中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究.ppt

1中国人甲状腺乳头状癌中国人甲状腺乳头状癌的遗传易感性研究的遗传易感性研究 王玉龙 嵇庆海复旦大学附属肿瘤医院头颈外科 头颈肿瘤多学科综合治疗组复旦大学上海医学院肿瘤学系背景CA Cancer J Clin 2008;58:71961、甲状腺癌的发病率逐年升高，、甲状腺癌的发病率逐年升高，2005年年上海市甲状腺癌的发病率为男性上海市甲状腺癌的发病率为男性4.21/10万，女性万，女性13.99/10万，为女性万，为女性第第7位常见的恶性肿瘤位常见的恶性肿瘤；2008年美国年美国新发甲状腺癌新发甲状腺癌37340例，其中男性例，其中男性8930例，女性例，女性28410例，甲状腺癌占例，甲状腺癌占女性各种肿瘤的女性各种肿瘤的4%，为女性第，为女性第6位常位常见的恶性肿瘤见的恶性肿瘤 2、甲状腺癌的、甲状腺癌的病因学研究病因学研究为甲状腺癌的为甲状腺癌的研究热点研究热点研究目的1、中国人家族性甲状腺乳头状癌(fPTC)的发生率和临床病理特点2、中国人家族性PTC的易感基因的染色体定位3、候选基因的关联分析解析与PTC发病相关的易感基因多态性和单倍型4、RET基因重排、BRAF基因突变在PTC中的作用方式和意义材料与方法1、145个连续性的甲状腺癌病人的家庭成员接受甲状腺的常规检查-超声2、一个21个家庭成员的家系（2 PTC，1 adenoma,2 goiters)的连锁分析-微卫星标记的全基因组扫描3、XRCC3基因、TPO基因、TSHR基因的多态性和单倍型与PTC危险性的关联分析-测序 4、125个甲状腺乳头状癌的肿瘤组织标本进行BRAF突变和RET重排分析-PCR测序fPTC的临床病理特点1、乳头状甲状腺癌具有家族聚集性2、在7个家系中发现了17个PTC病人，fPTC的发生率为11.72%（17/145）3、家族性甲状腺乳头状癌较散发性甲状腺癌具有双侧病变(47.5%V.S.10%,P 0.01)和淋巴结转移率高的特点 (82.3%V.S.48.6%,P 0.01)4、与散发性甲状腺癌相比，家族性甲状腺癌是一个独特的临床团体。结果 结果 易感基因的染色体定位我们发现在中国人中：8p23（P=0.03）、14q32.33（P=0.007）、22q12（P=0.03）染色体区域与多结节性甲状腺肿或乳头状甲状腺癌在家系中的表型分离呈显著或极显著的连锁关系 结果 关联分析 1、XRCC3 基因A6410G allele G 与升高的PTC危险相关（4.3%V.S.1.3%,P=0.033，OR 3.580,95%CI 1.025-12.505）。由 A6410 和C14304 所构成的单倍型对PTC的发病有保护性的效果(P=0.017,OR 2.907,95%CI 1.170-7.224)2、由TPO基因的G859T 和G1207T所构成的单倍型与升高的PTC的危险性相关。XRCC3 基因A6410G6410 AA6410 A/G6410 GGXRCC3 基因 C1430414304 CC14304 C/TPpPI3KpPIP2p pPIP3pPDK1AKT308p473pp pAKTPTENNucleusGene transcriptionCell cycle,proliferation,apoptosisP21BadppCaspase 9mTORIKKsGSK3Transcription factorShcGrb2Sos-1RaspRaspppGDPpGTPRaf-1BrafppMEKpErkpBraf V600EK-ras mutationH4/PTEN RET/PTCmutationRET+BRAF：60%PTCRET重排、BRAF突变的意义RET重排的概率在年龄 20 岁的群体最高（50%）在年龄 60 岁的病人中，BRAF突变是唯一一个被检测出的分子改变(81.8%)。当在同一肿瘤组织同时检测了RET重排、BRAF突变，发现这三种分子病理改变可以在同一个乳头状甲状腺癌的同一个肿瘤组织内同时检测出，该现象在年龄小的病人更容易发生RET重排、男性、年龄、多灶性 和晚期的T分类为乳头状甲状腺癌侧颈部淋巴结转移的高危险因素结果讨论家族性PTC是一个独立的临床整体连锁分析发现8p23、14q32.33、22q12为PTC易感基因的可能定位区域。Haplotype分析发现XRCC3基因和TPO基因的单倍型与中国人PTC的发病危险相关。甲状腺乳头状癌可能是由许多起微小作用的基因相互作用引起的，涉及DNA修复基因和甲状腺代谢相关的基因可能参与到甲状腺PTC的发病中。BRAF基因突变(46.4%)+RET重排（15.4%），靶向治疗，术前诊断，个体化颈清扫术TKRPpPI3KGrowth FactorpPIP2p pPIP3pPDK1AKT308p473ppAKTPTENNucleusGene transcriptionCell cycle,proliferation,apoptosisP21BadppCaspase 9mTORIKKsGSK3Transcription factorShcGrb2Sos-1RaspRaspppGDPpGTPRaf-1BrafpMEKErkpATP 竞争性激酶抑制剂抗体小分子抑制剂Sorafenib Bevacizumab Avastin rapamycin GleevecGefitinibAZD6244感谢病人和志愿者国家自然基金、上海市科委自然基金、登山行动计划基础研究重点项目复旦大学肿瘤医院复旦大学生命科学院遗传工程国家 重点实验室、现代人类学教育部重点实验室感谢 合作者复旦大学生命科学学院 王久存王久存中科院上海生命科学研究院生化与细胞所 季红斌季红斌 Baylor College of Medicine Xin-Hua FengU T MD Anderson Cancer Center谢 谢