华华力或疏水力或疏水结结合力与合力与M受体受体结结合,阻止乙合,阻止乙酰酰胆碱与受体胆碱与受体结结合;合;R1、R2为为碳碳环环或或杂环时杂环时,产产生生强强拮抗活拮抗活性,尤其两个性,尤其两个环
19、环不一不一样样大大时时活性更好;活性更好;2.R3可以是可以是H、OH、CH2OH或或CONH2。为为OH、CH2OH时时与与受体形成受体形成氢键氢键,活性加,活性加强强;3.X可以是可以是酯键酯键、-O-或去掉(脂溶性大,中枢抗胆碱或去掉(脂溶性大,中枢抗胆碱药药););4.n=2最好,一般最好,一般为为24。31-三、三、N胆碱受体拮抗胆碱受体拮抗剂剂(神(神经经肌肉阻断肌肉阻断剂剂)32-按照对受体亚型的选择性不同,分为:神神经节经节N1受体阻断受体阻断剂剂:用作降压药 神神经经肌肉接肌肉接头处头处N2受体阻断受体阻断剂剂:用作肌松药神经肌肉阻断剂按照作用机制分为:非去极化型非去极化型和
20、去极化型去极化型两大类去极化型去极化型:氯琥珀胆碱起效快,作用时间短非去极化型非去极化型:安全,易调控,临床多用双重作用型双重作用型:溴己氨胆碱,起效快,时间长,适用于大手术33-右旋右旋氯氯筒箭毒碱筒箭毒碱d-Tubocurarine Chloride物理性物理性质质:白色至微黄色结晶粉末,无臭。溶于水、乙醇。mp.268C(部分分解)。水溶液稳定。比旋度为+210-+224。药药理作用理作用:临床第一个非去极化型肌松药,治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等,因麻痹呼吸肌而少用。结结构特点及构特点及发发展展:本品为单季铵化合物,1948年合成双季铵化合物,结构为 。新新药药有:多库氯铵
21、(长效)、米库氯铵(短效)34-分子内分子内对对称的双季称的双季铵结铵结构构季季铵铵氮原子的氮原子的位上有吸位上有吸电电子基子基团团取代取代以两个以两个酯键酯键相相连结连结苯磺阿曲苯磺阿曲库铵库铵在生理条件下可以迅速代在生理条件下可以迅速代谢为谢为无活性的代无活性的代谢谢物物发发生非生非酶酶性性Hofmann消除反消除反应应非特异性血非特异性血浆酯浆酯酶酶催化的催化的酯酯水解反水解反应应最大作用最大作用3-5,维维持持时间约时间约0.5h35-软药的优点 避免对肝、肾酶催化代谢的依赖性解决了蓄积中毒问题神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷36-第三第三节节 拟肾拟肾上腺素上腺素药药拟肾拟肾上腺素上腺
22、素药药:一:一类类通通过兴奋过兴奋交感神交感神经经而而发挥发挥作用的作用的药药物,物,也称也称拟拟交感神交感神经药经药。结结构中有胺基,部分构中有胺基,部分药药物有儿茶酚物有儿茶酚结结构,所以又称构,所以又称拟拟交感胺交感胺和和儿茶酚胺儿茶酚胺。分分类类:见见P77P77一、直接作用型、一、直接作用型、间间接作用型、混合型。接作用型、混合型。本本书书介介绍绍直接作用直接作用药药和混合作用和混合作用药药二、二、兴奋兴奋1 1受体受体药药(升高血(升高血压压、抗休克)、抗休克)兴奋兴奋中枢中枢受体受体药药(降血降血压压)兴奋兴奋1 1受体受体药药(强强心和抗休克)心和抗休克)兴奋兴奋2 2受体受体
23、药药(平喘、改善微循(平喘、改善微循环环、防流、防流产产)37-11受体受体增增强强心肌收心肌收缩缩力力增加自主活增加自主活动动收收缩缩平滑肌平滑肌22受体受体抑制心血管活抑制心血管活动动抑制抑制NANA、AchAch和胰和胰岛岛素的素的释释放放减少减少NANA更新及使血小板聚更新及使血小板聚集集收收缩缩平滑肌平滑肌11受体受体增增强强心肌收心肌收缩缩力力扩张扩张冠状冠状动动脉和松弛脉和松弛肠肠肌肌22受体受体扩张扩张血管和支气管血管和支气管使子使子宫宫肌松弛肌松弛直接作用直接作用药药:直接与直接与肾肾上腺素受体上腺素受体结结合,合,兴奋兴奋受体;受体;产产生生型作用和型作用和/或或型作型作用
24、的用的药药物物肾肾上腺素受体激上腺素受体激动剂动剂(Adrenergic AgonistsAdrenergic Agonists)38-肾肾上腺素上腺素Adrenaline化学名化学名:(R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚,又名副副肾肾碱碱物理性物理性质质:白色或类白色结晶粉末,无臭,味苦。mp.206-212C(分解)。极微溶于水。与空气和日光接触易氧化变质。溶于强酸、强碱,在中性和碱性中不稳定。39-化学性化学性质质:本品有邻苯二酚结构,易氧化为红色的肾上腺素红,继而聚合为棕色多聚体。40-溶液的溶液的还还原性原性水溶液露置空气及日光中,会氧化水溶液露置空气及日光中,会
25、氧化变变色色 加入焦加入焦亚亚硫酸硫酸钠钠等抗氧等抗氧剂剂,可防止氧化,可防止氧化 储储藏藏时应时应避光并避免与空气接触。避光并避免与空气接触。消旋化消旋化水溶液加水溶液加热热或室温放置后,可或室温放置后,可发发生消旋化生消旋化 速度与速度与pH有关有关 在在pH4以下,速度以下,速度较较快快 水溶液水溶液应应注意控制注意控制pH 消旋后活性降低,左旋体比右旋体消旋后活性降低,左旋体比右旋体强强12倍。倍。药药典控制旋光度典控制旋光度41-光学异构体与受体结合42-2、鉴别鉴别反反应应:见见下表下表43-相似的相似的拟肾拟肾上腺素上腺素药药物物间羟胺甲氧明 结构改造在X、R1、R2、R3处进行
26、结结构改造构改造44-麻黄碱麻黄碱Ephedrine Hydrochloride化学名化学名:(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙胺-1-醇盐酸盐,又名麻黄素麻黄素物理性物理性质质:白色针状结晶或结晶性粉末,无臭,味苦。熔点217-220C。易溶于水(1:4),溶于乙醇(1:17),不溶于乙醚和氯仿中。旋光度为-33-35.5。光、空气、热等不易破坏。有两个手性中心,四个异构体。45-化学性化学性质质:1、本品水溶液与硫酸铜试液及氢氧化钠试液作用生成麻黄碱与铜盐的络合物,显蓝紫色,可溶于乙醚。2、麻黄碱在甲醇中与二硫化碳作用,生成荒酸衍生物,再遇铜离子则生成麻黄碱荒酸铜呈黄色,加碱后变成黑棕色。4
27、6-3、本品被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化生成苯甲醛及甲胺,前者具有特臭,后者可使红色石蕊试纸变蓝,此为-羟基和-氨基化合物的一般反应。4、麻黄碱属芳烃胺类,氮原子在侧链上,与一般生物碱性质不完全相同,如本品与碘化汞钾等多种生物碱沉淀剂不产生沉淀。5、麻黄碱在碱性条件下,遇过氧化氢显红色,可用于比色测定。47-构效关系构效关系 1 1、苯乙胺、苯乙胺类拟肾类拟肾上腺素上腺素药药(如(如肾肾上腺素)上腺素)(1 1)有一六元)有一六元环环及一个几乎垂直于及一个几乎垂直于环环的乙胺的乙胺链链;(2 2)环环上有上有3-OH3-OH或或3-OH3-OH,4-OH4-OH取代;无取代;无3-OH3-OH时
28、时,作用,作用时时间间延延长长,3-OH3-OH和和4-OH4-OH都没有都没有时时,外周作用减弱,中枢,外周作用减弱,中枢作用增加;作用增加;(3 3)-碳原子碳原子为为R R构型,构型,该该碳原子上碳原子上羟羟基与酚基与酚羟羟基呈基呈顺顺式;式;(4 4)有一个氮正离子;)有一个氮正离子;(5 5)氮原子上至少有一个)氮原子上至少有一个氢氢原子,另一个原子,另一个氢氢原子置原子置换为换为小取代基小取代基时时不影响活性,从甲基不影响活性,从甲基叔丁基,叔丁基,对对-受体受体的作用减弱,的作用减弱,对对-受体的作用加受体的作用加强强。受体:受体:去甲去甲肾肾上腺素上腺素 肾肾上腺素上腺素 异丙
29、异丙肾肾上腺素上腺素受体:受体:异丙异丙肾肾上腺素上腺素 肾肾上腺素上腺素 去甲去甲肾肾上腺素上腺素48-2 2、苯异丙胺、苯异丙胺类拟肾类拟肾上腺素上腺素药药(如麻黄碱)(如麻黄碱)(1 1)苯)苯环环上无上无3-3-,4-4-位位羟羟基取代,不易解离,增加了口基取代,不易解离,增加了口服吸收及渗入中枢神服吸收及渗入中枢神经经系系统统的能力;的能力;(2 2)苄苄基上的基上的羟羟基可有可无,无基可有可无,无-OH-OH时时,极性小,更易,极性小,更易通通过过血血脑脑屏障,有屏障,有较较高的中枢高的中枢兴奋兴奋性;性;(3 3)侧链侧链有甲基,既增加口服活性,又阻止有甲基,既增加口服活性,又阻
30、止单单胺氧化胺氧化酶酶作用,故作用,故稳稳定性增加;定性增加;(4 4)氮原子可)氮原子可为为伯氮、仲氮或伯氮、仲氮或杂环杂环的一部分,取代基从的一部分,取代基从甲基甲基叔丁基,叔丁基,对对-受体的作用减弱,受体的作用减弱,对对-受体的受体的作用加作用加强强;(5 5)苯)苯环还环还可可为为其它芳香基及其它芳香基及环烷环烷基、基、烷烷基等。基等。49-麻黄素的特殊管理麻黄素的特殊管理50-51-52-沙丁胺醇沙丁胺醇Salbutamol在受体结合部位,与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋,可容纳较大烷基 而a受体结合部位没有这样的口袋取代基增大有助于 和受体的疏水键合,使受体变构以便
31、与拟肾上腺素药的羟基形成氢键。53-特点特点 选择选择性性22受体激受体激动药动药 扩张扩张支气管作用明支气管作用明显显 较较异丙异丙肾肾上腺素上腺素强强十倍以上,作用持久十倍以上,作用持久 对对心心脏脏11受体激受体激动动作用作用较较弱,弱,增增强强心率的作用心率的作用为为IsoproterenolIsoproterenol的的1/71/7。选择选择性的意性的意义义用于平喘用于平喘时时,兴奋兴奋22受体受体 作作为为支气管支气管扩张剂扩张剂 同同时时具有的具有的对对11受体的受体的兴奋兴奋作用有心作用有心脏脏毒性毒性 选择选择性性22受体激受体激动剂动剂可大大降低和消除心可大大降低和消除心脏
32、脏毒性。毒性。54-55-56-第四第四节节 组组胺胺H1受体拮抗受体拮抗剂剂组组胺胺在在动动物体内是一种物体内是一种细细胞之胞之间传递间传递信息的重信息的重要的化学介要的化学介质质,通常与肝素,通常与肝素-蛋白蛋白质质形成复合物形成复合物存在于肥大存在于肥大细细胞中,当机体受到毒素、水解胞中,当机体受到毒素、水解酶酶、食物、化学品等刺激食物、化学品等刺激时时引引发发抗原抗原-抗体反抗体反应应,组组胺将胺将释释放到体液中,作用于放到体液中,作用于H1、H2、H3受体受体,造成一系列疾病。造成一系列疾病。组组胺的胺的结结构构 释释放依放依赖赖于于Ca2+和和GTP的存的存在在57-作用于H1受体
33、:引发变态反应;作用于H2受体:引发消化道溃疡;作用于H3受体:作用机制尚不明确。H1受体拮抗剂按结构分类:乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类、哌啶类。58-马马来酸来酸氯氯苯拉明苯拉明Chlorphenamine Maleate化学名化学名:N,N-二甲基-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐,又名扑扑尔尔敏敏物理性物理性质质:白色结晶粉末,无臭,味苦。易溶于水、乙醇和氯仿。有升华性。mp.131-135C。S-构型的右旋体活性强,但临床一般使用消旋体。化学性化学性质质:1、本品与枸橼酸醋酐试液在水浴上加热,显红紫色(叔胺类反应)。2、本品的马来酸在稀硫酸中与高锰酸钾反应,红色消
34、失,生成酒石酸(二羟基丁二酸)。丙胺类抗组胺药59-合成路合成路线线:副作用:嗜睡、口渴、多尿等副作用:嗜睡、口渴、多尿等60-盐盐酸酸赛赛庚庚啶啶Cyproheptadine Hydrochloride化学名化学名:1-甲基-4-(5H-二苯 并a,d环庚三烯-5-亚基)哌啶盐酸盐倍半水合物物理性物理性质质:白色或微黄色结晶粉末,无臭,味微苦。不溶于水,易溶于甲醇和氯仿,因有结晶水,溶解出现乳化现象。药药理作用理作用:适用于麻疹、湿疹、皮肤瘙痒等其它过敏疾病。体内代体内代谢谢:季铵葡萄糖醛酸甙、芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物三三环类环类H1抗抗组组胺胺药药61-盐盐酸西替利酸西替利嗪
35、嗪Cetirizine Hydrochloride化学名化学名:2-4-(4-氯苯基)苯基甲基-1-哌嗪基乙氧基乙酸二盐酸盐物理性物理性质质:白色或类白色结晶粉末。溶于水,不溶于丙酮和二氯甲烷。mp.225C。药药理作用理作用:具有高效、长效、低毒、非镇静性等特点。临床用作抗过敏药。哌嗪类哌嗪类抗抗组组胺胺药药选择选择性作用于性作用于H1受体受体作用作用强强持久;持久;非非镇镇静性抗静性抗组组胺胺药药不易透不易透过过血血脑脑屏障屏障进进入中枢的量极少入中枢的量极少 对对M胆碱受体和胆碱受体和5-HT受体的作用极小受体的作用极小62-已撤销的非镇静性抗组胺药与某些药物(如某些抗生素及抗真菌药等)
36、合用时可致严重的心脏病63-第五第五节节 局部麻醉局部麻醉药药64-1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson第一次公开麻醉手第一次公开麻醉手术术用用乙乙醚醚做做拔拔牙牙手手术术65-Morton的墓志铭在他之前,手术始终是死亡的痛苦,在他之时,痛苦得到了防止和避免,在他之后,科学制服了疼痛。Henry Jacob Bigelow66-局部麻醉局部麻醉药药:降低神经细胞兴奋性,但不影响静息电位。通过与钠离子通道的某些个位点结合而阻断钠离子传导来发挥作用。分分类类:酯类酯类:普鲁卡因酰酰胺胺类类:利多卡因氨基氨基醚类醚类:二甲异喹氨基氨基酮类酮类:达克罗宁氨基甲酸氨基甲酸
37、酯类酯类:卡比佐卡因脒类脒类:非那卡因67-盐盐酸普酸普鲁鲁卡因卡因Procaine Hydrochloride化学名化学名:4-氨基苯甲酸-2(二乙氨基)乙酯盐酸盐,又名盐酸奴佛卡因物理性物理性质质:白色结晶粉末,无臭,味微苦,随后有麻痹感。易溶于水,略溶于乙醇,微溶于氯仿。空气中稳定,对光线敏感。mp.154-157C。研究情况研究情况:1860年提取可卡因,1884年用于临床,水解产物分析,证实对氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用,命名为麻因。1904年开发出普鲁卡因。68-化学性化学性质质:v1、遇碘或碘化汞钾试液产生沉淀;v2、遇苦味酸试液产生沉淀;v3、具有芳伯氨基,在稀盐酸中与亚硝酸钠
38、重氮化,再与碱性-萘酚进行偶合反应,生成猩红色偶氮颜料;v4、芳伯氨基易氧化,pH及温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均加速氧化。所以注射液应控制pH值和温度,通入惰性气体,加抗氧化剂和金属离子掩蔽剂。v5、酯键易水解。侧链引上甲基,可延长时间。69-合成路合成路线线:70-盐盐酸利多卡因酸利多卡因Lidocaine Hydrochloride化学名化学名:N-(2,6-二甲基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐物理性物理性质质:本品为白色结晶性粉末,无臭,味微苦,继有麻木感。熔点76-79 C;水中或乙醇中易溶,氯仿中溶解,乙醚中不溶。0.5%水溶液PH为4.0-5.5。4.42%的溶液是等渗溶
39、液。构效特点构效特点:酰胺基比酯键稳定;邻位有两个甲基,有空间位阻,稳定性增加。比普鲁卡因作用强,维持时间长,毒性大。71-化学性化学性质质 1、本品醇溶液与氯化亚钴试液振摇2分钟显绿色,放置生成蓝绿色沉淀;2、本品加硝酸酸化后,加硝酸汞试液煮沸,溶液呈黄绿色;普鲁卡因反应呈红色或橙黄色。3、本品水溶液加硫酸铜试液和碳酸钠试液,显蓝紫色,加氯仿后氯仿层显黄色。72-合成路合成路线线:73-体内代谢74-利多卡因也是心血管系利多卡因也是心血管系统药统药物物钠钠离子通道阻滞离子通道阻滞剂剂Lidocaine还还具有抗心律失常作用具有抗心律失常作用尤其尤其对对室性心律失常室性心律失常疗疗效效较较好好
40、作用作用时间时间短短暂暂,无蓄,无蓄积积性,不抑制心肌性,不抑制心肌收收缩缩力,治力,治疗剂疗剂量下血量下血压压不降低。不降低。1960年以后,静脉注射用于治年以后,静脉注射用于治疗疗室性心室性心动过动过速和速和频发频发室性早搏室性早搏75-盐盐酸达克酸达克罗罗宁宁Dyclonine Hydrochloride化学名化学名:1-(4-丁氧苯基)-3-(1-哌嗪基)-1-丙酮盐酸盐物理性物理性质质:本品为白色结晶性粉末,略有气味,味微苦,继有麻木感。熔点172-176 C;水中或乙醇中能溶,氯仿易溶,乙醚中不溶。水溶液PH为4-7。需隔绝空气避光保存。药药理作用理作用:具有很强的表面麻醉作用,对
41、粘膜穿透力强,见效快,作用持久,毒性低。刺激性大,一般外用,用于 火伤、擦伤、痒症、虫咬伤等。76-电子等排体 77-局麻局麻药药构构效效关系关系78-局麻药的结构特点可包括三个部分,即亲脂性部分,中间连接链及亲水性部分。I为亲脂性部分,可以为芳烃基及其电子等排体,有一定的脂溶性。其中苯环羧基对位被氨基取代作用最好;氨基芳酸酯类苯环上再引上取代基如-Cl、-OH、-OR等,可由于位阻而延迟酯的水解,从而增加活性,延长作用时间;氨基上取代烷基可以增加活性和毒性;79-苯环对位取代上烷氧基,局麻作用随烷基分子量增大而增大;苯环被电子等排体取代时,除吡啶环、喹啉环外,均有局麻作用,但活性降低,顺序为:80-I与II之间如引入其他基团如-CH2-、-O-,局麻作用消失,但如引入与苯环共轭的基团如-CH=CH-,则局麻作用保持;II为直接影响局麻药的稳定性,当X为-O-时,易水解;X为-S-时,延缓水解,稳定性增加;X为-NH-时,稳定性更好,局麻作用时间较长;X为-CH2-时,局麻作用时间最长。81-